2023, Vol. 32
2. 大连医科大学研究生院，大连 116000;
3. 南京医科大学附属泰州人民医院检验科，泰州 225300
2. Department of Clinical Medicine, Dalian Medical University, Dalian 116000, China;
3. Department of Laboratory, Taizhou People's Hospital afflicted to Nanjing Medical University, Taizhou 225300, China
脓毒症相关急性肾损伤(sepsis-associated acute kidney injury, SA-AKI, )通常被定义为存在脓毒症的急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)，同时没有其他重要的促成因素来解释AKI的形成，或同时满足脓毒症诊断标准及KDIGO指南的AKI标准。与没有脓毒症的AKI相比，SA-AKI通常更急性、更严重、病死率更高[1]，美国一项多中心研究，纳入192 980名脓毒症患者，最终发生AKI的患者占比为22%，38.2%的SA-AKI患者死亡[2]。在过去十年中，较为热门的有关AKI的生物标志物包括：NGAL（neutrophil gelatinase-associated lipocalin，中性粒细胞明胶酶相关脂质运载蛋白）、TIMP-2（tissue inhibitor of metalloproteinase-2，金属蛋白酶2组织抑制剂）、IGFBP-7（insulin-like growth factor binding protein-7，胰岛素样生长因子结合蛋白7）、s Cys C（serum cystatin C，血清胱抑素C）等，这些标志物对于AKI的诊断及其预后具有一定预测价值[3-5]。血清penKid是一种新型的生物标志物，近年来有研究提议将penKid作为肾小球功能的标志物，预测急性肾损伤[6-8]。然而penKid在SA-AKI中的应用研究很少，本研究的目的是评估penKid作为一种生物标志物，对于SA-AKI的发生与预后是否有预测价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为一项单中心、观察性队列研究。研究对象选取2021年9月至2022年9月期间泰州市人民医院重症医学科新收治的符合脓毒症/脓毒症休克的患者。所有患者一经确诊均早期使用集束化治疗策略。随访患者，根据患者是否发生AKI，分为SA-AKI组和非SA-AKI组；对于SA-AKI患者继续随访至28 d的临床结局，分为死亡组和存活组。纳入标准：年龄≥18岁；符合脓毒症/脓毒性休克的诊断标准。排除标准：处于妊娠期或哺乳期的妇女；非感染性休克所致AKI者；有慢性肾脏病3~5期或肾脏手术后；需长期接受透析治疗者；病史资料缺失或不完整者。
1.2 临床资料收集通过电子住院病历收集研究对象的相关资料：（1）一般资料：如年龄、性别、BMI（body mass index，体重指数）、患者来源、一般生命体征（体温、血压）、ICU住院天数、28 d是否存活、治疗相关（药物及机械通气的使用）等；（2）既往病史：吸烟史、高血压、冠心病、糖尿病、感染来源等；（3）实验室指标：如血气分析、血常规、CRP（C-reactive protein，C-反应蛋白）、肝功能、肾功能等；（4）相关评分，包括APACHE Ⅱ评分、SOFA评分。
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| 图 1 研究流程图 Fig 1 Study Flow Chart |
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纳入的研究对象于第1天凌晨空腹抽取外周静脉血5 mL，离心（3 000 r/min，10 min）后，取上层血清置于冻存管，暂存于-80 ℃冰箱。待所有样本收齐后，统一进行相关指标测定。将所有收集完成的标本，于XX市人民医院中心实验室进行检测，选用采购自武汉菲恩生物技术有限公司的人前脑啡肽（PENK）ELISA试剂盒，严格遵照使用说明书流程测定血清penKid浓度。
1.4 统计学方法使用SPSS 26.0统计软件分析数据。应用Shapiro-Wilk检验评估数据是否具有正态性，符合正态分布的连续变量使用均数±标准差（x±s）表示，组间比较使用成组t检验；符合非正态分布的表示为中位数（四分位间距），组间比较使用非参数检验。分类变量应用例数及百分比（n，%）表示，组间比较使用χ2检验。使用COX回归模型分析影响SA-AKI的危险因素，使用ROC曲线评价血清中penKid对SA-AKI发生与死亡的预测价值，使用Kaplan-Meier生存曲线分析penKid对患者预后的影响，以P＜0.05为具有统计学意义。
2 结果 2.1 SA-AKI组与非SA-AKI组基线资料对比共纳入161例脓毒症/脓毒性休克患者，AKI总体发生率为41.0%，AKI组与非AKI组的基线资料对比见表 1。AKI组LA、WBC、CRP、PCT、利尿剂使用、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分和penKid浓度均显著高于非AKI组（P＜0.05）。
| 指标 | AKI组（n=66） | 非AKI组（n=95） | t/χ2值 | P值 |
| 女性（n, %） | 19(28.8) | 27(28.4) | 0.003 | 0.960 |
| 年龄（岁，x±s） | 70.92±14.29 | 68.36±16.20 | 1.037 | 0.301 |
| BMI(kg/m2, x±s) | 22.00±2.91 | 22.50±3.02 | 1.060 | 0.291 |
| 吸烟史（n, %） | 21(31.8) | 29(30.5) | 0.030 | 0.862 |
| 高血压（n, %） | 32(48.5) | 39(41.1) | 0.873 | 0.350 |
| 糖尿病（n, %） | 22(33.3) | 28(29.5) | 0.271 | 0.603 |
| 冠心病（n, %） | 17(25.8) | 21(22.1) | 0.288 | 0.591 |
| 体温(℃, x±s) | 38.54±1.20 | 38.22±1.26 | 1.609 | 0.110 |
| MAP(mmHg, x±s) | 61.01±12.61 | 64.56±12.32 | 1.780 | 0.077 |
| 动脉血pH值(x±s) | 7.37±0.11 | 7.37±0.12 | 0.179 | 0.858 |
| LA(mmol/L, x±s) | 5.84±3.18 | 3.87±2.39 | 4.499 | ＜0.001 |
| WBC(109/L, x±s) | 20.48±9.74 | 17.10±6.28 | 2.672 | 0.008 |
| CRP(mg/L, x±s) | 122.06±79.25 | 92.46±53.81 | 2.823 | 0.005 |
| PCT(ng/mL, x±s) | 72.61±94.70 | 44.17±43.32 | 2.568 | 0.011 |
| penKid(μg/L, x±s) | 2.99±0.68 | 1.86±0.75 | 9.745 | ＜0.001 |
| ALB(g/L, x±s) | 28.22±5.78 | 27.22±6.44 | 1.016 | 0.311 |
| 利尿剂使用（n, %） | 31(47.0) | 15(15.8) | 18.552 | ＜0.001 |
| 血管活性药物使用（n, %） | 54(81.8) | 70(73.7) | 1.456 | 0.228 |
| GCS评分(分，x±s) | 8.55±4.14 | 9.20±3.56 | 1.072 | 0.285 |
| APACHE Ⅱ评分(分，x±s) | 25.32±7.37 | 21.42±4.96 | 4.014 | ＜0.001 |
| SOFA评分(分，x±s) | 9.79±2.72 | 7.85±3.52 | 3.757 | ＜0.001 |
| ICU住院天数(d，x±s) | 13.77±5.96 | 11.98±6.69 | 1.749 | 0.082 |
将SA-AKI组与非SA-AKI组对比有差异的基线特征纳入COX回归模型。单因素分析显示，LA、WBC、CRP、PCT、利尿剂、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分、penKid浓度是S-AKI发生的相关危险因素（P＜0.05）；进一步多因素分析显示，LA和penKid是预测脓毒症/脓毒性休克患者发生AKI的独立危险因素，即乳酸(HR=1.092, 95%CI: 1.006~1.185, P=0.035)和penKid(HR=5.607, 95%CI: 3.524~ 8.921, P＜0.001)水平越高，AKI发生的可能性越大，见表 2。
| 项目 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||||
| HR | 95%CI | P值 | HR | 95%CI | P值 | ||
| LA(mmol/L) | 1.189 | 1.109~1.275 | ＜0.001 | 1.092 | 1.006~1.185 | 0.035 | |
| WBC(109/L) | 1.049 | 1.016~1.082 | 0.003 | 0.981 | 0.951~1.012 | 0.220 | |
| CRP(mg/L) | 1.005 | 1.002~1.009 | 0.002 | 1.002 | 0.998~1.005 | 0.364 | |
| PCT(ng/mL) | 1.005 | 1.002~1.008 | 0.001 | 1.000 | 0.997~1.003 | 0.963 | |
| penKid(μg/L) | 7.413 | 4.869~11.287 | ＜0.001 | 5.607 | 3.524~8.921 | ＜0.001 | |
| 利尿剂使用 | 0.377 | 0.232~0.612 | ＜0.001 | 0.579 | 0.324~1.036 | 0.066 | |
| APACHE Ⅱ评分 | 1.109 | 1.061~1.160 | ＜0.001 | 1.022 | 0.963~1.085 | 0.469 | |
| SOFA评分 | 1.145 | 1.065~1.231 | ＜0.001 | 1.042 | 0.931~1.167 | 0.472 | |
在SA-AKI的患者中，约40.9%在28 d内发生死亡，死亡组与存活组的基线资料对比见表 1。死亡组LA、PCT、机械通气的使用率、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分和penKid浓度显著高于存活组（P＜0.05），WBC、CRP和CRRT使用率略高于存活组，但差异无统计学意义（P＞0.05）。
| 项目 | 死亡组（n=27） | 存活组（n=39） | t/χ2组 | P值 |
| 女性（n, %） | 8(29.6) | 11(28.2) | 0.016 | 0.900 |
| 年龄（岁） | 69.07±15.89 | 72.21±13.13 | -0.874 | 0.386 |
| BMI（kg/m2） | 21.83±3.34 | 22.11±2.61 | -0.373 | 0.710 |
| 吸烟史（n, %） | 7(25.9) | 14(35.9) | 0.731 | 0.392 |
| 高血压（n, %） | 11(40.7) | 21(53.8) | 1.097 | 0.295 |
| 糖尿病（n, %） | 8(29.6) | 14(35.9) | 0.282 | 0.595 |
| 冠心病（n, %） | 8(29.6) | 9(23.1) | 0.358 | 0.549 |
| 感染来源（n, %） | ||||
| 呼吸道 | 10(37.0) | 15(38.5) | 0.014 | 0.907 |
| 消化道 | 9(33.3) | 17(43.6) | 0.703 | 0.402 |
| 其他 | 8(29.6) | 7(17.9) | 1.240 | 0.266 |
| 体温（℃） | 38.52±1.18 | 38.56±1.22 | -0.125 | 0.901 |
| MAP（mmHg） | 61.83±13.34 | 60.44±12.23 | 0.435 | 0.665 |
| 动脉血pH值 | 7.30±0.11 | 7.33±0.12 | 1.028 | 0.308 |
| LA（mmol/L） | 6.92±3.04 | 5.10±3.09 | 2.369 | 0.021 |
| WBC（109/L） | 22.85±11.06 | 18.83±8.48 | 1.668 | 0.100 |
| CRP（mg/L） | 142.92±73.99 | 107.61±80.46 | 1.810 | 0.075 |
| PCT（ng/mL） | 107.74±119.26 | 48.28±64.22 | 2.618 | 0.011 |
| ALB（g/L） | 29.06±5.30 | 27.64±6.09 | 0.982 | 0.330 |
| sCr（μmol/L） | 262.0±206.7 | 246.2±207.9 | 0.303 | 0.763 |
| PenKid d1（μg/L） | 3.55±0.54 | 2.60±0.47 | 7.574 | ＜0.001 |
| 利尿剂使用（n, %） | 11(40.7) | 20(51.3) | 0.712 | 0.399 |
| 血管活性药物使用（n, %） | 21(77.8) | 33(84.6) | 0.501 | 0.479 |
| CRRT使用（n, %） | 14(51.9) | 15(38.5) | 1.161 | 0.281 |
| 机械通气（n, %） | 27(100) | 26(66.7) | 11.208 | 0.001 |
| GCS评分（分） | 8.04±4.33 | 8.90±4.03 | -0.827 | 0.411 |
| APACHE Ⅱ评分（分） | 29.41±6.86 | 22.49±6.36 | 4.207 | ＜0.001 |
| SOFA评分（分） | 10.96±2.88 | 8.97±2.30 | 3.116 | 0.003 |
| ICU住院天数（d) | 12.11±7.00 | 14.92±4.89 | 6.510 | 0.059 |
| 注：BMI，体重指数；MAP：平均动脉压；LA，乳酸；WBC，白细胞计数；CRP，C-反应蛋白；PCT，降钙素原；ALB，白蛋白；sCr，血肌酐；GCS，格拉斯哥昏迷评分；APACHE Ⅱ：急性生理学与慢性健康评分；SOFA：序贯器官衰竭评分；ICU：重症医学科 | ||||
将死亡组与存活组对比有差异的基线特征纳入COX回归模型。单因素分析显示，LA、PCT、APACHE Ⅱ评分、SOFA评分和penKid能够预测SA-AKI患者的死亡（P＜0.05），而多因素分析显示，仅penKid是预测SA-AKI患者死亡的独立危险因素，即penKid（HR=5.892, 95%CI：2.457~14.132，P＜0.001）越高，SA-AKI患者发生死亡的风险越大，见表 4。
| 项目 | 单因素分析 | 多因素分析 | ||||
| HR | 95%CI | P值 | HR | 95%CI | P值 | |
| LA(mmol/L) | 1.115 | 1.003~1.239 | 0.044 | 1.001 | 0.861~1.163 | 0.989 |
| PCT(ng/mL) | 1.003 | 1.000~1.007 | 0.029 | 1.000 | 0.996~1.004 | 0.916 |
| penKid d1(μg/L) | 6.914 | 3.401~14.056 | ＜0.001 | 5.892 | 2.457~14.132 | ＜0.001 |
| 机械通气 | 0.031 | 0.001~1.290 | 0.068 | ~ | ~ | - |
| APACHEⅡ评分 | 1.129 | 1.063~1.200 | ＜0.001 | 1.053 | 0.959~1.157 | 0.278 |
| SOFA评分 | 1.252 | 1.100~1.424 | 0.001 | 1.102 | 0.922~1.317 | 0.285 |
| 注：LA，乳酸；PCT，降钙素原；APACHEⅡ：急性生理学与慢性健康评分；SOFA：序贯器官衰竭评分 | ||||||
在发生SA-AKI的患者中，共25例（37.9%）患者基线penKid≥3.24 μg/L，其存活率显著低于penKid＜3.24 μg/L的患者（16.0% vs. 85.4%，χ2=37.527，P＜0.001，见图8）。即表明在S-AKI患者中，确诊后第1天测得的penKid浓度高于其截断值时病死率较高，预后较差。
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| 图 2 基线penKid≥3.24 μg/L及penKid＜3.24 μg/L患者28 d生存曲线 Fig 2 28-day survival curve for patients with baseline penKid ≥ 3.24 μg/L and penKid < 3.24 μg/L |
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AKI是脓毒症/脓毒性休克最常见且最严重的并发症之[9]。本研究中，共纳入161例脓毒症/脓毒性休克患者，其中高达41.0%的患者发生AKI，且SA-AKI患者的28 d病死率高达40.9%。生物标志物是AKI发生发展过程中的研究热点，新型血清学指标—penKid，是一种稳定的脑啡肽前体片段[10]，PenKid的基因编码在许多不同的器官(中枢神经系统、肾脏、心脏和肌肉) 中表达[11]。penKid可完全经肾小球滤过，因此penKid浓度可以反应GFR的实际水平，从而对于肾功能损伤具有预测价值[12]。Gayat等[13]的研究结果显示，入院时penKid和[TIMP-2]·[IGFBP7]水平与AKI的严重程度呈正相关，而相比[TIMP-2]·[IGFBP7]，penKid浓度能够更准确的预测患者对于CRRT的需求。
本研究发现基线penKid水平可以有效预测SA-AKI的发生与死亡。传统观点认为，肾脏灌注不足是SA-AKI发生的主要机制[14]。而过量的penKid引起血压下降，可能导致肾脏灌注减少，从而引起AKI的发生。入院后监测血清penKid浓度可能有助于临床医生及时了解患者的病情并预测其临床结局，从而进行早期干预，改善预后，降低病死率。本研究发现在脓毒症/脓毒性休克患者中，SA-AKI患者的penKid浓度显著高于非SA-AKI患者（P＜0.001），且血清中penKid高表达患者的28 d存活率显著低于低表达者（P＜0.001），说明penKid对于SA-AKI患者的发生与预后有一定的预测价值。有研究指出血清penKid浓度升高可预测各种危重患者人群（脓毒症、脓毒性休克、心力衰竭和烧伤）的肾功能恶化和不良临床结局[15]。Rosenqvist等[16]发表的一篇观察性研究指出，penKid对于脓毒症患者48 h内和入院7 d后AKI的发生和28 d的死亡有预测价值；Casalboni等和Bagshaw等[17-18]的研究中，penKid与较低的尿量、较高水平的肌酐、较高水平的乳酸和较低的pH值密切相关，这些因素导致脓毒症患者发生死亡和其他不良结局（如长期ICU住院、肾脏替代治疗、残疾等），说明penKid与肾功能恶化相关，同时得出在脓毒症患者中，penKid浓度越高，30 d的病死率越高，预后越差。Frigyesi等[19]的研究中，也得出相同的结论，进一步证实了penKid对脓毒症患者30 d的病死率有一定的预测价值，均与本研究结果相仿。另外，Dépret等[20]的研究中纳入严重烧伤（烧伤总体表面积 > 15%）的患者，其中一周内合并有AKI的患者中，入院时penKid浓度显著高于无AKI者；90 d内死亡的患者入院时penKid浓度也显著高于存活者。以上研究结果均表明，入院时penKid浓度较高的脓毒症患者，SA-AKI发生率更高，预后更差，死亡风险增加。近年来，人工智能在急性肾损伤预警的应用是研究热点，机器学习基于海量临床数据来构建模型，对未来可能发生的事件作出预测，从而向临床医师发出警报和建议，有助于临床决策[21]。对于急性肾损伤患者，常规机器学习预测模型不含有早期生物标志物，预测能力一般[22]；Rashidi等[23]基于常规数据建立了1个机器学习模型用于预测烧伤患者AKI发生的风险，并向模型中添加早期生物标志物作为预测因子重新预测，结果显示向机器学习模型添加NGAL后，模型的AUC值从0.71提高到0.92，显著提高了原有模型的预测能力。
本模型包括了一些在脓毒症队列中经常被确定为死亡潜在危险因素的变量，如CRP、PCT、临床评分系统。CRP常被用做临床上的炎症标志物，同时也是炎症过程中的重要调节因子，CRP浓度会受损伤、感染和炎症的影响而急剧升高[24]。PCT常用于辅助急性感染的诊断，其水平升高常见于细菌感染的患者，也可能在高炎症状态下升高[25-26]。本研究结果显示，在脓毒症/脓毒性休克患者中，S-AKI组与非S-AKI组的CRP和PCT浓度差异有统计学意义（P＜0.05），但不能作为S-AKI发生的独立预测因素（P＞0.05）。李京宴等[27]的一项回顾性研究中得出，S-AKI组与非S-AKI组CRP浓度相近，但PCT浓度明显高于非S-AKI组，且多因素logistic回归分析显示PCT不是脓毒症患者继发AKI的独立预测因素，说明PCT和CRP对于预测脓毒症患者是否继发AKI方面无确切意义，与我们的研究结果相近似。本研究还发现，PCT可能对SA-AKI患者的预后有一定的预测价值，但不是评估SA-AKI患者预后的独立危险因素（P＞0.05），而CRP浓度在SA-AKI患者的死亡组和存活组中差异无统计学意义（P＞0.05）。Chen等[28]的研究得出，在SA-AKI患者中，与存活组相比，死亡组的CRP和PCT水平更高，且PCT是预测SA-AKI患者预后不良的独立危险因素。考虑上述结果与本研究结果不一致的原因可能是纳入人群不一致，Chen等[28]纳入的脓毒症患者以腹腔感染为主要发病原因，而本研究中纳入多种病因（肺部感染、腹腔感染、血流感染、尿路感染等）导致的脓毒症/脓毒性休克患者，因此，研究结果可能存在差异。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 濮雪华：研究设计、论文撰写；高宁，吴德章：实验操作、数据收集及整理；朱光，李书宁：统计学分析、数据收集及整理、数据分析；胡海涛：实验操作；叶纪录：研究设计、论文修改、工作指导
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