热射病（heat stroke, HS）是由热损伤因素引起多器官功能损害的严重致命性疾病，病死率极高^[1-3]。由于缺乏特异性诊断标志物，HS易被误诊为感染性疾病导致的意识障碍或多器官功能损害。另一方面，HS患者可能出现多种炎症指标增高，并合并感染，从而影响预后。但目前尚缺乏HS患者合并感染的流行病学研究，何时使用抗生素也缺乏共识^[4]。因此，本研究拟分析HS患者合并感染的临床特征以及危险因素，并对其进行风险评估，为临床早期识别及合理使用抗生素提供依据。

本研究为多中心、回顾性观察研究，收集2022-07-01至2022-09-30期间就诊于7家医院急诊科的HS患者。纳入标准：所有患者均符合《热射病急诊诊断与治疗专家共识（2021版）》^[4]的诊断标准。排除标准：①年龄 < 18周岁；②此次发病前已有感染者；③合并结核、乙型肝炎病毒等慢性感染性疾病；④合并免疫系统疾病或肿瘤性疾病；⑤临床信息缺失。

本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则。因本研究为回顾性研究，且收集数据时隐去纳入对象姓名，故申请免去患者知情同意，并经四川大学华西医院医学伦理委员会批准（审批号：2022-1478）。

通过电子病历系统收集患者一般资料，发病至就诊时间，入院时生命体征、实验室检查结果、是否行呼吸支持，以及患者院内结局。实验室检查包括血红蛋白、血小板计数、白细胞计数、中性粒细胞百分比、血清降钙素原（procalcitonin, PCT）、结合胆红素、谷丙转氨酶（alanine transaminase, ALT）、肌酐、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase isoenzymes, CKMB）、肌红蛋白、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）。

根据院内病原学结果是否阳性将HS患者划分为感染组与非感染组，比较两组患者一般资料、就诊时实验室检查指标及预后情况。院内病原学检查包括痰或肺泡灌洗液培养、血培养、胸水培养、尿培养、大便培养，血或肺泡灌洗液二代基因测序。

采用SPSS 25.0统计软件对数据进行分析。符合正态分布和方差齐性的数据以均数±标准差（x±s）表示，不符合正态分布的数据采用中位数（四分位数）[M(Q₁, Q₃)]表示，分别进行t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料以频数(率)表示，采用卡方检验。通过Logistic回归分析感染发生的独立危险因素，建立预测模型并用ROC曲线比较模型与SOFA评分的预测效能。以P < 0.05为差异有统计学意义。

研究期间共有183例HS患者，根据纳入、排除标准最终纳入156例患者的临床资料进行分析，其中男性85例（54.5%），患者年龄54（54.3，75.0）岁。156例患者中劳力型HS51例（33%），年龄56（47.0, 66.0）岁，其中男性43例（84.3%），女性8例（15.7%）；经典型HS 105例（67%），年龄70（60.5, 77.0）岁，其中男性42例（40%），女性63例（60%），两组在性别和年龄分布上差异具有统计学意义（χ²=27.18, P < 0.01）。

156例患者中有58例（37%）院内病原学检测阳性，感染组中最常见感染部位为肺部感染（34例，占59%），其次是血流感染（18例，占31%）。病原学以细菌感染为主（45例，占77.6%），其中格兰阴性菌阳性者有36例，有12例患者同时感染格兰阳性菌和格兰阴性菌；细菌合并真菌感染共12例，以白色念珠菌多见。

感染组24例（41.4%）死亡，显著高于非感染组25例（25.5%，P < 0.05）。与非感染组相比，感染组患者发病至就诊时间更长，入院时PCT、结合胆红素、ALT、肌酐、LDH、CKMB、肌红蛋白、APTT、需呼吸支持比率均显著更高，白蛋白水平更低（均P < 0.05，见表 1）。多因素Logistic回归分析显示：入院时肌红蛋白、ALT、APTT和需呼吸支持是HS患者合并感染的独立危险因素（见表 2）。

基于该四项指标进一步建立预测模型为：1.907+0.007×(ALT)+0.001×(肌红蛋白)+2.334×(需呼吸支持)–0.058×（APTT）。采用ROC曲线评价其诊断价值并与SOFA评分相比较，该预测模型的敏感度与准确率均优于SOFA评分（图 1），预测ROC曲线下面积为0.846（0.778~0.914）（P < 0.001，见表 3）。

图 1 预测模型与SOFA评分的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of predictive model and SOFA score

图选项

HS是热损伤相关疾病进程中最危险的阶段，如未及时治疗，具有极高病死率^[1]。HS可以导致全身炎症反应综合征（SIRS），并导致凝血功能异常及多器官损伤^[5-6]，临床表现与脓毒症等感染性因素所致SIRS极为相似，导致临床上早期对二者区分存在困难，是否应该早期使用抗生素治疗也存在争议。同时，HS本身可能合并感染，识别HS继发感染的危险因素有助于早期识别高危患者，为临床合理启动抗感染治疗提供依据。

本研究基于患者就诊时即可获得的临床指标进行回顾性分析，发现HS合并感染的发生率可高达37%。HS导致感染的机制并不完全清楚，但其中肠道细菌及毒素移位在HS发病机制中的作用逐渐受到重视。本研究发现HS合并感染者中病原体以格兰阴性菌为主，此发现也符合Moseley和Gisolfi提出的HS内毒素血症模型假说，该模型提出HS的病理生理起始于肠道泄露，导致格兰阴性菌从肠道转移到血管内^[7-13]。肠和肺具有相同的胚胎起源，结构上也具有相似性^[14]。正常肠道微生物的代谢物短链脂肪酸不仅能调节肠道的免疫反应，还能调节其他远端粘膜部位（如肺部）的免疫反应^[15]。这与本研究发现的感染部位以肺部感染为主也一致。现有研究提示HS患者的预后与肠道内皮的损伤、肠道细菌及毒素移位有关。热损伤所致的肠道改变可以诱发或者加重HS的全身炎症反应或者造成肠源性感染甚至休克^[4]。预防性使用针对格兰阴性菌的抗生素是否有利于改善患者肠源性感染，从而改善预后，尚需进一步研究证实。

本研究中，ALT、APTT是HS合并感染的独立危险因素，这可能提示HS导致肝损伤与HS患者合并感染相关。ALT主要存在于肝细胞中，且最主要分布于肝细胞胞浆，故ALT是反映肝细胞损害的敏感指标。临床上常用APTT反映内源性凝血系统凝血活性，在肝细胞严重受损时，凝血因子合成减少，APTT也会相应延长。当机体处于应激状态时，肠黏膜屏障会受到一定程度的损伤，肠道内的微生物及其毒素可能会透过受损的肠黏膜屏障进入门静脉及其他脏器，引起细菌移位^[16]。有研究表明，正常情况下，从肠壁进入到循环中的内毒素在肝脏中被迅速解毒和灭活，但在严重的热应激下，肝门静脉血流量的减少和肝细胞受损降低了其对内毒素的解毒能力^[17]。所以本研究推测早期ALT与APTT的明显升高可能提示肝脏对内毒素解毒功能减退，从而增加肠源性感染风险。

本研究还发现肌红蛋白也是HS合并感染的独立危险因素，这可能提示肌红蛋白的升高也与HS合并感染相关。肌红蛋白是一种小分子蛋白质，存在于人体的心肌和横纹肌内。当机体在受到高温打击时，横纹肌溶解释放大量的肌红蛋白入血，导致高肌红蛋白血症，甚至可能超过肾脏代谢的阈值导致肌红蛋白尿。当肌红蛋白释放过程过于剧烈或过度持续时，可能会加重热射病的严重程度，并增加其他并发症的风险^[18]。

与此同时，呼吸支持也被发现与HS合并感染相关。需呼吸支持的患者往往相对病情更重，本身各器官功能损伤可能更为严重，因而继发感染风险增加，还可能与呼吸机相关肺炎有关。HS患者在接受机械通气时，建立人工气道时破坏了机体的正常防御功能，且口咽分泌物、反流的胃内容物可能进入下呼吸道引起相关感染。并且，接受呼吸支持的患者通常需要长期卧床，也可能导致坠积性肺炎等发生。

最终将Logistic回归分析得出的独立变量ALT、肌红蛋白、呼吸支持、APTT纳入构建预测模型，ROC曲线分析显示该模型的特异度及准确率均优于SOFA评分，说明该模型具有良好的诊断价值。由于上述指标入院时即可快速获得，有望推广应用，以期提高对HS患者合并感染的早期识别和指导临床抗生素使用，尚需进一步增加样本量验证其普适性。

本研究存在一定的局限性。首先，本研究虽为多中心研究，但样本量较小，且由于数据缺失等原因，最终只纳入了156例患者，对结果分析可能产生影响。其次，考虑到HS本身可能导致炎症性指标增高，本研究以病原学检测阳性为感染诊断标准，可能因部分患者未送检病原学检查或检查假阴性等原因，低估感染的实际发生率。此外，本研究没有对院内感染以及院外感染进行区分，不排除部分患者的感染存在医源性因素。并且，本研究只关注了院内结局情况，未能随访到患者出院后及远期结局情况。后续将继续扩大样本量及延长随访时间。

综上所述，本组HS患者合并感染率为37%，感染部位以呼吸系统感染多见，其次为血流感染，病原学以格兰阴性菌感染最常见。感染组的死亡风险高于非感染组。入院时的肌红蛋白、ALT、APTT和需呼吸支持是HS合并感染的独立危险因素，基于此四项指标构建的预测模型具有较好的准确性、特异度，并对于早期识别HS合并感染的效能优于SOFA评分。有必要进一步扩大样本量验证其普适性。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  张琳：负责数据收集、论文设计与撰写；杨莹、盛洁、罗东、王慧：参与数据收集及分析；姚蓉：参与选题与设计、论文指导和修正；孟晓彦、张海宏：参与数据分析