过去的几十年中，人类对急性肾损伤（acute kidney injury, AKI）的认识已经从单一疾病演变为具有复杂病理生理和预后的多因素综合征。2012年改善全球肾脏病预后组织（KDIGO）对AKI的定义为：在48 h内血肌酐（serum creatinine, Scr）上升≥0.3 mg/dL；或肾功能损害发生在7 d以内，Scr上升至大于等于基础值的1.5倍；或尿量<0.5 mL/（kg·h），持续6 h。并进一步依据Scr和尿量将AKI严重程度分为1~3级^[1]。每年约有1 330万人发生AKI，170万人死于AKI，其中需要肾替代治疗（kidney replacement therapy, KRT）的AKI病死率高达50%^[2]。AKI是急诊抢救室患者死亡的独立危险因素^[3]。随着疾病进展，约30%~70%的AKI发展为慢性肾脏病（chronic kidney disease, CKD）或终末期肾病（end-stage renal disease, ESRD）^[4]。

糖尿病、高血压和肥胖等代谢相关性疾病，心血管疾病、CKD、男性和高龄等，是常见的入院前AKI危险因素。住院患者发生AKI的危险因素包括液体管理不当、药物、机械通气、肾毒素暴露、脓毒症和其他器官衰竭及其治疗。麻醉引起的血流动力学改变或手术引起的出血等事件可能是围术期AKI发病机制的核心^[5]。

内质网或线粒体等细胞器应激与细胞器交互作用的紊乱密切相关。细胞器应激及其交互作用紊乱是了解肾脏疾病病理机制的关键之一^[6]。表观遗传调控在AKI和肾脏修复过程中也发挥作用，涉及组蛋白修饰、DNA甲基化和各种非编码RNAs表达的显著变化^[7]。横纹肌溶解、缺血-再灌注、脓毒症和肾毒性药物诱导的AKI等动物模型的研究都证实铁死亡参与了AKI的发生^[8]。脓毒症相关AKI（SA-AKI）的主要病理生理包括炎症级联、大血管和微血管功能障碍、细胞周期阻滞和细胞凋亡等^[9]。

近年来，AKI的临床与基础研究都获得长足的进展。KDIGO等专业组织围绕AKI制定的共识在一定范围内规范了AKI的诊疗。但随着对AKI认识不断深入，也有诸多问题需要进一步的探讨。

1 AKI的概念

KDIGO的AKI定义未包括潜在病因、生物标志物及肾脏恢复标准等信息，忽略了不同病因下的AKI有着各自的临床特征、危险因素和病理生理机制，以及不同的预后^[10]。该定义中AKI是基于急性肾功能恶化，表现为Scr升高和（或）尿量减少；但Scr可能在肾损伤后数天才升高，而肾储备充足的患者即使损伤，Scr也可能不升高；Scr和尿量在肾脏无结构性损害时还会受到非肾脏因素的影响。因此，根据KDIGO标准诊断AKI不应脱离患者临床背景。

先前认为AKI是一种自限性疾病，与CKD有明确界限。当前的临床和基础研究证实CKD是AKI的促进因素，AKI也可能过渡到CKD；两者都是导致ESRD病死率升高的重要因素。近端小管细胞对各种原因导致的缺氧损伤非常敏感，容易发生凋亡^[11]。这种缺氧驱动的恶性循环在AKI到CKD的进展中起着至关重要的作用。已知的其他发挥作用的因素还包括线粒体功能障碍、细胞周期阻滞、慢性炎症、表观遗传改变等。2020年KDIGO共识会议还提出了急性肾脏病（acute kidney disease, AKD）的概念，定义为肾脏功能和（或）结构异常，对健康有影响，病程>7 d且≤3个月。AKD包含了AKI，且可看作是AKI向CKD过渡的中间阶段，结局包括恢复、反复的AKI、AKD的进展和（或）死亡^[12]。

2 AKI生物标志物

sCr和尿量这两种指标虽然易于获取，但评价肾损伤的敏感度和特异度较低。寻找更好的生物标志物以预测和确定肾损伤、判断AKI病程和预后是当前研究热点之一。

2.1 预测AKI发生及诊断AKI

在达到AKI的KDIGO标准之前（所谓的“亚临床AKI”），相关生物标志物水平升高可能提高AKI早期诊断率并为临床采取预防措施提供依据。

研究最广泛的标志物是中性粒细胞明胶酶相关脂钙蛋白（neu-trophil gelatinase-associated lipocalin, NGAL）、肾损伤分子-1（kidney injury molecule-1, KIM-1）、肝脏脂肪酸结合蛋白及金属蛋白酶2和胰岛素样生长因子结合蛋白7（TIMP-2^*IGFBP7）等。试验表明，肾损伤后TIMP-2^*IGFBP7阳性的患者及时启动预防策略，可有效预防AKI^[13]。

胱抑素C受年龄、肌肉质量、饮食摄入以及炎症的影响较低，为估计肾小球滤过率（glomerular filtration rate, GFR）提供了另一种方法。有研究证实sCr和胱抑素C的联合检测诊断AKI的价值优于sCr^[14]。用sCr-胱抑素C评估的eGFR比单独用sCr或胱抑素C评估的更精确^[15]。

2.2 预测AKI病程

预测AKI的病程可以定义需要不同治疗的表型。尿C-C基序趋化因子配体-14（CCL14）可准确预测ICU重症AKI患者持续AKI 3期^[16]。TIMP-2^*IGFBP7是细胞周期阻滞的尿液标志物，反映了组织损伤之前的细胞应激，已被用于预测心脏和呼吸衰竭危重患者12 h内的2~3期AKI^[17]。已证实KIM-1和NGAL可作为标志AKI向CKD过渡的分子生物标志物^[18]。

AKI生物标志物在不同的临床情况下，其预测结果有显著不同。在接受心脏手术的患者中，NGAL是初始AKI生物标志物，IL-18则是中期标志物。一项关于尿NGAL的Meta分析显示，预测严重AKI的AUC=0.75，95%敏感度的截断值为12 ng/mL，95%特异度的截断值为580 ng/mL^[19]。第23届急性疾病质量倡议工作组（ADQI）共识会议建议，将基于sCr和尿量的AKI定义与肾损伤生物标志物相结合将提高AKI病程预测的准确性^[15]。

2.3 指示AKI不同的损伤机制

临床希望生物标志物可以区分肾功能损害的具体特征（例如肾小管损伤、滤过率降低等），从而确定以生物标志物为导向的治疗靶点。NGAL是一种远端肾小管损伤标志物，可作为各种缺血性、脓毒性或肾毒性肾病的早期标志。IL-18在肾损伤期间由近端小管细胞产生；而KIM-1在近端小管细胞的顶膜上传递，并可在尿液中检测到。

由以上可知，生物标志物与临床信息不断结合，可能会使定义AKI更加客观。也可能会不断丰富临床AKI各阶段的诊治与判断，最终改善预后。但也需清醒地认识到，当前针对AKI生物标志物的研究，距离全面引入临床实践仍存困难。一方面是因为肌酐作为生物标志物鉴定的金标准存在缺陷^[20]，另一方面这些标记物对肾脏疾病缺乏特异性^[21]。每种生物标志物在不同临床情况下变化的确切机制尚不完全清楚，不同的功能和损伤生物标志物之间的相互作用还需进一步评估。

3 AKI亚表型

临床通常根据肾血流（灌注）减少、直接肾组织损伤及尿路梗阻等病理生理机制将AKI对应分为肾前性、肾性和肾后性三种。但AKI是一种异质性综合征，仅依据上述标准分类，会掩盖与临床结果更紧密相关的亚组特征及特定AKI人群的病理生理过程。某些新研发药物疗效可能被试验人群存在的异质性以及缺乏评估工具所掩盖。

AKI亚表型是指AKI表型中具有共同病因、病理生理、危险因素、特定生物标志物阳性、遗传风险、临床表现以及对治疗的反应相近的独特患者群组。使用多种临床变量对患者进行分类而获得的具体的AKI亚表型，有助于识别具有不同生物学机制、治疗反应或预后的患者亚组，开发针对独特病理生理过程的靶向治疗。

3.1 基于肌酐变化的AKI亚表型

通过观察肌酐变化轨迹可以将AKI患者进行分组，从而区分出不同结局的人群。在一项包含47 903名患有2~3期AKI的成年美国退伍军人中进行的回顾性队列研究证实，AKI恢复时间与未来肾功能丧失之间存在独立关联。恢复时间为AKI的亚表型分类提供了一个额外的维度，针对恢复时间长的特定亚表型预先采取有效的干预措施，有望改善预后^[22]。ADQI工作组建议将持续AKI定义为持续超过48 h的AKI，并建议使用生物标志物对可能需要额外随访和评估的患者进行风险分层^[23]。

3.2 基于生物标志物分型

一项心脏手术队列研究发现尿IL-18和KIM-1升高与AKI患者较高的3年病死率独立相关^[24]。Bhatraju等^[25]通过对一组ICU的AKI患者资料进行分析，确定了两个独立的群体：亚表型1的特征是血管生成素（angiopoietin, Ang）-2/Ang-1和可溶性肿瘤坏死因子受体(sTNFR)1的比例较低，代表低炎症状态。与具有这一比值较高的亚表型2（代表了血管通透性增加的高炎症状态）相比，亚表型1组病死率较低。Bhatraju等^[26]通过遗传介导分析证实了Ang-2在其相应的AKI亚表型中的作用，进而证明这些生物标志物并非AKI亚表型发展中的简单标记。前文提及CCL14可用于预测AKI是否可以恢复，也可依据此区分出不同的亚表型，以对预测AKI难以恢复的患者采取更积极的治疗措施以及更密切的随访^[16]。

3.3 其他AKI亚表型分型方法

使用无监督聚类分析也是获得AKI亚表型的方法之一。既往的血管加压素和脓毒性休克试验（VASST）显示早期加用血管加压素治疗休克并不能降低脓毒症患者病死率。Bhatraju等^[25]将类分析应用于两组AKI危重患者的29个不同变量，确定了两种AKI亚表型（AKI-sp1和AKI-sp2），即使在调整疾病和AKI严重程度后，这两个亚表型也具有不同的临床特征。随后在VASST中对SA-AKI患者的分析发现了两组治疗效果的异质性。早期在去甲肾上腺素治疗中加入血管加压素的AKI-sp1患者病死率较低，而AKI-sp2患者病死率无差异^{[25, 27]}。这样的结果体现了识别生物学上不同AKI亚表型的重要性。既往很多临床干预研究没有表现出理想的阳性结果，一定程度上可能与没有区分出潜在治疗价值的亚表型人群有关。

3.4 AKI亚表型的研究前景

到目前为止，大多数亚表型分析都是使用现有的数据库或临床试验数据集进行的，其中的可用变量有限。这也在确定的亚表型中产生了异质性^[10]。因此，除了进一步验证已发现的亚表型外，针对AKI病理生理亚表型的前瞻性研究将有助于找到定义新亚表型的最佳组合变量。此外临床还需要关注亚表型与更广泛预后指标间的关系，例如需要KRT的可能性等。对任何异质性疾病进行亚表型分型的最终目标是确定和采用精确治疗方法。快速对AKI患者进行亚表型分析的能力仍然是最重要的障碍；目前很多亚表型指标或工具由于缺乏大规模验证还未能在临床中得以应用，这些都是今后努力的方向之一。

4 AKI的预防与治疗 4.1 AKI的预防

年龄是AKI发生的高危因素中不可改变却又非常重要的因素。预防老年AKI最关键的是需提高对老年患者肾损伤易感性增加的认识。针对各种危重病相关的AKI，治疗原发病始终是关键。例如预防SA-AKI重点需控制感染；其次，通过液体治疗和血管活性药物以维持平均动脉压、肾灌注压和肾脏自主调节。此外，还需避免出现腹腔高压导致肾脏灌注压下降。

临床医生用药前应充分考虑到造影剂和抗生素等药物与AKI间的相互影响。但有研究发现，即使在脓毒症和ICU患者中，造影剂诱导的AKI的风险远低于之前的认知^[28]。万古霉素是导致AKI的代表性抗生素。最近的一项Meta分析显示，万古霉素谷浓度越高，AKI的发生率越高；AUC/MIC监测策略（以400为目标）可以减少肾毒性。在危重成人中，持续输注策略可使AKI风险降低53%^[29]。损伤生物标志物和药物浓度监测的结合可能有助于减少肾毒性。

微循环靶向治疗可以更有效地预防AKI。包括改善肾脏自身调节、应用抗氧化剂和抗炎药物（皮质类固醇、维生素C、维生素E等）、血液吸附过滤器、iNOS抑制剂和糖萼保护剂等^[30]。

4.2 AKI的治疗

控制原发病的基础上维持肾灌注，改善肾脏微循环等对于AKI既是预防也是治疗措施。KRT是治疗严重AKI的重要手段，启动KRT的决定应基于常规标准和临床判断。2020年KDIGO小组会议总结中提及速尿应激试验可帮助判断AKI进展或启动KRT时机^[31]。在接受机械通气的患者中，sCr联合标准化尿液NGAL（nuNGAL）和血清胱抑素C联合nuNGAL或uNGAL被认为是KRT开始的最佳预测因子^[32]。基于生物标志物的预测仍受诸多因素干扰，目前尚无充分证据支持使用单个生物标志物预测KRT时机。未来的方向应在临床风险评分确定为需要KRT的高风险患者中应用功能和损伤生物标志物联合评估。

由于不同的研究对“早期”和“晚期”的定义尚不一致，因此早期启动KRT是否可以改善患者的临床结局尚无定论。AKIKI-2研究^[33]纳入了法国39所ICU的278例重症AKI患者，结果表明延迟启动组与超长延迟启动组在KRT治疗时间方面差异无统计学意义。但在没有发生严重并发症的情况下，如果少尿超过72 h或BUN>112 mg/dL仍推迟KRT会增加了潜在危害。因此临床中应全面评估病情，遵循“个体化”原则决定KRT时机；也期待更严格的符合循证要求的多中心随机对照研究的结论。

AKI的病理过程中，受损肾脏的自我修复和进行性损伤几乎同时发生，两者的平衡决定了AKI的长期预后。然而，肾损伤后内在修复的快速激活也可诱导多种病理生理改变，导致适应不良修复而发展为CKD。探索AKI后适应不良修复的潜在病理生理机制和生化途径，寻找潜在靶向干预位点，对AKI的预后具有重要意义^[34]。

5 展望

AKI的发生发展涉及复杂的病因及病理生理机制。临床中应重视肾脏与其他脏器之间复杂的交互作用。基于一种病因而制造的AKI动物模型并不能代表AKI的全部，动物实验中得出的结论应用于临床时应谨慎。临床研究中以患者为中心的预后指标才是确定肾脏功能的最佳安全终点^[35]，例如需要KRT或持续肾功能丧失等；简单地将Ⅰ期AKI等指标作为安全终点可能会导致有益的药物或治疗措施被终止。

尽管已证实AKI亚表型研究能对AKI进行分类靶向诊疗及预测预后，但还需要发现更多的AKI亚表型并验证其在AKI中的特异度；同时开发床边快速区分各种亚表型的方法，使其能够走向临床^[10]。机器学习构建模型预测AKI是实现早期诊断的途径，发现早期生物标志物并与微循环诊断工具等联合应用也是对AKI早期诊断的另一个方向，但使用生物标志物预测和预防AKI的成本效益需要进一步评估。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突