体外二氧化碳清除（extracorporeal CO₂ removal, ECCO₂R）通常指以类似静脉-静脉体外膜肺氧合（venous-venous extracorporeal membrane oxygenation, V-V ECMO）的方式，以较小的血流量清除血液中CO₂，纠正高碳酸血症及相关的酸中毒为目的的一项技术。慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）和急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）引起的高碳酸血症性呼吸性酸中毒患者的体外生命支持是ECCO₂R的主要临床适应症，本文就ECCO₂R技术的临床应用进展进行综述。

呼吸衰竭系指由于各种原因引起的肺通气和（或）换气功能的严重障碍，使机体不能进行有效的气体交换，导致缺氧伴或不伴二氧化碳潴留，从而产生一系列的病理生理改变和相应的临床表现的一种综合征。在呼吸衰竭患者中，超过33%的患者接受有创机械通气时间超过12 h，相当比例（10%）发展为ARDS，死亡率可达35%~50%^[1]。呼吸机相关性肺炎和呼吸机相关性肺损伤等有创通机械通气常见的并发症是呼吸衰竭患者救治过程中的巨大挑战。为了减少有创通气带来的并发症，无创通气、超保护通气策略等呼吸支持新方法越来越多地应用于临床^[2-3]。但一些患者因无创通气或者超保护通气过程中出现持续加重的高碳酸血症性呼吸性酸中毒而无法耐受，ECCO₂R技术为这部分患者的治疗带来新的选择^[4-5]。

1 ECCO₂R原理及装置简介

ECCO₂R原理与体外膜肺氧合相似，将血液从体内引至体外，经膜式氧合器进行气体交换之后再将血回输人体内^[4]。此项技术最早报告于19世纪70年代末，一系列动物实验的报道为此项技术的发展奠定了基础，对体外气体交换生理学的进一步了解和技术进步促进了更复杂的设备的开发^[6]。血液中二氧化碳的含量高于氧气的含量，二氧化碳主要以碳酸氢盐的形式存在于血液中，少量以溶解的形式存在，而氧气主要与血红蛋白有关。二氧化碳分压（PaCO₂）的微小变化会引起血液中二氧化碳水平的显著变化，而不像氧分压和血液中氧气含量之间的关系。因此，只要有足够的新鲜气体通过交换膜，ECCO₂R可以在血液流速低于体外氧合的情况下实现^[7]。

最初，此项技术采用股动静脉插管，依靠自身动-静脉压力梯度[平均动脉压大约70 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）或动静脉压力梯度大于60 mmHg，心指数大于3 L/(min·m²)]通过1.3 m²膜面积的膜肺可有效清除CO₂^[8]，但血流动力学不稳定、心脏衰竭等并发症限制了其应用。随后发展出血泵驱动下的V-V ECCO₂R技术，但由于设备、耗材以及严重出血、溶血等限制了它的应用。随着技术改进，如经皮双腔高流量深静脉导管、磁力离心驱动泵、具有复杂排列方式的非微孔聚甲基戊烯中空纤维膜、肝素涂层管路等大大降低了此项技术并发症发生率，使低流量下稳定、安全的CO₂清除成为可能^[9]（图 1）。目前的V-V ECCO₂R系统在血液流速450 mL/min情况下每分钟可去除60~80 mL CO₂，相当于产生的CO₂总量的20%~30%。然而，在非常严重的高碳酸血症呼吸衰竭并伴有严重呼吸性酸中毒（pH值7.1或更低）的情况下，需要大约1 000 mL/min的血流量来严重纠正呼吸性酸中毒，相当于消除产生的总CO₂量的50%~60%^[10]。

ECCO₂R属于体外循环管理，患者的应用也存在抗凝、氧化应激、血栓监测、流量管理等问题，运行过程中需要体外生命支持团队进行严密监测和调整。

2 ECCO₂R的临床应用 2.1 ECCO₂R用于AECOPD患者避免有创通气

慢性阻塞性肺疾病（chronic obstructive pulmonary disease, COPD）是一种严重危害人类健康的常见病，严重影响患者的生命质量，是导致死亡的重要病因，并给患者、家庭以及社会带来沉重的经济负担。2018年，王辰院士牵头的“中国成人肺部健康研究”调查结果显示，我国20岁及以上成人COPD患病率为8.6%，40岁以上人群患病率高达13.7%，估算我国患者数近1亿^[11]。AECOPD是指COPD患者呼吸道症状急性恶化，导致需要额外治疗。在此过程中肺泡过度充气导致通气血流比例失调、肺循环阻力增加、呼吸肌无力以及高碳酸血症，进而诱发颅内压增加、右心功能不全以及免疫抑制，病情进行性加重。无创机械通气（noninvasive ventilation, NIV）是目前AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者首选的呼吸支持方式。NIV可改善患者呼吸性酸中毒，降低PaCO₂、呼吸频率、呼吸困难程度，缩短住院时间，减少病死率和气管插管率。同时NIV也能避免有创机械通气（invasive mechanical ventilation, IMV）相关的附加损害，包括气道损伤、呼吸机相关性肺炎及镇静剂的使用等^[12-13]。但NIV有相当高的失败率，有20%~30%的患者由于严重高碳酸血症、酸中毒导致的肺血管收缩、肺动脉高压、呼吸肌疲劳、意识状态恶化等而不能耐受无创通气而气管插管^[14]。在一项对3 520例COPD加重患者的多中心观察性调查中，13.7%的患者NIV失败转为IMV。这部分患者较无创通气患者病死率明显升高，接受NIV治疗的患者的住院病死率为7.7%，而NIV失败的患者病死率高达22.5%^[15]。

ECCO₂R的应用可有效清除体内CO₂，纠正高碳酸血症和酸中毒，从而达到避免有创机械通气，改善患者预后的效果。目前对于NIV患者启动ECCO₂R的指征尚无指南推荐，2020年发表的一篇专家共识认为，应用NIV后PCO₂、呼吸频率无下降，存在呼吸衰竭的临床征象，动脉血pH < 7.25~7.30，可以作为NIV失败患者启动ECCO₂R支持的指征^[16]。

尽管从病理生理学角度来看该技术完美解决了AECOPD患者NIV失败的问题，但是近十年的研究并没有得到完美的结果。多项研究都提示ECCO₂R可以使大部分NIV失败的患者避免有创通气，但是并未明显提高患者的生存率。2012年Kluge等^[17]评估了21例NIV无反应的AECOPD患者行ECCO₂R辅助的安全性和有效性，并将其与21例IMV治疗的匹配对照组进行了比较。结果提示尽管ECCO₂R组90%的患者避免了IMV，但是两组28 d（19% vs. 24%）和6个月（33% vs. 33%）的病死率均差异无统计学意义。2016年Braune等^[18]发表的一项多中心病例对照研究（ECLAIR study）也采取了相似的研究设计，来自5个中心的25名NIV失败后行ECCO₂R支持的患者与既往NIV失败后行IMV支持的患者进行配对分析，结果提示使用ECCO₂R以避免有创机械通气在超过一半（56%）的病例中获得成功，然而44%的病例发生了ECCO₂R相关并发症（主要为出血并发症），两组间在住院时间或28 d和90 d病死率方面差异无统计学意义。2021年Azzi等^[19]的报告的单中心回顾性研究共纳入26名AECOPD NIV失败后接受ECCO₂R的患者，对照组为25名AECOPD行IMV支持的患者，结果在接受ECCO₂R治疗的患者中，85%避免了IMV，26.7%的患者出现出血并发症，两组90 d生存率差异无统计学意义。目前相关研究均为小样本量病例对照研究，仍然需要更多的研究明确ECCO₂R用于AECOPD的效果，较高的并发症发生率可能是ECCO₂R组未能使患者死亡率降低的原因之一。

2.2 ECCO₂R用于AECOPD行IMV支持的患者早期脱机

对于AECOPD接受IMV的患者，ECCO₂R快速改善呼吸性酸中毒、纠正高碳酸血症的特性可以降低呼吸机支持参数，降低肺动脉压力，改善右心功能，缩短有创通气时间。同样IMV患者启动ECCO₂R的指征目前尚未有明确临床指南，2020年的专家共识^[16]认为，(1)短期拔管可能性小（既往曾接受气管插管治疗AECOPD、因呼吸困难加剧自主呼吸试验失败、应用NIV辅助下尝试拔管后再次气管插管、难以/不可能充分通气或其他药物治疗无效的严重支气管痉挛患者；持续高碳酸血症且IMV没有改善的患者；(2)无明显的低氧血症限制拔管；(3)气管插管时间小于72 h；(4)既往家庭NIV下生活质量良好；可作为此类患者应用ECCO₂R的指征。

目前已有多项研究提示ECCO₂R用于AECOPD行IMV支持的患者可帮助患者早期拔除气管插管，但关于是否可以增加患者生存率目前仍有争议。2009年，Cardenas等^[20]首先将ECCO₂R设备应用于AECOPD患者，在ECCO₂R设备的支持下降低了二氧化碳分压、减小了潮气量以及通气压力最终成功脱离气管插管。Abrams等^[21]的一项前瞻性研究分析了ECCO₂R对IMV支持的AECOPD患者的影响，研究共纳入5名患者，结果提示ECCO₂R在需要IMV的COPD加重期可促进早期拔管和下床活动，并有潜力作为一种新的管理模式。Inal等^[22]2021年发表的一篇回顾性病例对照研究共纳入395名患者，其中75名接受ECCO₂R的患者（其中COPD 49例），结果提示ECCO₂R组患者的存活率为68%，明显高于对照组的58%。且有创通气时间[(12.8±2.6) d vs. (17.1±4.9) d，P=0.007]、住院时间[(16.9±4.1) d vs. (18.9±5.5) d，P=0.032]较对照组更短。Meta分析共纳入9项研究1 173例患者（其中4项RCT研究），结果提示无论是针对ARDS急性缺氧呼吸衰竭还是针对COPD继发急性呼吸衰竭患者的研究，ECCO₂R与对照组的总病死率差异无统计学意义；与对照组相比，ARF合并COPD患者行ECCO₂R支持与较低的插管率、气管切开率、较短的机械通气天数相关^[23]。

2.3 ECCO₂R用于ARDS超保护通气

一项纳入3 022例ARDS患者的国际多中心队列研究^[1]提示在ICU中，有10%~15%的入住患者和最多达23%的机械通气患者满足ARDS标准，病死率随病情严重程度增加；未校正院内病死率在轻度ARDS患者中为35%，中度ARDS患者中为40%，重度ARDS患者中为46%。

机械通气是救治ARDS患者的关键医疗措施，合理的机械通气治疗策略可以显著降低病死率，反之则会进一步加剧病情的恶化。2016年《急性呼吸窘迫综合征患者机械通气指南（试行）》^[24]推荐ARDS患者机械通气时应采用肺保护性通气策略（VT≤7 mL/kg和平台压≤30 cmH₂O，1 cmH₂O=0.098 kPa），有研究提示在体外生命支持技术的支持下进一步降低潮气量和平台压以进一步减少呼吸机相关肺损伤的超保护性肺通气可使患者获益^[25]，重新引起了人们对ECCO₂R的兴趣。ECCO₂R治疗ARDS患者的主要治疗目标是通过提供氧合支持以及控制PaCO₂水平来实施超保护性肺通气。驱动压力≥14 cmH₂O、平台压力≥25 cmH₂O是启动ECCO₂R的最重要标准，其治疗的主要治疗目标包括pH > 7.30，呼吸频率 < 25或20次/min，驱动压力 < 14 cmH₂O和平台压 < 25 cmH₂O^[16]。

近期的研究提示在ECCO₂R设备辅助下实现超保护肺通气是可行的，在足够流量辅助的情况下大多数病例可以实现超保护通气。但各个研究间不良事件的发生率有较大差异，仍需要更多的高质量研究提供相关临床证据。SUPERNOVA研究^[26]是迄今为止关于ARDS患者在ECCO₂R辅助下实现保护性机械通气策略的最大规模的评估。在此项研究中作者评估了ECCO₂R在使中度ARDS患者实现保护性机械通气策略方面的可行性和安全性。SUPERNOVA研究的主要终点是实现超保护通气（潮气量4 mL/min，平台压 < 25 cmH₂O，动脉血气pH > 7.30，PaCO₂较基线增加不超过20%），共有95名患者被纳入研究，82%的患者在24 h内达到了超保护通气目标。研究使用了三种V-V ECCO₂R装置，39%的患者报告了ECCO₂R相关的不良事件，因此ECCO₂R在实现超保护性通气方面是可行的，由于相对较高的不良事件数量，临床医生应用此项技术前应该详细评估风险和获益。Schmidt等^[27]报道了应用基于肾替代治疗平台（renal replacement therapy, RRT）的低流量ECCO₂R设备辅助实行超保护肺通气可行性和安全性的研究，共纳入20名轻到中度ARDS患者，结果潮气量、平台压、驱动压力明显降低，患者出现轻度呼吸性酸中毒，平均PaCO₂从（43±8）mmHg升高至（53±9）mmHg，呼吸频率无明显变化，提示使用基于RRT平台的低流量ECCO₂R设备可以轻松、安全地使轻至中度ARDS患者的PaCO₂适度升高并实现极低潮气量通气。2022年Meta分析总结了二氧化碳清除装置用于中-重度ARDS患者进行辅助超保护通气的效果，结果提示ECCO₂R装置可以显著降低肺驱动压力，文章共纳入10项研究的421名患者，在相对低流量（0.35~1.5 L/min）条件下，随机效应模型显示，与基线相比，驱动压力、潮气量明显降低^[28]。

2.4 肾脏替代治疗联合ECCO₂R

在危重患者中，肺脏与肾脏的损伤往往同时存在，有研究提示接受通气治疗的患者发生AKI的风险增加，高达30%的ARDS患者可能在一定程度上出现肾脏损害^[29]。肺-肾相互作用的机制是双向的。首先，在ARDS期间，由于静脉充血、神经激素激活和缺血性损伤引起的血流动力学改变可能会减少肾脏灌注，高碳酸血症、毒性因子、氧化应激等因素可直接损害肾脏功能，另一方面，肾脏损伤可通过容量超负荷、代谢性酸中毒、全身性炎症反应等机制加重肺损伤^[30-31]。ARDS患者出现肾功能不全将使病死率升高80%以上，据统计约35%~60%的呼吸衰竭患者也需要肾脏替代疗法^[32]，这为发展肺-肾同时支持提供了依据。有研究者专门开发了肺-肾同时支持的设备平台^[33]，也有研究者在原有连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）设备基础上串联膜肺设备达到肺-肾同时支持的目的^[34]。

2018年Fanelli等^[35]进行的研究对比了ECCO₂R联合CRRT与单独行CRRT对于ARDS合并肾功能不全患者的支持效果，此研究共纳入14名患者，与对照组进行倾向性评分匹配，结果提示在ECCO₂R联合CRRT支持下维持同样的PaCO₂所需要的潮气量明显下降，且炎症因子水平较对照组更低，但此项研究并报道患者的预后情况。2021年CICERO研究共纳入17名患者，其中12名为ARDS患者，以维持保护性通气为目的，5名为AECOPD患者，以避免有创通气为目的，结果全部ARDS患者成功进行保护性通气，血pH值快速纠正，5名AECOPD患者中的4名避免了有创通气，所有患者均未发生治疗相关并发症^[33]。Alessandri等^[36]发表的回顾性研究报道了27例需要接受ECCO₂R-CRRT治疗的ARDS和AKI患者治疗经验。治疗开始时，在ECCO₂R -CRRT支持下潮气量、平台压、呼吸频率下降，同时联合治疗与血清肌酐水平的显著降低相关。未发生重大不良反应，但此研究中17例（63%）患者在28 d内死亡。

尽管目前有少量研究报道了ECCO₂R-CRRT联合支持对于急性Ⅱ型呼吸衰竭合并急性肾功能不全患者的可行性及有效性，但并为改善最终临床结局，目前尚无指南以及专家共识指导此项技术的规范应用，仍需要更多高质量研究对其效果进行评估。

2.5 ECCO₂R的其他应用

众所周知，在等待肺移植时，IMV患者比无IMV患者有更高的病死率，在此类患者中使用ECCO₂R避免气管插管从而减少可能妨碍移植的不良反应（如呼吸机相关性肺炎）。此外，通过使用ECCO₂R，可以减少镇静、镇痛药物的用量，使患者保持呼吸肌肉的张力并继续积极的物理治疗。Schellongowski等^[37]对20例具有肺移植指征的闭塞性细支气管炎、囊性纤维化和特发性肺纤维化患者进行了回顾性研究，V-V ECCO₂R和无泵动静脉ECCO₂R的使用与治疗前12 h高碳酸血症和酸中毒的改善相关。在4~11 d的过渡期后，19例（95%）患者成功移植，住院存活率为75%。

综上所述，ECCO₂R技术在COPD、ARDS、终末期肺疾病等方面有很好的应用前景，对于AECOPD患者ECCO₂R可以辅助无创通气，纠正高碳酸血症从而避免有创通气，对于有创通气的患者可以减少通气时间，提高拔管成功率。对于ARDS患者，ECCO₂R可以辅助完成超保护肺通气，降低潮气量、平台压和驱动压；ECCO₂R联合CRRT用于ARDS合并肾功能不全患者的支持也有很好的应用前景。目前相关研究局限于病例对照研究、回顾性队列研究、病例报道等，仍需更多高质量研究提供更好的证据支持。

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