2023, Vol. 32
急性脑功能障碍在重症监护室（intensive care unit, ICU）非原发性脑损伤患者中普遍存在，导致病死率增加和慢性认知功能障碍[1]。研究表明，非原发性脑损伤危重患者的急性脑功能障碍可能与缺血、缺氧、再灌注损伤及脓毒症等因素相关[2]，而这些损伤可进一步引发脑水肿，进而导致颅内压升高。因此，非原发性脑损伤危重患者的脑水肿及颅内压早期监测和及时治疗具有重要的临床意义。研究表明，超声测量视神经鞘（optic nerve sheath diameter, ONSD）无创、简单、低成本、可床边应用、重复性好，可用于颅内出血、缺血性卒中、脑膜炎及脑炎等原发性脑损伤疾病中颅内压（intracranial pressure, ICP）的评估[3-6]，但有关ONSD在非原发性脑损伤患者中应用价值的研究较少。本研究旨在探讨入ICU 24 h内及第3天的ONSD水平及其变化对非原发性脑损伤危重患者短期神经预后的预测价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料本前瞻性研究纳入2021年1月至2022年4月于沧州市中心医院急诊ICU住院的非原发性脑损伤危重患者作为研究对象。排除标准：(1)年龄 < 18岁；(2)既往有视神经疾病；(3)入院时存在视神经损伤；(4)既往有神经系统疾病或精神疾病导致意识障碍或交流困难；(5)存在原发性脑损伤；(6)脑损伤恢复期；(7)住ICU时间 < 3 d；(8)入组28 d内死亡或失访；(9)妊娠；(10)未签署知情同意书。本研究获沧州市中心医院伦理委员会批准（批准文号：2020-097-02[Z]）。
1.2 资料收集与患者分组所有患者入组后记录一般资料，包括性别、年龄、体重指数、主要诊断及合并症，记录入ICU 24 h内格拉斯哥昏迷评分（Glasgow Coma scale, GCS）结果及相关实验室检查结果。入ICU 24 h后进行急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ及序贯器官衰竭评分。如果可行，于ICU住院期间每日评估患者意识状态。GCS为15分且ICU意识模糊评估量表（confusion assessment method intensive care unit, CAM-ICU）阴性定义为无意识障碍，GCS < 15分或CAM-ICU阳性定义为意识障碍。于入组28 d时进行随访评估患者意识状态，仍住院者进行床旁评估，已出院者进行电话随访。依据评估结果将患者分为非意识障碍组及意识障碍组，并记录意识障碍持续时间、机械通气时间以及ICU住院时间。
1.3 ONSD测量方法于入ICU 24 h内及入ICU第3天进行ONSD超声测量，由一名超声操作经验丰富的ICU医师完成，所使用超声仪为M9（迈瑞医疗，中国深圳）。ONSD的具体测量方法如下[7]：患者仰卧位，床头抬高30°，使用7.5 MHz线性超声探头，闭眼或将透明贴膜完整贴敷于眼睑上，上眼睑上厚涂一层超声凝胶。将探头轻置于上眼睑眼球的上外侧，轻微向头内侧倾斜小角度，可见呈均质无回声的眼球，视神经呈低回声位于眼球后方，蛛网膜下腔因小梁结构而呈现高回声，紧密包绕视神经，蛛网膜下腔外围由硬脑膜和眶周脂肪包围。调整探头位置使视神经尽可能位于屏幕的中心，调整亮度和对比度使视神经与视神经鞘显示清楚。于双眼纵切面和横切面于距离高回声的筛板后方3 mm处测量ONSD，即垂直于视神经的轴线测量蛛网膜下腔高回声边界之间的距离。每只眼球各测量3次，取其平均值。记录ONSD检查时的心率、平均动脉压、血管活性药物应用、氧疗方式以及氧合指数。
1.4 统计学方法计数资料以例数（%）表示，组间比较采用Fisher精确检验或卡方检验。计量资料通过Kolmogorov–Smirnov检验方法进行正态性检验，符合正态分布的以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用独立样本t检验，不符合正态分布的以中位数和四分位数间距[M（Q1，Q3）]表示，组间比较Mann-Whiney秩和检验。通过单因素及多因素Cox回归分析非原发性脑损伤危重患者28 d神经功能预后的影响因素。绘制Kaplan-Meier生存曲线分析入ICU 24 h内ONSD、入ICU第3天ONSD以及ONSD的变化情况与28 d神经功能预后的关系。采用SPSS 26.0统计软件进行统计学处理。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 入组患者一般情况入选入住ICU的危重患者331例，排除原发性脑损伤患者47例，住ICU期间放弃治疗或转院者41例，入组后新发心脏骤停后缺血缺氧性脑病者2例，新发急性脑血管意外者1例，未获得第3天ONSD结果者148例（其中住ICU 3 d内转出者7例，住ICU 3 d内死亡者33例），入组28 d内死亡者31例，故最终入组61例患者。入组患者的病因组成如下：心脏骤停后缺血缺氧性脑病18例（29.5%）、急性心力衰竭13例（21.3%）、脓毒症12例（19.7%）、中毒8例（13.1%）、慢性阻塞性肺疾病急性加重期3例（4.9%）、多发伤不伴创伤性颅脑损伤3例（4.9%）及其他病因4例（6.6%）。依据患者入组28 d意识状态评估结果，分为非意识障碍组48例，意识障碍组13例。
2.2 非意识障碍组与意识障碍组一般资料比较与非意识障碍组相比较，意识障碍组患者的入ICU时的GCS更低，机械通气时间及住ICU时间更长，且差异有统计学意义（P < 0.05）；两组间入ICU 24 h内及第3天的ONSD水平差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。
| 指标 | 全体（n=61） | 非意识障碍组（n=48） | 意识障碍组（n=13） | χ2/Z/t值 | P值 |
| 一般情况 | |||||
| 男性a | 32（52.5） | 23（47.9） | 9（69.2） | 1.863 | 0.172 |
| 年龄（岁）b | 57（47, 69） | 58（48, 69） | 49（41, 64） | -0.872 | 0.383 |
| 体重指数（kg/m2）c | 25.1±3.8 | 25.1±3.7 | 25.1±4.3 | -0.017 | 0.986 |
| 既往史 | |||||
| 合并冠心病a | 28（45.9） | 24（50.0） | 4（30.8） | 1.523 | 0.217 |
| 合并高血压a | 22（36.1） | 19（39.6） | 3（23.1） | 0.599 | 0.439 |
| 合并糖尿病a | 16（26.2） | 14（29.2） | 2（15.4） | 0.418 | 0.518 |
| 病情严重程度 | |||||
| APACHE Ⅱ评分c | 21±6 | 21±6 | 21±5 | -0.306 | 0.761 |
| SOFA评分b | 9（6, 13） | 10（6, 13） | 8（6, 12） | -0.327 | 0.744 |
| 入院时相关指标 | |||||
| 应用血管活性药物a | 48（78.7） | 37（77.1） | 11（84.6） | 0.043 | 0.836 |
| 应用机械通气a | 54（88.5） | 41（85.4） | 13（100.0） | 0.947 | 0.331 |
| 入ICU GCS评分b | 7（6, 13） | 8（6, 14） | 7（4, 8） | -2.378 | 0.017 |
| 氧合指数（mmHg）b | 244（174, 352） | 263（159, 356） | 218（181, 401） | -0.088 | 0.930 |
| 乳酸（mmol/L）b | 2.1（1.3, 5.3） | 2.1（1.2, 5.8） | 3.1（1.6, 5.3） | 0.617 | 0.537 |
| 血红蛋白（g/L）c | 117.8±23.1 | 115.8±23.6 | 125.4±20.2 | -1.341 | 0.185 |
| 白蛋白（g/L）c | 34.8±6.5 | 34.5±6.9 | 36.0±5.3 | -0.727 | 0.470 |
| 预后 | |||||
| 应用CRRTa | 23（37.7） | 20（41.7） | 3（23.1） | 0.818 | 0.366 |
| 28 d机械通气天数（d）b | 10（6, 20） | 10（4, 14） | 28（15, 28） | 3.651 | < 0.001 |
| 28 d住ICU天数（d）b | 13（8, 28） | 12（7, 20） | 28（28, 28） | 4.135 | < 0.001 |
| 超声监测ONSD | |||||
| 入ICU 24 h内ONSD（mm）c | 5.52±0.59 | 5.45±0.60 | 5.75±0.53 | -1.602 | 0.114 |
| 入ICU第3天ONSD（mm）c | 5.29±0.66 | 5.22±0.65 | 5.54±0.64 | -1.562 | 0.124 |
| 注：APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，GCS为格拉斯哥昏迷评分，CRRT为连续肾脏替代治疗，ICU为重症监护室；ONSD为视神经鞘直径；a为例（%），b为M（Q1，Q3），c为x±s | |||||
单因素Cox风险回归分析显示，应用机械通气、入ICU GCS水平、入ICU 24 h内ONSD水平及入ICU第3天ONSD水平是28 d神经功能预后的影响因素。多因素逐步向前Cox风险回归分析显示，应用机械通气入ICU GCS水平及入ICU第3天ONSD水平是28 d神经功能预后的独立影响因素。见表 2。
| 指标 | Cox单因素分析 | Cox多因素分析 | |||
| HR（95%CI） | P值 | HR（95%CI） | P值 | ||
| 男性 | 0.566（0.319~1.005） | 0.052 | |||
| 年龄（岁） | 1.000（0.982~1.018） | 0.984 | |||
| 体重指数（kg/m2） | 0.990（0.923~1.061） | 0.769 | |||
| 冠心病 | 0.836（0.474~1.473） | 0.536 | |||
| 高血压 | 0.873（0.489~1.559） | 0.647 | |||
| 糖尿病 | 0.887（0.475~1.654） | 0.705 | |||
| APACHE Ⅱ评分 | 1.021（0.976~1.068） | 0.362 | |||
| SOFA评分 | 1.017（0.943~1.097） | 0.659 | |||
| 乳酸（mmol/L） | 1.051（0.961~1.149） | 0.279 | |||
| 氧合指数（mmHg） | 1.000（0.998~1.002） | 0.985 | |||
| 血红蛋白（g/L） | 1.011（0.998~1.025） | 0.102 | |||
| 白蛋白（g/L） | 1.020（0.974~1.069） | 0.714 | |||
| 应用机械通气 | 5.942（2.473~14.276） | < 0.001 | 3.165（1.225~8.175） | 0.017 | |
| 应用升压药 | 1.713（0.871~3.370） | 0.119 | |||
| 入ICU GCS评分 | 0.838（0.769~0.913） | < 0.001 | 0.868（0.790~0.954） | 0.003 | |
| 入ICU 24 h内ONSD（mm） | 1.779（1.062~2.979） | 0.029 | |||
| 入ICU第3天ONSD（mm） | 1.886（1.165~3.052） | 0.010 | 1.853（1.080~3.180） | 0.025 | |
| 注：APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ，SOFA为序贯器官衰竭评分，GCS为格拉斯哥昏迷评分，ICU为重症监护室，ONSD为视神经鞘直径 | |||||
依据入ICU 24 h内ONSD的四分位数分为四组：ONSD < 5.20 mm组、5.20 mm≤ONSD < 5.55 mm组、5.55 mm≤ONSD < 5.90 mm组和ONSD≥5.90 mm组，进行Kaplan-Meier生存分析显示，四组的意识障碍持续时间中位数分别为4 d、7 d、6 d和10 d，Cox回归分析显示入ICU 24 h内ONSD四分位数分组与28 d意识障碍的HR=1.287，95%CI: 0.985~1.681（P=0.064）。见图 1A。
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| a以入ICU第3天ONSD的中位数5.30 mm为临界点，LL组为入ICU 24 h内及第3天ONSD均<5.30 mm，HL组为入ICU 24 h内ONSD ≥ 5.30 mm而入ICU第3天ONSD<5.30 mm，LH组为入ICU 24 h ONSD<5.30 mm而入ICU第3天ONSD ≥ 5.30 mm，HH为入ICU 24 h内及入ICU第3天ONSO均≥ 5.30 mm；ONSD为视神经鞘直径，ICU为重症监护室 图 1 Kaplan-Meier生存曲线分析入ICU 24 h内ONSD（A）、入ICU第3天ONSD（B）以及ONSD的变化情况（C）与28 d神经功能预后的关系 Fig 1 Kaplan–Meier analysis of ONSD within 24 hours from ICU admission (A), ONSD on day 3 (B), and the variation trend of ONSD (C) for 28- day neurological function |
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依据入ICU第3天ONSD的四分位数分为四组：ONSD < 4.83 mm组、4.83 mm≤ONSD < 5.30 mm组、5.30 mm≤ONSD < 5.65 mm组和ONSD≥5.65 mm组，进行Kaplan-Meier生存分析显示，四组的意识障碍持续时间中位数分别为4 d、5 d、13 d和15 d，Cox回归分析显示入ICU第3天ONSD四分位分组与28 d意识障碍的HR=1.468，95%CI: 1.130~1.907（P=0.004）。见图 1B。
结合入ICU 24 h内及第3天的ONSD水平，以入ICU第3天ONSD的中位数5.30 mm为临界点分为四组：LL组为入ICU 24 h内及第3天ONSD均 < 5.30 mm，HL组为入ICU 24 h内ONSD≥5.30 mm而入ICU第3天ONSD < 5.30 mm，LH组为入ICU 24 h内ONSD < 5.30 mm而入ICU第3天ONSD≥5.30 mm，HH为入ICU 24 h内及入ICU第3天ONSD均≥5.30 mm，进行Kaplan-Meier生存分析显示，四组的意识障碍持续时间中位数分别为5 d、5 d、16 d和14 d。即使在入ICU 24 h ONSD≥5.30 mm的患者中，第3天ONSD降至5.30 mm以下者的28 d神经功能预后显著优于第3天ONSD≥5.30 mm者（P=0.042）。Cox回归分析显示入ICU后3 d ONSD变化与28 d意识障碍的HR=1.357，95%CI: 1.085~1.699（P=0.008）。见图 1C。
3 讨论本研究发现，ONSD水平对非原发性脑损伤危重患者短期神经功能预后具有预测价值。危重疾病可导致大脑弥漫性损伤[8]，目前只有有限的研究调查危重患者的神经影像学异常。在无已知神经系统疾病的急性脑功能障碍危重患者中，89%的患者头颅核磁检测出脑损伤表现，主要为脑白质高信号（71%）以及急性脑梗死（40%），且与不良预后独立相关[9]。危重患者急性脑功能障碍的病理生理学改变较为复杂，可能与血流动力学改变导致脑灌注受损、严重低氧血症、内分泌功能障碍（如血糖波动及低钠血症）、发热以及药物神经毒性（如喹诺酮类和万古霉素）和不舒适的重症监护室环境相关。这些因素可能导致血脑屏障功能障碍、脑微循环障碍、促/抗炎性细胞因子失衡、神经传导改变和小胶质细胞异常激活，进一步引发脑水肿，导致颅内压升高[10]。有研究表明，缺氧可通过增加脑动脉血流量和静脉容量导致颅内压增高[11-12]。脓毒症时，低灌注、低氧血症以及全身炎症反应等全身性损伤因素引起继发性脑水肿也是脓毒症相关脑病重要发病机制之一[13]。因此，非原发性脑损伤危重患者脑水肿及ICP监测具有重要的临床意义。然而，大多数危重患者并没有有创ICP监测指征。
随着床旁超声在ICU中的广泛应用，ONSD越来越多地应用于神经重症患者脑水肿及ICP的评估。ONSD由硬脑膜、蛛网膜和软脑膜组成，由于解剖上的连续性，脑脊液在视神经周围的蛛网膜下腔和颅内间自由流动，因此ICP升高可引起ONSD扩张。多项研究也证实了原发性脑损伤中ONSD对ICP和病情严重程度的评估价值[5-6, 14]，而有关ONSD在非原发性脑损伤患者中应用价值的研究较少。有研究提出，ONSD可帮助评估脓毒症相关脑病[13]、子痫前期[15]以及心脏骤停后缺血缺氧性脑病患者[16]的脑水肿及脑损伤情况。本研究也进一步证实了ONSD对诊断复杂的非原发性脑损伤危重患者短期神经预后的预测价值。
本研究还发现，相较于入ICU 24 h内ONSD，入ICU第3天的ONSD水平对非原发性脑损伤危重患者短期神经功能预后更具有预测价值，即使入ICU 24 h内ONSD≥5.30 mm的患者中，第3天ONSD降至5.30 mm以下者的28 d神经功能预后显著优于第3天ONSD≥5.30 mm者。临床研究表明，超声测量ONSD可以反映腰椎穿刺后ICP的相对实时变化[17-18]，这为应用ONSD动态监测危重患者ICP动态变化指导临床策略和评估预后提供了依据。本研究对非原发性脑损伤患者进行了ONSD动态监测，并发现ONSD动态变化可帮助评估神经功能预后。这提示临床医师可通过ONSD动态监测来指导危重患者的脑保护治疗，但仍需大样本量的临床研究进行进一步探索。
然而，本研究存在一定的局限性。(1)医师在进行ONSD超声检查过程中会对患者的意识状态具有主观印象，无法做到真正的盲法。(2)本研究的超声测量时间比较宽泛，不够准确具体，可能会导致混杂因素干扰，在今后的研究中可进一步探索于连续的更具体的时间点（如入ICU 6 h、12 h、24 h、48 h、72 h等）进行ONSD测量对危重患者神经预后的预测价值，以期寻找最佳评估时间。(3)甘露醇、甘油果糖等降颅内压药物可能会对ONSD有影响，本研究未对ONSD测量时降颅内压药物的应用进行限制，在今后的研究中可进一步探索降颅内压药物应用后ONSD的变化及其与患者预后的关系。(4)本研究样本量小，需要进一步大样本研究。
因此，入ICU 24 h内ONSD水平，尤其是入ICU第3天的ONSD水平以及ONSD的变化情况对非原发性脑损伤危重患者短期神经预后具有预测价值，一定程度上为ONSD动态监测指导危重患者脑保护治疗提供了证据支持。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 支海君、李勇：研究设计；支海君、崔晓雅、张凤伟、贾春梅：研究实施和数据收集；支海君：数据整理、统计分析及论文撰写；李勇：论文修改
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