急性胰腺炎(acute pancreatitis，AP)是临床常见危急重症，随着物质生活的不断提高，急性胰腺炎的发病率呈升高趋势，尽管急性胰腺炎的总体病死率不高，但当发生重型胰腺炎时，病死率可以高达22.7%^[1]，多器官功能衰竭是主要的致死原因，其中以急性呼吸窘迫为表现的肺功能衰竭是最常见的并发症，临床上呈现发病急、进展快的特点^[2]，尽管目前治疗手段不断提高，但急性胰腺炎并发急性呼吸窘迫综合征(acute respiratory distress syndrome，ARDS)的治疗效果仍旧不理想，病死率高达44.5%^[3]，其中很重要的一个因素就是目前缺乏对这类患者的早期预警^[3]，也就无法更早的进行干预，本研究旨在探讨急性胰腺炎并发ARDS的危险因素，建立预警模型，并进一步评价该模型的诊断价值。

选取2018年1月至2021年1月在北京大学人民医院急诊科诊治的急性胰腺炎患者为研究对象，其中急性胰腺炎的诊断和分型符合《急性胰腺炎诊治指南2019》，ARDS诊断符合2012年柏林标准，急性酒精性胰腺炎目前缺乏统一的诊断标准，本文所采用的诊断标准为：①符合急性胰腺炎诊断标准；②发病前有大量饮酒量史(＞40 g/d)；③除外胆源性、高脂血症等病因。入选标准：①年龄＞18岁；②发病24 h内入院，且入院时不存在呼吸衰竭；③相关临床资料完整。排除标准：①发病超过24 h；②入院前在其他医院已接受治疗；③基础存在慢性心功能不全、慢性肺病等影响呼吸功能的疾病；④入院时已发生呼吸衰竭或ARDS。最终纳入442例急性胰腺炎患者，所有患者均依照病情发展接受及时的治疗与生命抢救措施。

本研究经过北京大学人民医院伦理审查委员会审查通过，审批编号为2023PHB171-001。

收集患者临床资料，包括患者的一般特征(年龄、性别、既往史等)，患者的首发症状、病因、就诊时的首次生命体征。所有患者入院后均于发病24 h内采集血样，进行全血细胞分析、血生化指标、血气分析、凝血指标等检测。收集全部患者的腹部CT结果并进行CT严重度指数(CT severity index，CTSI)评分。所有患者均在急性胰腺炎发病24 h内行急性胰腺炎床旁严重度指数(bedside index for severity in acute pancreatitis, BISAP)评分，在发病24 h及48 h行Ranson评分、急性生理学与慢性健康状况(acute physiology and chronic health evaluation, APACHE)Ⅱ评分。收集患者入院后是否发生感染、浆膜腔积液、出血及血栓、急性肾功能不全等并发症。以诊断急性胰腺炎后14 d为观察终点，根据是否发生ARDS分为ARDS组(n=72)和对照组(n=370)。比较两组患者上述临床资料，先进行单因素分析，具有统计学意义及临床意义的指标再行多因素Logistic分析，建立风险评估模型，计算所建模型的诊断敏感度、特异度，绘制受试者工作特征曲线(reciver operating characteristic curve，ROC曲线)并计算曲线下面积(AUC)，并与APACHEⅡ评分、Ranson评分、BISAP评分、CTSI评分的诊断价值进行比较。

采用SPSS 27.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示，组间比较采用成组t检验。非正态分布的计量资料以中位数及四分位数间距[M(Q₁，Q₃)]表示，组间比较采用Kruskal-wallis秩和检验。计数资料以例(百分率)表示，组间比较采用χ²检验或Fisher精确概率法。采用Logistic回归分析建立急性胰腺炎并发ARDS的风险评估模型。诊断价值通过计算敏感度、特异度、阳性预测值及阴性预测值，同时绘制ROC曲线进行评价。以P < 0.05为差异有统计学意义。

本研究最终纳入急性胰腺炎患者442例，其中发生ARDS患者72例[男性52.78%，年龄(54.14±18.27)岁，未发生ARDS患者370例[男性63.78%，年龄(51.57±17.74)岁]。两组患者相比，在年龄、性别、基础疾病及胰腺炎病因分布方面差异无统计学意义。但ARDS组患者在发病时出现发热症状的比例更高(86.11% vs. 27.03%，P＜0.001)，而发病早期的氧合指数则低于对照组(314.29 vs. 383.60，P＜0.001)。实验室检查方面，ARDS组患者炎症指标，如中性粒细胞计数、PCT、CRP等均高于对照组，生化指标中的谷氨酰转移酶(γ-GGT)、血淀粉酶、血尿素氮、血糖均高于对照组，血钙、血浆白蛋白、CO₂结合力水平则低于对照，两组相比差异有统计学意义。此外，与对照组相比，ARDS组患者更容易发生凝血功能紊乱，表现为APTT延长和D-二聚体的升高。病情严重程度评分方面，ARDS组患者首次CTSI评分、Ranson评分、APACHEⅡ评分及BISAP评分均明显高于对照组，两组相比均差异有统计学意义, 表 1。

在442例患者中共有72例患者发生了ARDS，总体发病率为16.29%，但发现在ARDS组中酒精性胰腺炎的占比高于对照组(16.67% vs. 5.95%，P=0.093)。因此为了探讨不同胰腺炎病因对ARDS发病率的影响，本研究对比了本研究中发病率最高的三种胰腺炎(即胆源性胰腺炎、高脂血症性胰腺炎、酒精性胰腺炎)的ARDS发病率。结果发现胆源性胰腺炎并发ARDS的发病率为16.92%(22/130)，高脂血症胰腺炎并发ARDS的发病率为14.78%(26/176)，而酒精性胰腺炎并发ARDS的发病率高达35.29%(12/34)，三组数据总体差异有统计学意义(P=0.044)，其中胆源性胰腺炎和高脂血症性胰腺炎并发ARDS的发病率相比，差异无统计学意义(P > 0.05), 酒精性胰腺炎与胆源性和高脂血症性胰腺炎ARDS发病率相比均差异有统计学意义(P < 0.05)。(图 1)

图 1 不同病因胰腺炎ARDS发病率比较(aP＜0.05) Fig 1 Comparison of incidence rate of ARDS in pancreatitis with different etiology (aP < 0.05)

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以是否发生ARDS为因变量(赋值：ARDS=1，无ARDS=0)，将两组间对比差异有统计学意义的指标临床筛选后进行单因素(表 2)和多因素Logistic回归分析(表 3)(氧合指数、中性粒细胞计数、心率、BUN、ALB、PCT、DDMI、CO₂结合力均为连续变量，赋值为实测值)，结果显示：中性粒细胞计数升高(OR=2.838，95%CI 1.339~6.018，P=0.007)、PCT水平升高(OR=1.198，95%CI 1.025~1.399，P=0.023)、血尿素氮水平升高(OR=1.665，95%CI 1.463~1.955，P=0.027)、氧合指数下降(OR=0.603，95%CI 0.384~0.949，P=0.029)为急性胰腺炎患者并发ARDS的危险因素。根据上述危险因素，建立预测急性胰腺炎患者并发ARDS风险评估模型：Logistic ARDS/AP =35.131+1.043NEUT+0.408BUN-0.505OI+0.18PCT。

预测急性胰腺炎并发ARDS早期预警模型的诊断敏感度为84.72%(61/72)，特异度为85.68(317/370)，阳性预测值为53.51%(61/114)，阴性预测值为96.64%(317/328)，诊断准确率为85.52%(378/442)(表 4)，ROC曲线下面积为0.894(95%CI 0.851~0.938)(图 2)。为了进一步评价预警模型的诊断价值，将预警模型的AUC与Ranson评分、BISAP评分、APACHE Ⅱ评分及CTSI评分进行了对比，结果发现预警模型在急性胰腺炎中预测ARDS的能力优于其他四个评分系统(AUC 0.894 vs. 0.823 vs. 0.756 vs. 0.818 vs. 0.723)，见图 3、表 5。

图 2 预警模型对急性胰腺炎并发ARDS的预测ROC曲线 Fig 2 ROC curve of early warning model for predicting acute pancreatitis complicated with ARDS

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图 3 预警模型、Ranson评分、BISAP评分、APACHE Ⅱ评分、CTSI评分对急性胰腺炎并发ARDS的预测ROC曲线 Fig 3 ROC curve of early warning model, Ranson score, BISAP score, APACHE Ⅱ score and CTSI score for predicting acute pancreatitis complicated with ARDS

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急性胰腺炎并发急性呼吸窘迫综合征是急性胰腺炎患者的主要死因之一^[1]，早期预警ARDS的发生继而给予早期干预，就有可能降低这一并发症的发生率，从而改善患者预后。目前临床上常用的重型胰腺炎评价体系，或是内容繁琐不易操作，或是所需指标无法快速获得，或是对于呼吸系统并发症的针对性较差，都不能很好的起到早期预警ARDS发生的作用，因此本研究希望建立一个方便操作且能够较好预测急性胰腺炎并发ARDS的预测模型。

酒精性胰腺炎与其他病因胰腺炎相比，呈现出起病急、并发症多, 病死率高，易复发等特征^[4]，有研究报道，酒精性胰腺炎的病死率可以高达30.6%，包括ARDS等在内的并发症发生率也明显高于其他病因引发的胰腺炎^[5]，这与本研究的结果相一致。这可能是由于酒精不仅直接刺激胰液胰酶分泌造成胰腺损害，同时酒精在代谢过程中还会刺激胰腺发生纤维化、增加促炎因子表达，导致肠道菌群失调的发生，因此酒精性胰腺炎极易出现重型病例，而酒精本身还会直接引起肺部损伤，酒精可以导致肺表面活性物质的合成、分泌减少及肺泡—毛细血管的物质交换障碍，大量乙醇吸收后肺内高浓度乙醇及其代谢产物可直接损害肺泡壁使其通透性增强，导致急性肺水肿^[6]；此外，酒后昏迷呕吐误吸引起吸入性肺炎，这些都导致了酒精性胰腺炎患者更容易发生ARDS。

本研究基于患者临床特征和实验室检查等数据，通过单因素、多因素Logistic回归分析，最终以血尿素氮水平、氧合指数、中性粒细胞计数、降钙素原为要素建立起了预测模型。

氧合指数是直接反应患者肺功能的重要指标，也是ARDS发生及严重程度的关键指标，朱卫华等^[7]研究证实，入院氧合指数是ICU住院患者7 d内并发ARDS的独立危险因素。本研究发现14 d内并发ARDS的急性胰腺炎患者在发病初期已经出现氧合指数的下降，其中位氧合指数为314.29，明显低于对照组，但这样的氧合指数不仅达不到急性肺损伤的诊断标准，往往也不会引起明显的呼吸窘迫症状，更不会发生严重的肺部影像学改变，容易被临床医生忽视，而本研究的结果证实氧合指数的改变早于症状和影像学，因此适合作为急性胰腺炎患者早期预警ARDS的重要指标。

BUN是蛋白质代谢的终末产物，其含量取决于蛋白质摄入量、组织蛋白分解代谢和肝功能状况。急性胰腺炎等危重症时，机体发生应激反应，蛋白质分解代谢亢进，BUN合成增加，有研究证实^[8]，BUN水平与脓毒症患者预后明显相关。在SAP中，BUN的升高反映了患者可能处于低血容量和高分解状态。Komara等^[9]通过构建SAP从SIRS到多器官衰竭机制模型发现BUN升高与多器官衰竭密切相关。而在另一项包括249例急性胰腺炎患者在内的研究则证实^[10]，入院24 h内BUN水平是AP患者预后的重要预测因子，其升高趋势与患者30 d病死率呈正相关，表明SAP患者预后与BUN的变化密切相关。因此血浆尿素氮水平是急性胰腺炎Ranson评分、BISAP评分的重要指标之一。Li等^[11]研究则证实，在发生ARDS的患者中，血尿素氮水平升高更为明显。上述研究结论提示BUN可能是急性胰腺炎和ARDS的共同预后指标。本研究通过Logistic单因素、多因素分析证实，发病24 h内的BUN水平不仅是急性胰腺炎严重程度的评价指标，同时可以与氧合指数、中性粒细胞计数、降钙素原等指标联合，对急性胰腺炎并发ARDS提供较好的预测价值。

急性胰腺炎及ARDS，都会引起全身炎症反应综合征，蛋白激酶及信号转导与转录活化因子等抑制及延迟中性粒细胞凋亡，使外周血白细胞及中性粒细胞数量增多，此外肠道炎症反应及菌群移位, 产生大量内毒素，也可以进入肺毛细血管网激活炎症反应, 使WBC或中性粒细胞计数升高^[12]。既往研究证实，中性粒细胞计数及中性粒细胞/淋巴细胞比率(NLR)对急性重型胰腺炎有较好的预测价值^[13]。本研究发现，急性胰腺炎合并ARDS患者发病24 h内的中性粒细胞计数明显高于未发生ARDS的患者，提示早期中性粒细胞计数明显升高可能是急性胰腺炎并发ARDS的危险预警因素。

当机体受到感染时，血清中PCT被大量释放入血，并呈高水平表达，其可在一定程度上反映机体炎症反应严重程度。既往研究表明急性胰腺炎患者PCT水平与胰腺病变程度呈正相关, 在早期即可反应胰腺的水肿和渗出情况^[14]。如果急性胰腺炎患者血清PCT水平大于1 μg/L，其发生感染性坏死的概率会明显增加，因此降钙素原已经成为急性胰腺炎重要的预后指标之一^[15]。而在ARDS患者中，血清降钙素原通常也呈现高表达状态，且早期PCT水平与远期器官障碍相关，提示降钙素原升高是ARDS不良预后的危险因素^[16]。

本研究基于单中心数据获得上述结论，有一定的局限性，未来需要在更广泛的人群中进行验证。此外，由于酒精性胰腺炎目前缺乏统一诊断标准，所以本研究所采用的诊断标准可能存在一定的主观性。

利益冲突   所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明   迟骋：数据收集、整理、统计学分析、论文撰写；周颖：数据收集；宋小静：数据收集、病例诊断；马勇：数据收集、病例诊断；朱继红：研究设计、论文修改