2023, Vol. 32
急性胰腺炎（acute pancreatitis, AP）是一种由胰腺酶原激活引起的炎症性疾病，导致胰腺损伤和全身炎症反应，其中20%的患者可能发展为中度或重度急性胰腺炎[1]。AP在我国的发病率呈逐年上升趋势，由于饮食结构的改变，目前高脂血症已取代“酒精性”成为AP的第二大病因[2]。另外，由于我国成人血脂异常的主要特点为高甘油三酯，因此高甘油三酯型急性胰腺炎是我国高脂血症胰腺炎的主要类型[3-4]。急性肾损伤（acute kidney injury，AKI）是重症急性胰腺炎最常见的并发症之一，其可能显著增加患者的住院时间和住院花费[5]。目前HTG-SAP并发AKI的临床特点和风险研究较少，本文拟回顾本院重症医学科的高甘油三酯相关急性胰腺炎患者资料，分析其并发AKI的临床特点和危险因素。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为回顾性研究，纳入2014年1月至2022年7月入住安徽医科大学第二附属医院重症医学科，符合《中国急性胰腺炎诊治指南（2021）》中SAP的诊断标准[6]的患者，且需要满足：血清TG水平≥1 000 mg/dL (11.3 mmol/L)，或血清TG水平为500~1 000 mg/dL（5.65~11.30 mmol/L），但血清呈乳糜状。排除标准：(1)既往有慢性肾衰竭病史；(2)住院期间血肌酐测定少于2次；(3)入ICU前已接受过肾脏替代治疗；(4)SAP发病至入院时间>48 h；(5)临床资料缺失者。
本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则，并经安徽医科大学第二附属医院伦理委员会批准（伦理审批号：YX2022-176）。
1.2 研究方法 1.2.1 分组方式根据纳入HTG-SAP患者是否发生AKI分为AKI组和非AKI组，AKI诊断参照改善全球肾脏病预后组织2012年AKI指南的诊断标准[7]。所有患者均接受SAP常规治疗，包括制定个体化液体复苏策略、控制炎症反应、抑制胰酶分泌、营养支持、导泻、通便、降低腹腔内压力等。符合血液净化标准无绝对禁忌证情况下给予持续肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT），有呼吸机支持指征而无绝对禁忌症者予以机械通气。有腹膜后穿刺引流指征且征得患者家属同意后予以腹膜后穿刺引流，如果内科保守治疗无效，符合手术标准者经患者家属同意后予以手术治疗。
1.2.2 资料收集收集的资料包括一般基础情况、实验室指标、干预措施、并发症和预后。其中，基础情况及相关实验室检查为入院后第1个48 h内采集。(1)基础情况，包括年龄、性别、基础疾病、急性生理学与慢性健康状况（acute physiology and chronic health evaluation, APACHE）Ⅱ评分、全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome, SIRS）评分、CT严重程度指数（CT severity index, CTSI）、第1个24 h液体入量、腹腔压力值、有无循环衰竭、酮症酸中毒、甘油三酯、白细胞、血小板、乳酸、血糖、淀粉酶、血钙、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、白介素（interleukin, IL）-6、脑钠肽（brain natriuretic peptide, BNP）。(2)干预措施、并发症及预后情况，包括机械通气、CRRT、腹膜后穿刺、手术干预情况、胰外感染、脓毒症、多脏器功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）、入住ICU时间、住院总时间以及全因病死率。
1.3 统计学方法应用SPSS 20.0软件和GraphPad Prism 5.0软件处理数据。符合正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，采用独立样本t检验；不符合正态分布的计量资料以中位数和四分位数[M（Q1, Q3）]表示，采用非参数秩和检验。计数资料以例数（%）表示，采用卡方检验。将单因素分析筛选出差异有统计学意义的指标进行多因素Logistic分析，根据多因素回归分析结果建立预测模型并绘制受试者工作特征曲线（ROC曲线）。以P<0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组一般临床资料及实验室资料比较在91例患者中，发生AKI者37例（40.7%），非AKI者54例（59.3%）。两组在年龄、性别、基础疾病、第1个24 h液体入量、是否存在酮症酸中毒、白细胞、血小板、血糖、淀粉酶、血钙、CRP、BNP方面相比，差异无统计学意义（均P>0.05）。AKI组的APACHE Ⅱ评分、CTSI评分、SIRS评分、甘油三酯、乳酸、IL-6值均高于非AKI组，差异有统计学意义（均P<0.05）。AKI组的腹腔压力值高于非AKI组，且AKI组发生循环衰竭的比例较非AKI组要高，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 1。
| 指标 | AKI组（n=37） | 非AKI组（n=54） | 统计值 | P值 |
| 一般情况 | ||||
| 年龄（岁）a | 40.14±10.54 | 40.13±10.56 | -0.020 | 0.999 |
| 男/女（例） | 24/13 | 33/21 | 0.132 | 0.716 |
| 基础疾病b | ||||
| 高血压 | 5（13.5） | 16（29.6） | 3.212 | 0.073 |
| 糖尿病 | 14（37.8） | 22（40.7） | 0.077 | 0.781 |
| 冠心病 | 6（16.2） | 9（16.7） | 0.003 | 0.955 |
| 评分（分） | ||||
| APACHE Ⅱ评分a | 20.19±3.87 | 13.33±2.38 | -10.459 | 0.012 |
| CTSI评分c | 6（6, 8） | 4（4, 6） | -5.499 | < 0.001 |
| SIRS评分a | 9.68±3.58 | 6.56±2.37 | -5.005 | 0.011 |
| 其他临床资料 | ||||
| 第1个24 h液体入量（mL）c | 4 516.0（3 155.5, 7 178.0） | 3 651.0（2 724.8, 6 055.0） | -1.681 | 0.093 |
| 腹腔压力（mmHg）c | 26（22, 30） | 17（15, 19） | -6.677 | < 0.001 |
| 循环衰竭b | 28（75.7） | 9（16.7） | 31.687 | < 0.001 |
| 酮症酸中毒b | 9（24.3） | 8（14.8） | 1.307 | 0.253 |
| 实验室检查 | ||||
| 甘油三酯（mmol/L）a | 20.73±6.70 | 14.78±9.78 | -1.756 | < 0.001 |
| 白细胞（×109/L）a | 13.76±6.36 | 13.45±5.60 | -0.247 | 0.306 |
| 血小板（×109/L）a | 187.81±83.80 | 217.33±82.64 | 0.156 | 0.694 |
| 乳酸（mmol/L）a | 4.06±2.05 | 2.08±0.88 | -6.142 | < 0.001 |
| 血糖（mmol/L）a | 21.87±10.57 | 15.58±7.82 | -3.263 | 0.128 |
| 淀粉酶（U/L）a | 1 001.81±515.51 | 937.15±472.04 | -0.618 | 0.128 |
| 血钙（mmol/L）a | 1.62±0.47 | 1.85±0.55 | 2.125 | 0.747 |
| CRP（mg/L）a | 251.62±113.44 | 196.93±115.28 | -2.238 | 0.965 |
| IL-6（pg/mL）c | 221.4（90.2, 384.3） | 138.8（52.3, 212.4） | -2.214 | 0.027 |
| BNP（ng/L）c | 111.0（48.0, 188.0） | 97.5（36.0, 188.5） | -0.562 | 0.574 |
| APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康评分，CTSI评分为急性胰腺炎CT严重指数评分，SIRS评分为全身炎症反应综合征评分，CRP为C-反应蛋白，IL-6为白介素-6，BNP为脑钠肽；a为x±s，b为（例，%），c为M（Q1，Q3） | ||||
AKI组入住ICU时间及总住院时间长于AKI组，全因病死率高于非AKI组，差异具有统计学意义（均P<0.05）。在并发症方面，AKI组发生胰外感染、脓毒症及MODS的比例高于非AKI组，差异有统计学意义（均P<0.05）。在干预措施方面，AKI组进行机械通气、CRRT、腹膜后穿刺、和手术干预的比例高于非AKI组，差异有统计学意义（P<0.05）。见表 2。
| 指标 | AKI组 （n=37） |
非AKI组 （n=54） |
统计值 | P值 |
| 并发症（例，%） | ||||
| 胰外感染 | 20（54.1） | 11（20.4） | 11.091 | 0.001 |
| 脓毒症 | 14（37.8） | 8（14.8） | 6.349 | 0.012 |
| MODS | 26（70.3） | 16（29.6） | 17.137 | < 0.001 |
| 干预措施（例，%） | ||||
| 机械通气 | 21（56.8） | 19（35.2） | 4.147 | 0.042 |
| CRRT | 11（29.7） | 0（0.0） | 18.261 | < 0.001 |
| 腹膜后穿刺引流 | 14（37.8） | 6（11.1） | 9.146 | 0.002 |
| 手术干预 | 7（18.9） | 1（1.9） | 7.976 | 0.005 |
| 预后 | ||||
| 住ICU时间（d）a | 8（5, 18） | 5（4, 7） | -4.124 | < 0.001 |
| 总住院时间（d）a | 26（15, 44） | 16（12, 25） | -3.133 | 0.002 |
| 全因病死率（例，%） | 8（21.6） | 4（7.4） | 3.875 | 0.049 |
| 注：MODS为多脏器功能障碍综合征，CRRT为持续性肾脏替代治疗；a为M（Q1，Q3） | ||||
将单因素分析中差异有统计学意义的8个变量（APACHE Ⅱ评分、CTSI评分、SIRS评分、腹腔压力、循环衰竭、甘油三酯、乳酸、IL-6）进入多因素Logistic回归模型分析，结果表明，APACHE Ⅱ评分升高、腹腔压力升高、乳酸升高是HTG-SAP患者并发AKI的独立危险因素（均P<0.05）。见表 3。
| 因素 | B | SE | Wald | P值 | OR值 | 95%CI |
| APACHE Ⅱ | 0.740 | 0.249 | 8.809 | 0.003 | 2.096 | 1.286~3.417 |
| 腹腔压力 | 0.385 | 0.144 | 7.152 | 0.007 | 1.469 | 1.108~1.948 |
| 乳酸 | 1.149 | 0.580 | 3.929 | 0.047 | 3.156 | 1.013~9.831 |
| 常量 | -23.725 | 5.945 | 15.923 | < 0.001 | ||
| 注：APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康评分 | ||||||
根据表 3中的危险因素建立预测模型：Logit P=0.740×APACHE Ⅱ+0.385×腹腔压力+1.149×乳酸-23.725，算出各个预测值的预测变量（PRE）。用Hosmer-Lemeshow检验对模型进行拟合优度检验，经检验差异无统计学意义（P=0.032），说明回归模型对数据拟合度较好可以用作预测。以PRE为检验变量，HTG-SAP是否并发AKI为状态变量，做ROC分析。APACHE Ⅱ、腹腔压力、乳酸及预测模型对应的AUC分别为0.951、0.918、0.837、0.986。见图 1、表 4。表明相较于单独预测因素，联合预测模型可以更好的预测HTG-SAP患者发生AKI的风险。
|
| 图 1 各独立预测指标和预测模型的ROC曲线 Fig 1 ROC curves for each independent predictor and predictive model |
|
|
| 指标 | AUC | 截断值 | P值 | 敏感度 | 特异度 | 阳性 预测值 |
阴性 预测值 |
| APACHE Ⅱ | 0.951 | 16.50 | < 0.001 | 0.892 | 0.926 | 57.2 | 98.7 |
| 腹腔压力 | 0.918 | 21.50 | < 0.001 | 0.865 | 0.852 | 39.3 | 98.3 |
| 乳酸 | 0.837 | 2.58 | < 0.001 | 0.811 | 0.778 | 28.8 | 97.4 |
| 联合预测 | 0.986 | 0.64 | < 0.001 | 0.919 | 0.981 | 64.8 | 99.1 |
| APACHE Ⅱ评分为急性生理与慢性健康评分 | |||||||
近年来，由于生活方式、饮食结构的改变，高甘油三酯相关型胰腺炎在我国发病的比例逐渐升高[8]。Deng等[9]研究发现HTG-SAP相较其他病因引起的SAP，更加容易出现AKI。本研究选择本院91例HTG-SAP患者资料进行分析，共发生AKI 37例（40.7%），AKI组住ICU时间、住院总时间较非AKI组明显延长，且住院花费相应较高，病死率约为非AKI组的3倍。
在临床特点方面，本研究发现AKI组更加容易出现脓毒症、胰腺外感染、MODS相关并发症，而在住院期间予以机械通气、CRRT、腹膜后穿刺和手术干预治疗的比例更高。脓毒症是AKI最常见的致病因素，而AKI也是脓毒症最常见的并发症之一，脓毒症与AKI之间有相互促进、相互发展的关系。一方面，脓毒症所引起的全身性炎症反应导致了包括血流动力学不稳定、组织灌注减少、微循环障碍在内的血流动力学改变，最终导致肾脏损伤及衰竭[10]。另一方面，AKI也能引起机体免疫抑制，比如减弱中性粒细胞的迁徙，从而使机体发生脓毒症的机会增加[11]。急性肾衰竭的患者因液体潴留、毒素堆积等原因导致肺水肿，需要有创机械通气的比例升高，继而可能带来呼吸机相关性肺炎发病率的增加。持续的肾脏衰竭可能需要CRRT治疗，CRRT是一种体外血液净化技术，在治疗SAP并发AKI当中扮演重要角色。它既可以缓慢、持续地清除体内毒素及多余水分而维持内环境稳定，同时也能通过弥散、吸附、对流方式清除SAP患者体内炎症物质和内毒素，减轻机体炎症反应和减少脏器功能损伤[12]。至于AKI组胰外感染、需要腹膜后穿刺和手术干预的比例较高的原因，考虑部分发生AKI的患者因早期液体复苏不充分或全身炎症反应剧烈，导致胰腺缺血坏死和胰周感染概率增加，需要腹膜后穿刺或者手术清除病灶；再者，部分患者因出现严重的腹膜后感染或经历腹膜后手术打击后继发了AKI。有研究表明早期的腹腔或腹膜后穿刺能够减少急性胰腺炎发生AKI的概率[13]。
在HTG-SAP患者发生AKI的危险因素研究方面，有8个单因素变量组间差异具有统计学意义，即APACHE Ⅱ评分、CTSI评分、SIRS评分、腹腔压力、循环衰竭、甘油三酯、乳酸、IL-6，将这8个变量纳入多因素Logistic回归模型分析，结果表明，APACHE Ⅱ评分、腹腔压力及乳酸升高是HTG-SAP患者并发AKI的独立危险因素。APACHE Ⅱ评分是反映重症患者整体病情严重程度的重要指标，研究表明APACHE Ⅱ评分在预测急性胰腺炎器官衰竭和整体预后方面均有很高的敏感度[14]。李雪芳等[15]研究发现，APACHE Ⅱ评分>13分是危重症患者发生AKI的独立危险因素。本研究中AKI组的APACHE Ⅱ评分明显高于非AKI组，多因素Logistic分析提示APACHE Ⅱ是HTG-SAP并发AKI的独立危险因素。ROC曲线分析表明，当APACHE Ⅱ截断值为16.5分时，曲线下面积为0.95，对预测急性AKI有较高的敏感度，故APACHE Ⅱ可作为预测HTG-SAP发生AKI的良好指标。
腹腔内高压（Intra-abdominal hypertension, IAH）是SAP的常见并发症之一，一项研究报道在SAP患者中发生IAH的概率可高达54%[16]。腹内高压可压迫和损害肾脏动脉和静脉血流，导致肾小球滤过压降低，出现缺血性肾损伤，另外IAH引起心脏后负荷和胸腔内压增高，从而引起心输出量下降和低氧血症，进一步加重了肾脏的缺血、缺氧[17-18]。一项研究通过对大鼠腹腔注射氮气模拟腹腔内高压，结果显示随着腹腔压力升高，大鼠的肾功能损伤程度逐步增加[19]，因此积极降低腹腔内高压有可能有助于减少HTG-SAP患者发生AKI。
血乳酸作为一个敏感指标，被广泛用于观察重症患者组织灌注的改变。在生理条件下，每天血液中约有大量的乳酸产生，但最终在肝脏和肾脏内代谢，正常人血液中血乳酸的含量不超过1 mmol/L[20]。高乳酸血症的确切病理生理机制一直存在争议，因为这种情况并不都是简单地反映无氧代谢的增加，比如丙酮酸脱氢酶活性的改变，以及主要由肝脏、肾脏灌注不足引起的乳酸清除率降低等。无论这些机制如何，高乳酸血症是休克状态的一个标志性特征。机体发生休克会导致肾脏灌注压和肾小球滤过压降低，并激活肾素-血管紧张素-醛固酮系统，引起肾毛细血管阻力增加，造成肾脏持续性缺血损伤，继而造成肾小管的堵塞及坏死，最终可能转变为不可逆性肾衰竭[21]。SAP早期由于胰周的广泛渗出，以及炎症性渗液进入组织间隙，有效循环血量明显降低，可导致低血压甚至休克[22]，这可能是HTG-SAP患者发生急性损伤的重要原因之一。李玉婷等[23]研究指出，适当提高休克患者液体复苏后平均动脉压水平可以减少AKI的发生率。因此在HTG-SAP患者的治疗过程中，密切关注并积极治疗高乳酸血症可能会减少AKI的发生。
综上所述，本研究对本院HTG-SAP患者继发AKI患者的临床特点及危险因素进行了分析研究，提示HTG-SAP并发AKI者可能更加容易出现胰外感染、脓毒症及MODS等相关并发症，而APACHE Ⅱ评分、腹腔压力及乳酸升高是HTG-SAP并发AKI的独立危险因素。APACHE Ⅱ评分、腹腔压力、乳酸值三者联合构建早期预测模型，在预测HTG-SAP并发AKI方面有着更高的敏感度。鉴于目前对于HTG-SAP患者并发AKI仍然缺乏有效预测指标，而早期的AKI临床表现不典型，不太容易被早期诊断而延误治疗，故本研究可能具有一定的临床应用价值。但本研究为单中心、回顾性研究，纳入的样本量较小，可能存在选择偏倚，未来仍然需要多中心、前瞻性、大样本研究来验证本研究结果。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 谢光伟、何林、周笑丛：病例收集、数据整理、论文撰写；曹利军、鹿中华、张频捷：数据整理、统计学分析、研究指导；孙昀：研究指导、论文修改、经费支持
| [1] | Schepers NJ, Bakker OJ, Besselink MG, et al. Impact of characteristics of organ failure and infected necrosis on mortality in necrotising pancreatitis[J]. Gut, 2019, 68(6): 1044-1051. DOI:10.1136/gutjnl-2017-314657 |
| [2] | 高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊共识专家组. 高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治急诊专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2021, 30(8): 937-947. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.08.005 |
| [3] | 路国涛, 魏梅, 李维勤. 高甘油三酯血症性急性胰腺炎的研究进展[J]. 中华检验医学杂志, 2020, 43(3): 336-340. DOI:10.3760/cma.j.issn.1009-9158.2020.03.026 |
| [4] | Zhang RW, Deng LH, Jin T, et al. Hypertriglyceridaemia-associated acute pancreatitis: diagnosis and impact on severity[J]. HPB, 2019, 21(9): 1240-1249. DOI:10.1016/j.hpb.2019.01.015 |
| [5] | Wajda J, Dumnicka P, Maraj M, et al. Potential prognostic markers of acute kidney injury in the early phase of acute pancreatitis[J]. Int J Mol Sci, 2019, 20(15): 3714. DOI:10.3390/ijms20153714 |
| [6] | 中华医学会外科学分会胰腺外科学组. 中国急性胰腺炎诊治指南(2021)[J]. 中华消化外科杂志, 2021, 20(7): 730-739. DOI:10.3760/cma.j.cn115610-20210622-00297 |
| [7] | Rovin BH, Adler SG, Barratt J, et al. Executive summary of the KDIGO 2021 guideline for the management of glomerular diseases[J]. Kidney Int, 2021, 100(4): 753-779. DOI:10.1016/j.kint.2021.05.015 |
| [8] | 孙昀. 高甘油三酯血症性急性胰腺炎诊治进展[J]. 世界华人消化杂志, 2020, 28(24): 1223-1228. DOI:10.11569/wcjd.v28.i24.1223 |
| [9] | Deng LH, Xue P, Xia Q, et al. Effect of admission hypertriglyceridemia on the episodes of severe acute pancreatitis[J]. World J Gastroenterol, 2008, 14(28): 4558-4561. DOI:10.3748/wjg.14.4558 |
| [10] | Nassar TI, Qunibi WY. AKI associated with acute pancreatitis[J]. Clin J Am Soc Nephrol, 2019, 14(7): 1106-1115. DOI:10.2215/cjn.13191118 |
| [11] | Pickkers P, Darmon M, Hoste E, et al. Acute kidney injury in the critically ill: an updated review on pathophysiology and management[J]. Intensive Care Med, 2021, 47(8): 835-850. DOI:10.1007/s00134-021-06454-7 |
| [12] | 唐丽群, 苏磊. CRRT在脓毒症治疗中的应用[J]. 中华急诊医学杂志, 2011, 20(8): 894-895. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2011.08.032 |
| [13] | 杨熊, 刘若鸿, 谢川, 等. 早期腹腔穿刺引流对重症急性胰腺炎肾损伤的保护作用[J]. 中国普通外科杂志, 2021, 30(3): 321-329. DOI:10.7659/j.issn.1005-6947.2021.03.010 |
| [14] | Harshit Kumar A, Singh Griwan M. A comparison of APACHE Ⅱ, BISAP, Ranson's score and modified CTSI in predicting the severity of acute pancreatitis based on the 2012 revised Atlanta Classification[J]. Gastroenterol Rep (Oxf), 2018, 6(2): 127-131. DOI:10.1093/gastro/gox029 |
| [15] | 李雪芳, 金魁, 田丽源, 等. 急诊危重患者急性肾损伤发生的危险因素分析[J]. 中华急诊医学杂志, 2021, 30(6): 749-753. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.06.019 |
| [16] | Verma S, Rana SS, Kang M, et al. Computed tomography features predictive of intra-abdominal hypertension in acute necrotizing pancreatitis: a prospective study[J]. Indian J Gastroenterol, 2021, 40(3): 326-332. DOI:10.1007/s12664-021-01149-9 |
| [17] | Copur S, Berkkan M, Hasbal NB, et al. Abdominal compartment syndrome: an often overlooked cause of acute kidney injury[J]. J Nephrol, 2022, 35(6): 1595-1603. DOI:10.1007/s40620-022-01314-z |
| [18] | Guo J, Yin Y, Jin L, et al. Acute compartment syndrome: cause, diagnosis, and new viewpoint[J]. Medicine (Baltimore), 2019, 98(27): e16260. DOI:10.1097/md.0000000000016260 |
| [19] | 王沛云, 刘童蕾, 曾玉剑, 等. 腹腔高压作用时间对大鼠肝肾功能的影响[J]. 广东医学, 2017, 38(S1): 1-4. DOI:10.13820/j.cnki.gdyx.2017.s1.001 |
| [20] | Levy B. Lactate and shock state: the metabolic view[J]. Curr Opin Crit Care, 2006, 12(4): 315-321. DOI:10.1097/01.ccx.0000235208.77450.15 |
| [21] | Bellomo R, Kellum JA, Ronco C. Acute kidney injury[J]. Lancet, 2012, 380(9843): 756-766. DOI:10.1016/S0140-6736(11)61454-2 |
| [22] | Garg PK, Singh VP. Organ failure due to systemic injury in acute pancreatitis[J]. Gastroenterology, 2019, 156(7): 2008-2023. DOI:10.1053/j.gastro.2018.12.041 |
| [23] | 李玉婷, 李洪祥, 郭健杏, 等. 平均动脉压对脓毒性休克患者发生急性肾损伤的影响[J]. 中华急诊医学杂志, 2019, 28(9): 1088-1092. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2019.09.006 |