ST段抬高型心肌梗死（ST-segment elevation myocardial infarction，STEMI）属于急性冠状动脉综合征（acute coronary syndrome，ACS）中的一种严重类型，多在冠状动脉粥样硬化斑块基础上发生急性血管完全或不完全闭塞，是目前世界范围内死亡和致残的主要原因之一^[1-2]。直接经皮冠状动脉介入（primary percutaneous coronary intervention，PPCI）比溶栓疗法能更快更有效地开通梗死相关动脉，改善罪犯血管血流量并限制心肌梗死面积，保留左心室射血功能提高患者生存率，因此PPCI已成为目前STEMI患者恢复冠脉再灌注的首选血运重建策略^[3-4]，然而仍会有5%-50%的患者在PPCI后会出现无复流现象（no-reflow phenomenon，NRP）^[5]。NRP是一种与心肌梗死患者预后不良密切相关的并发症，可增加主要心血管不良事件（major adverse cardiovascular events，MACE）发生的风险并提高STEMI患者的院内病死率，导致患者预后不良^[6-7]。近几年发现的心血管危险因子同型半胱氨酸（homocysteine，Hcy）被认为是STEMI患者PPCI后冠脉发生NRP的独立危险因素^[8]，有关证明二者相关性的研究在近几年逐渐增多，无不提示二者关系密切，具有潜在的临床应用价值。故本文围绕Hcy与NRP的关系作一综述，以期为NRP的预测及防治提供新的思路。

1 NRP的定义及机制

NRP是指当心外膜冠状动脉发生严重痉挛或梗阻时，由其支配的心肌细胞发生缺血缺氧，在经机械性治疗或溶栓治疗开通闭塞血管恢复其血流^[9]，检查上表现为心肌梗死溶栓试验（thrombolysis in myocardial infarction，TIMI）≤2级和心肌呈色分级（myocardial blush grade，MBG）≤2级^[10]。发生NRP的相关病理生理机制较为复杂，目前根据研究结果可分为以下几点：（1）微血管内皮炎症通路被激活，中性粒细胞通过释放抗菌蛋白等物质与TNF-α和IL-6等促炎细胞因子和激活的血小板及内皮细胞组成中性粒细胞胞外诱捕网（neutrophil extracellular traps，NETs），NETs的形成不仅为血栓形成提供支架，而且可加重内皮损伤，因此能在不受病原体侵袭的影响下诱导血栓形成而导致NRP的发生^[11-12]；（2）核因子-κB（nuclear factor kappa-B，NF-κB）是调控炎症反应的重要中介因子，其激活也是许多心血管炎症性疾病的核心，可增加心肌缺血-再灌注相关的NRP发生概率^[13]；（3）PCI术中器材物理刺激或损伤微血管而导致其发生严重痉挛，使部分区域发生短暂性灌注压不足而导致功能性NRP发生^[14]；（4）PCI术中操作使动脉粥样硬化斑块破裂，产生的碎片流入远端引起炎症细胞黏附内皮细胞、血小板聚集及内皮细胞肿胀，或小动脉血管收缩而导致微血管阻塞（microvascular obstruction，MVO）^[15-16]；（5）心肌缺血与炎症反应通过信号通路使内皮细胞间的连接分解而导致微血管完整性受损，表现出微血管渗漏（microvascular leakage，MVL），MVL与左心功能变化密切相关，其严重程度与缺血-再灌注时间成正比并会限制PCI的血管再通治疗效果而导致低灌注^[17]；（6）个体间对微血管阻塞敏感度的差异或基因表达导致微循环结构、功能间的差异^[18]。

2 Hcy与NRP的相关性

近年来一些新兴的与心血管疾病相关的血清指标成为研究热点，Hcy便是其中一员。作为必需氨基酸甲硫氨酸/蛋氨酸的中间代谢产物，主要由肝脏合成的Hcy在机体代谢中属于一种与动脉粥样硬化和心血管疾病密切相关的含有巯基的毒性非必需氨基酸^[19]，目前被认为是内皮损伤的标志物及包括动脉粥样硬化和冠状动脉疾病在内的心血管疾病的独立危险因素^[20]，血浆高水平Hcy也是动脉硬化性冠状动脉疾病（arteriosclerotic coronary artery disease，ASCAD）发生发展的独立危险因素，有研究表明降低血浆Hcy水平可能有助于预防ASCAD的发生及发展^[21]。近几年研究发现，Hcy可能通过多个方面参与冠状动脉硬化的形成与发展并可间接反映冠状动脉粥样硬化性心脏病（coronary atherosclerotic heart disease，CAD）患者冠脉硬化的严重程度^[22]，同时血浆高水平Hcy被认为是STEMI患者PPCI后冠脉发生NRP的独立危险因素：根据目前现有的研究结果可知，在发生动脉粥样硬化或冠状动脉慢血流现象（coronary slow flow phenomenon，CSFP）的患者中其血浆Hcy水平会显著升高^[23]。如能在这些伴有高同型半胱氨酸血症（hyperhomocysteinemia，HHcy）的患者中降低血浆Hcy水平，则可显著改善冠状动脉慢流症状并加快冠状动脉血流速度，从而改善患者的心功能并降低再灌注后NRP的发生率和TIMI血流分级，具有切实的临床治疗应用价值^[24]。梁军等与耿旭等^{[25, 26]}则按照急性STEMI患者PPCI术后是否发生冠脉慢血流现象分为观察组与对照组，研究结果同样表明观察组Hcy的水平明显高于对照组，且Hcy水平与术后并发CSFP呈显著的正相关。血浆高Hcy水平是STEMI患者PPCI时冠脉NRP发生的独立危险因素，血浆Hcy水平每升高3 μmol/L，冠脉NRP发生风险增加24%^[27]。另外在动物实验方面，Biming Zhan等发现在伴有高Hcy水平组的急性心梗小鼠的NRP区面积明显大于单纯急性心梗组^[28]。

3 Hcy导致NRP的机制 3.1 缺血-再灌注损伤

作为NRP发生的一大关键机制，在其发生时细胞内氧化与抗氧化系统间的失衡可诱使多种信号通路被激活：（1）核因子E2相关因子2（nuclear factor erythroid-2 related factor 2，Nrf2）已被证明在心肌梗死或心肌缺血的氧化应激损伤过程中能发挥保护心肌细胞的功能^[29]，其参与的Nrf2/HO-1信号通路被认为是机体内对抗氧化应激损害的最主要细胞防御机制之一^[30]。该通路的激活可以通过转录诱导保护性基因而抵抗缺血-再灌注所导致的氧化应激损伤，因此其在保护机体免受内源性和外源性应激方面发挥着重要作用。Hcy增高可以通过抑制该防御信号通路而致使心肌间质和血管旁胶原沉积最终导致心脏重构^[31-32]，最新的研究表明Brahma相关基因1（Brahma-related gene 1，BRG1）引导的NRF2/KEAP1/HO-1信号通路可以通过上调体内NRF2和HO1水平以减轻心肌细胞氧化应激反应并上调心肌细胞活力，从而对心肌细胞免受缺血缺氧诱导的损伤和细胞凋亡发挥保护作用^[33]。（2）心肌细胞线粒体的活动在急性心肌缺血-再灌注的早期阶段起着关键作用，Hcy增高可以激活ERK1/2信号通路使细胞外调节蛋白激酶（extracellular regulated protein kinases 1/2，ERK1/2）前磷酸化水平升高，并使氧化应激反应程度显著增强；另外，也可促使线粒体细胞色素c释放到细胞质中以增加活性氧（reactive oxygen species，ROS）的产生，最终导致缺血-再灌注损伤中的线粒体功能障碍和氧化应激^[34]。因此，由高水平Hcy抑制Nrf2/HO-1信号通路及激活ERK1/2信号通路所诱导的氧化应激可能是造成NRP发生的潜在机制之一。

3.2 冠状动脉微血管功能障碍

Hcy作为一种非必需氨基酸在最近几年被发现是一种新的内皮损伤标志物，且是发生心血管疾病和心源性死亡的独立危险因素。有证据表明Hcy水平增高与冠状动脉微血管功能障碍（coronary microvascular dysfunction，CMD）有着密切联系^[35]：（1）PI3K/Akt/eNOS信号通路在人体内参与细胞生存、增殖和凋亡等基础生理功能，该信号通路被激活时可显著降低心肌细胞凋亡率并减轻心肌受损程度^[36]。表没食子儿茶素没食子酸酯（epigallocatechin gallate，EGCG）可以提高受损细胞中p-Akt/Akt的蛋白质比率，促进内皮一氧化氮合酶（endothelial nitric oxide synthase，eNOS）的激活和一氧化氮（nitric oxide，NO）的合成，即可以通过PI3K/Akt/eNOS信号通路来阻止Hcy诱导的人脐静脉内皮细胞（human umbilical vein endothelial cells，HUVECs）的凋亡，表明EGCG可能成为与HHcy相关的动脉粥样硬化的潜在治疗策略，并提示PI3K/Akt/eNOS信号通路可能与HHcy所致的NRP有关联^[37]。另外，尼可地尔也可以通过激活PI3K/Akt/eNOS信号通路来改善Hcy诱导的CMD，同样提示这一通路在HHcy诱导的NRP机制中的重要性^[38]。（2）HHcy通过上调P-选择素、I-选择素、细胞间黏附分子-1（intercellular adhesion molecule-1，ICAM-1）及CD11b/CD18使中性粒细胞黏附内皮细胞的速度加快，导致微血管积聚大量的中性粒细胞而增加微血管阻力从而促使CMD的发展^[39]。

3.3 内皮细胞功能障

（1）Hcy可以促进Toll样受体4（toll-like receptor 4，TLR4）的表达，继而激活其下游的NF-κB。作为调节涉及众多关键途径基因转录的转录因子，NF-κB的激活会下调DNA甲基转移酶（DNA methyltransferases，DNMTs）的表达，使哺乳动物细胞中最主要的DNMT即DNMT1水平下降，从而导致凝集素样氧化型低密度脂蛋白受体-1（lectin-like oxidized-low density lipoprotein receptor-1，LOX-1）DNA低甲基化，LOX-1含量因此增加而促进内皮细胞摄取氧化低密度脂蛋白（oxidation low lipoprotein，ox-LDL）。由此可推测，Hcy可以通过TLR4/NF-κB/DNMT1信号通路介导的内皮细胞LOX-1 DNA的甲基化和反式硫化来损伤内皮细胞而使血液中的脂质特别是ox-LDL在内皮下层积聚，最终促进AS及CMD的发生发展而增加NRP发生风险^[40]。（2）L-精氨酸在内皮细胞中由一氧化氮合酶催化产生NO，非对称性二甲基精氨酸（asymmetric dimethyl arginine，ADMA）作为一氧化氮合酶主要异构体的内源性抑制剂可使NO的合成减少，而二甲基精氨酸-二甲胺水解酶(dimethylarginine dimethylaminohydrolase, DDAH)能水解和降解ADMA。因此HHcy所诱导的内皮功能障碍可能是由Hcy通过抑制二甲胺水解酶而增加体内ADMA水平从而抑制一氧化氮合酶最终使NO的合成或活性降低所致，提高NRP的发生概率^[41]。

3.4 炎症反应

Hcy在人体内可激活ERK1/2和使p38蛋白磷酸化以形成可以诱导血管平滑肌细胞（vascular smooth muscle cells，VSMCs）表达CRP的必要条件；Hcy增高可以增加N-甲基-D-天门冬氨酸受体（N-methyl-d-aspartate receptor，NMDAr）中NR1亚基的表达，刺激VSMCs中ROS的产生，作为第二信使的ROS继续激活丝裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）和NF-κB，最终使IL-1β、IL-6等炎性细胞因子和CRP表达水平升高^[42-43]。由此可见Hcy增高可以通过NMDAR/ROS/ERK1/2/P38/NF-κB信号通路直接刺激VSMCs在mRNA和蛋白质水平上产生CRP^[44]，诱导血管炎症反应损伤冠状动脉的同时，亦可抑制eNOS，使NO合成减少，从而导致内皮细胞功能障碍而最终发生NRP。

3.5 亚临床动脉结构和功能改变

血浆高水平Hcy可以通过血管平滑肌细胞增殖增加、氧化损伤、内皮功能障碍、胶原合成增加和动脉壁弹性衰退而对血管内皮及平滑肌造成损伤，最终导致亚临床动脉结构和功能的改变^[45]。

综上所述，STEMI患者在及时实施PPCI后，仍有少数患者会因心肌再灌注压不足甚至缺血-再灌注损伤等各种原因导致NRP的发生，NRP不仅是心肌损伤和梗死的标志同时也是心室重构和心脏功能障碍的预测指标。时至今日，虽然冠脉NRP诊断的金标准仍是冠脉造影，但Hcy的意义在于其可以用简单无创便宜的方式来评估STEMI患者实施PPCI术后发生NRP的风险从而作出及时的处理，将Hcy用于冠脉NRP的辅助诊断、治疗指导及预后预测的临床价值值得进一步的研究来证实，以期在不久的未来能够切实有效地防治NRP，在减轻患者经济与身心压力的同时改善STEMI患者的整体预后。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  田睿：论文撰写；徐峰：论文修改；陈玉国：对文章的知识性内容作批评性审阅；李传保：研究设计、指导写作