2023, Vol. 32
2. 温州医科大学附属第二医院 内分泌科，温州 325027;
3. 浙江医院，杭州 310013
2. The Second Affiliated Hospital of Wenzhou Medical University, Department of Endocrinology, Wenzhou 325027, China;
3. Zhe Jiang Hospital, Hangzhou 310012, China
急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)是一种以难治性低氧血症和急性弥漫性炎症性肺损伤为特征的临床综合征[1]。ARDS主要病理生理机制为各种病因引起的肺组织微小血管上皮细胞受损，从而导致血管通透性增强，肺泡通气血流比例失调、肺容积减少、肺顺应性降低的一组临床综合征，致病因子诱导多种炎症细胞释放炎症介质介导肺部炎症反应。该病具有发病急，病死率高等特点[2]。虽然近年来ARDS的治疗有较大进步，但ARDS患者仍是重症监护病房(intensive care unit，ICU)中最常见的死亡原因之一[3]。ICU常用急性生理与慢性健康评分Ⅱ[4]、序贯器官衰竭评分[5]和简化的急性生理评分Ⅱ[6]三类评估表评估危重患者的预后情况，但是量表评估相对较为主观且较为繁琐，因此，研发新颖而简单的能够预测ARDS预后的工具迫在眉睫。近年来，多种生物标志物在ARDS的病情评估中的临床价值逐渐被人们所重视[6-7]。研究显示多种炎症细胞的激活和炎症介质的释放与ARDS预后有关[8]。全身免疫炎症指数(systemic immune-inflammatory index, SII)和多种疾病预后相关，但是对于SII是否可以预测ARDS预后预后的预测意义暂时缺乏相关报道，本研究旨在评估SII在预测ARDS预后方面的价值。现报道如下。
1 资料与方法 1.1 一般资料公共数据库MIMIC-Ⅲ数据库1.4版本提取临床资料。MIMIC-Ⅲ数据库包含了2001至2012年期间在Beth Israel Deaconess医疗中心收治的5万多名ICU患者的临床资料。数据库病患资料已获得美国马萨诸塞州剑桥市麻省理工学院机构审查委员会和贝斯以色列狄肯尼斯医疗中心的批准。本研究符合医学伦理学要求，并通过浙江医院伦理委员会审批[审批号：022临审第(2K)号]。研究基于是国外数据库的回顾性研究，不需要知情同意书。
本研究纳入723 ARDS患者，ARDS符合柏林标准[9]：(1)急性发作、动脉氧气分压/吸入氧体积分数 < 300 mmHg、(2)入院第1天呼气终末正压≥5 cmH2O；(3)无心力衰竭和胸部X光片存在双边浸润。排除标准包括：(1)住院时间＜24 h；(2)肝功能障碍、肾功能障碍；和(3)入院时中性粒细胞，血小板，淋巴细胞等数据缺失。
1.2 数据收集研究记录患者的性别、年龄、种族、体温、呼吸频率、平均血压、舒张压、收缩压、和经皮氧饱和度测量。记录患者的并发症包括慢性阻塞性肺病，恶性肿瘤和慢性肾病在内的信息。记录实验室参数包括淋巴细胞计数、中性粒细胞计数、白细胞计数、血小板计数、血红蛋白、阴离子间隙、血糖、血清肌酐、氯离子、钠离子、钾离子和血尿素氮。SII计算公式：血小板×中性粒细胞/淋巴细胞计数。
1.3 统计学方法本研究采用SPSS 27.0统计软件进行统计分析。分类变量以数量和百分比表示，使用Kruskal-Walli检验进行组间比较。连续变量以均值±标准差(x±s)表示，使用χ2检验进行组间比较。用Cox比例风险回归分析分析SII对ARDS预后的影响。倾向性匹配评分稳健研究结论。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般临床资料共有723例患者符合ARDS诊断标准。其中318例女性(44.0%)和405(56.0%)例男性。年龄(60.5±17.7)岁。所有的患者依据SII水平分为2组SII < 3 655者, 500例, SII≥3 655 223例.基线资料包括生命体征、实验室检查结果、合并症如表 1所示。由较于SII < 3 655，SII≥3 655，患者年龄更加高，SpO2更低，简化急性生理学评分Ⅱ，序贯器官衰竭评分，30 d，90 d和1年病死率更加高。
| 指标 | SII | F/χ2/t值 | P值 | |
| ＜3 655 (n=500) | ≥3 655 (n=223) | |||
| 年龄 | 59.5 ± 17.6 | 62.7 ± 17.7 | -2.237 | 0.012 |
| 性别 | 1.259 | 0.262 | ||
| 男性 | 213 (42.6) | 105 (47.1) | ||
| 女性 | 287 (57.4) | 118 (52.9) | ||
| 生命体征 | ||||
| 收缩压 | 113.0 ± 15.4 | 113.1 ± 14.5 | -0.077 | 0.646 |
| 舒张压 | 60.1 ± 9.9 | 59.0 ± 10.5 | 1.342 | 0.146 |
| 平均动脉压 | 77.0 ± 10.7 | 76.0 ± 9.9 | 1.194 | 0.146 |
| 心率 | 93.3 ± 17.6 | 92.6 ± 17.8 | 0.490 | 0.750 |
| 呼吸频率 | 22.0 ± 5.0 | 22.0 ± 5.0 | -0.080 | 0.537 |
| 体温 | 37.0 ± 0.8 | 37.0 ± 0.8 | 0.375 | 0.517 |
| SpO2 | 96.2 ± 4.1 | 95.1 ± 2.8 | 0.234 | 0.007 |
| 并发症 | ||||
| 慢性阻塞性肺病 | 11 (2.2) | 14 (6.3) | 7.682 | 0.006 |
| 肾衰竭 | 68 (13.6) | 32 (14.3) | 0.072 | 0.787 |
| 肿瘤 | 92 (18.4) | 43 (19.3) | 0.079 | 0.779 |
| 实验室参数 | ||||
| 全身免疫炎症指数 | 1 511.6 ± 994.5 | 8 967.2 ± 7879.8 | -20.806 | < 0.001 |
| 红细胞分布宽度(%) | 15.0 ± 1.9 | 15.6 ± 2.7 | 2.514 | < 0.001 |
| 白蛋白(g/dL) | 2.9 ± 0.8 | 2.9 ± 0.7 | 0.311 | 0.765 |
| 白细胞计数(109/L) | 13.1 ± 12.6 | 18.7 ± 7.6 | -3.735 | < 0.001 |
| 血小板(109/L) | 201.6 ± 114.7 | 317.4 ± 131.0 | 11.930 | < 0.001 |
| 血红蛋白(g/dL) | 12.0 ± 2.3 | 11.8 ± 2.2 | 1.075 | 0.391 |
| 血清肌酐(mg/dL) | 1.9 ± 1.8 | 1.7 ± 1.5 | 0.336 | 0.336 |
| 血清尿素氮(mg/dL) | 34.3 ± 23.9 | 36.7 ± 26.9 | -1.151 | 0.463 |
| 钠离子(mg/dL) | 141.0 ± 5.0 | 140.5 ± 5.4 | 1.373 | 0.089 |
| 阴离子间隙(mg/dL) | 17.8 ± 5.7 | 17.7 ± 4.9 | 0.106 | 0.027 |
| 评分体系 | ||||
| 简化急性生理学评分Ⅱ | 45.1 ± 15.6 | 47.0 ± 15.2 | 3.783 | < 0.001 |
| 序贯器官衰竭评分 | 6.7 ± 3.1 | 7.8 ± 3.8 | 2.514 | < 0.001 |
| 病死率 | ||||
| 30 d | 107 (21.4) | 67 (30.0) | 6.306 | 0.012 |
| 90 d | 132 (26.4) | 77 (34.5) | 4.959 | 0.026 |
| 1年 | 166 (33.2) | 91 (40.8) | 3.895 | 0.048 |
使用Cox风险比例回归模型评估SII水平与ARDS患者病死率的相关性。终点事件为30 d，90 d和1年死亡发生，从入院后至30 d，90 d和一年内死亡发生的时间为无事件生存时间。结果发现校正年龄、性别、收缩压、舒张压、心率、呼吸频率、体温、SpO2、红细胞分布宽度、肿瘤、白蛋白、红细胞数、血红蛋白、血肌酐、血尿素氮、氯离子、简化急性生理学评分Ⅱ和序贯器官衰竭评分后，SII≥3 655被发现是ARDS患者死亡的独立风险因素分别为(HR=1.68，95%CI：1.19~2.36，P=0.002)、(HR=1.46，95%CI：1.07~1.99，P=0.017)、(HR=1.34，95%CI：1.01~1.77，P=0.042)。见表 2。
| 指标 | Model A | Model B | Model C | |||
| HR (95% CIs) | P值 | HR (95% CIs) | P值 | HR (95%CIs) | P值 | |
| 30 d病死率 | ||||||
| < 3 655 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | |||
| ≥3 655 | 1.46(1.08, 1.98) | 0.014 | 1.41(1.04, 1.92) | 0.027 | 1.68(1.19, 2.36) | 0.002 |
| 90 d病死率 | ||||||
| < 3 655 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | |||
| ≥3 655 | 1.38(1.04, 1.83) | 0.023 | 1.33(1.00, 1.77) | 0.046 | 1.46(1.07, 1.99) | 0.017 |
| 一年病死率 | ||||||
| < 3 655 | 1.0 | 1.0 | 1.0 | |||
| ≥3 655 | 1.31(1.02, 1.70) | 0.036 | 1.26(0.97, 1.63) | 0.081 | 1.34(1.01, 1.77) | 0.042 |
| 注：Model A变量无校正；Model B校正年龄和性别；Model C校正校正年龄、性别、收缩压、舒张压、心率、呼吸频率、体温、SpO2、红细胞分布宽度、肿瘤、白蛋白、红细胞数、血红蛋白、血肌酐、血尿素氮、氯离子、简化急性生理学评分Ⅱ和序贯器官衰竭评分 | ||||||
考虑到白细胞计数，血小板和SII相关系数，本研究并没有进行匹配。SII组的基线患者特征差异无统计学意义(表 3)。Cox回归分析显示，对于30 d的病死率，SII≥3 655与ARDS的预后独立相关(HR=1.88，95%CI：1.18~2.99；P=0.0076)。
| 指标 | SII | F/χ2/t值 | P值 | |
| ＜3 655 (n=204) | ≥3 655 (n=204) | |||
| 年龄(岁) | 60.30 ± 18.50 | 62.40 ± 18.16 | -1.160 | 0.246 |
| 性别(n, %) | 0.805 | 0.369 | ||
| 男性 | 85 (41.7) | 95 (46.6) | ||
| 女性 | 119 (58.3) | 109 (53.4) | ||
| 生命体征 | ||||
| 收缩压 | 114.7 ± 15.4 | 113.2 ± 14.6 | 1.346 | 0.320 |
| 舒张压 | 60.6 ± 9.9 | 59.2 ± 10.6 | 0.995 | 0.178 |
| 平均动脉压 | 77.4 ± 10.3 | 76.3 ± 10.0 | 1.182 | 0.237 |
| 心率 | 93.3 ± 17.6 | 92.6 ± 17.8 | 0.364 | 0.335 |
| 呼吸频率 | 21.7 ± 4.7 | 22.1 ± 4.9 | -0.964 | 0.335 |
| 体温 | 36.9 ± 0.8 | 36.9 ± 0.7 | -0.169 | 0.865 |
| SpO2 | 96.4 ± 3.9 | 96.1 ± 2.7 | 0.852 | 0.394 |
| 并发症(n, %) | ||||
| 慢性阻塞性肺病 | 5 (2.5) | 7 (3.4) | 0.343 | 0.769 |
| 肾衰竭 | 34 (16.7) | 31 (15.2) | 0.164 | 0.786 |
| 肿瘤 | 36 (17.6) | 39 (19.1) | 0.065 | 0.769 |
| 实验室参数 | ||||
| 红细胞分布宽度(%) | 15.3 ± 2.5 | 15.1 ± 1.9 | 0.856 | 0.392 |
| 白蛋白(g/dL) | 2.8 ± 0.7 | 2.8 ± 0.6 | 1.092 | 0.2755 |
| 白细胞计数(109/L) | 12.4 ± 6.3 | 18.7± 7.6 | -8.988 | < 0.001 |
| 血小板(109/L) | 209.2 ± 119.1 | 312.3 ± 131.4 | -8.299 | < 0.001 |
| 血红蛋白(g/dL) | 11.9 ± 2.3 | 11.8 ± 2.1 | 2.020 | 0.535 |
| 血清肌酐(mg/dL) | 1.8 ± 1.9 | 1.72 ± 1.51 | 0.5782 | 0.9407 |
| 血清尿素氮(mg/dL) | 34.6 ± 24.6 | 36.6 ± 26.9 | -0.074 | 0.382 |
| 氯离子(mg/dL) | 107.7 ± 7.0 | 107.3 ± 6.7 | -0.228 | 0.563 |
| 钠离子(mg/dL) | 141.68 ± 5.5 | 140.60 ± 5.2 | -0.874 | 0.361 |
| 阴离子间隙(mg/dL) | 17.6 ± 5.7 | 17.7 ± 4.9 | -0.414 | 0.933 |
| 评分系统工具 | ||||
| 简化急性生理学评分Ⅱ | 45.2 ± 16.3 | 46.7 ± 15.0 | 1.159 | 0.246 |
| 序贯器官衰竭评分 | 6.94 ± 3.0 | 7.3 ± 3.8 | -0.955 | 0.339 |
| 病死率(n, %) | ||||
| 30 d | 42 (20.6) | 62 (30.4) | 5.161 | 0.030 |
| 90 d | 51 (25) | 72(35.2) | 4.241 | 0.041 |
| 1年 | 61 (29.9) | 83 (40.7) | 5.194 | 0.029 |
炎症是ARDS发病、进展和预后的关键因素[10]。SII作为常规检测的一部分进行计算，是一种经济且易于获得的生物标志物[11-12]。本研究首次证实了SII是ARDS患者死亡的危险因素。更重要的是，本研究发现在调整多个变量后，高SII与ARDS患者的独立危险因素。笔者进行了不倾向评分匹配分析，这增加了本研究的可靠性。
ARDS是一种危及生命的并发症，因此通过一定措施早期识别高危患者、对于发病患者及时采取一定措施干预则变得至关重要。许多研究表明，SII是多种疾病和器官功能障碍的有效预测指标[13]。患有小细胞肺癌、结直肠癌、肝细胞癌和胃癌的患者中，SII与生存率低有关[14-17]。SII基于三种循环免疫细胞的比例计算，即淋巴细胞、中性粒细胞和血小板。SII升高的患者通常会出现中性粒细胞增多症、血小板增多症或淋巴细胞减少症[18]。促炎症细胞因子分泌增加、中性粒细胞聚集和肺泡毛细血管屏障受损可能是ARDS发病机制的一部分[19]。淋巴细胞和中性粒细胞介导先天性和适应性的免疫反应。中性粒细胞是最丰富的白细胞，对启动和调节免疫反应至关重要。中性粒细胞分泌中性弹性蛋白酶，介导炎症过程。中性粒细胞活性升高的患者活性氧水平升高[20]。淋巴细胞是循环白细胞成分的重要组成部分，调节适应性免疫反应，并与先天免疫密切相关。此外，它们是炎症的特异性介质，并发挥调节和保护作用；促进炎症因子的分泌，包括肾上腺素、细胞因子、P-选择素、谷氨酸、血清素和多巴胺，并导致血小板活化。淋巴细胞减少期间促炎症细胞因子的增加使严重的ARDS患者容易患细胞因子风暴，导致多脏器功能衰竭，最终导致死亡。通常，淋巴细胞CD4+和CD8+水平的降低与疾病的严重程度相关[21]，SII升高，这是比中性粒细胞和淋巴细胞水平更敏感的一种反应炎症的生物标志物。本研究发现与之前的结果一致，因为笔者发现ARDS患者的SII升高，建议使用SII评分来识别ARDS风险患者。
本研究也有一定局限性。首先，本项研究是一项回顾性的单中心研究，因此可能会存在选择偏差。其次，笔者仅在患者进入ICU时同步测量SII，未能评估患者在ICU期间SII的变化。第三，符合本研究纳入标准的患者数相对较少，样本量有限。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王仁女汪洁毛宝杰：研究设计、收集数据、统计学分析、论文撰写；万曙：论文修改，指导支持
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