新生儿呼吸窘迫综合征（respiratory distress syndrome, RDS）主要由于肺表面活性物质（pulmonary surfactant, PS）缺乏或不足所致，以呼吸窘迫进行性加重为主要临床表现。经鼻持续气道正压通气（nasal continuous positive airway pressure, NCPAP）联合气管插管-注入PS-拔管（intubation-surfactant-extubation, INSURE）技术已广泛用于治疗早产儿RDS，但仍有较高的失败率，进而增加了气管插管有创机械通气的使用率^[1-2]。

经鼻间歇正压通气（nasal intermittent positive pressure ventilation, NIPPV）作为无创通气的主要模式，在国外被重新提出并得到高度重视，但关于NIPPV作为初始呼吸支持模式的有效性及安全性仍有争议^[3-4]。近年来，随着肺保护通气策略的提出，由于INSURE技术易引起肺组织损伤，国内外逐渐将低侵入性肺表面活性物质治疗（less invasive surfactant administration, LISA）技术应用于临床^[5]。为了解LISA技术联合NIPPV治疗早产儿RDS和预防支气管肺发育不良（bronchopulmonary dysplasia, BPD）的临床疗效及安全性，本研究团队于2019年10月至2021年11月开展了一项前瞻性随机对照研究，以寻求更理想的PS给药方式及无创呼吸支持模式。

选择2019年10月至2021年11月徐州市中心医院新生儿监护病房收治的RDS早产儿为研究对象，进行前瞻性对照研究。RDS符合《实用新生儿学》诊断标准^[6]：生后6 h内出现进行性呼吸困难，呼吸急促，呼吸次数 > 60次/min，伴有呻吟和吸气三凹征；胸部X线片表现为两肺野透亮度降低、毛玻璃样，严重者整个肺野呈白肺。采用随机数字表法，将患儿分为LISA+NIPPV组和INSURE+NCPAP组。最终共计纳入112例，其中LISA+NIPPV组58例，INSURE+NCPAP组54例。本研究经本院医学伦理委员会审核批准（XZXY-LK-20180812-018），患儿监护人均签署知情同意书。

纳入标准：①胎龄≤34周，出生后6 h内出现进行性呼吸窘迫而自主呼吸尚有力；②出生后6 h内入院，需要给予并适合使用无创呼吸支持及PS治疗；③注入第1次PS前未进行气管插管；④胸部X线检查表现为RDS Ⅰ~Ⅲ级。排除标准：①生后即需气管插管机械通气或入院前已应用PS；②心血管系统不稳定，包括心搏骤停、严重心律失常、休克、组织低灌注等；③宫内感染性肺炎（包括B组溶血性链球菌）、频繁呕吐、严重腹胀、消化道大出血、局部损伤（包括鼻黏膜、口腔、面部）等；④先天畸形，包括先天性膈疝、食管气管瘘、唇腭裂等；⑤患儿监护人拒绝参加此研究。

根据患儿鼻孔直径选用不同型号的双鼻塞，立即给予相应的无创呼吸支持。两组早产儿均给予循环支持、肠外营养、维持电解质平衡、咖啡因、常规留置胃管及对症支持治疗。

① LISA+NIPPV组：患儿入院后将双鼻塞连接菲萍（Fabian）新生儿呼吸机（瑞士ACUTRONIC Medical Systems AG公司），采用NIPPV模式。初始参数设置^[7-8]：吸气峰压(peak inspiratory pressure，PIP)为15~25 cmH₂O（1 cmH2O=0.098 kPa），呼气末正压（positive end expiratory pressure，PEEP）为4~6 cmH₂O，呼吸频率为15~40次/min，吸气时间为0.3~0.5 s，吸入氧气分数（fraction of inspired oxygen，FiO₂）为21%~40%。PS应用：在喉镜直视下经口将LISA管（华润双鹤药业股份有限公司）插入气管内，插入深度为[出生体重（kg）+6 cm]，注射器接口处和注射器密闭连接，3~5 min内匀速注入PS（猪肺磷脂注射液，药品注册号HJ20181202，意大利凯西制药公司）200 mg/kg，注入完毕后拔出LISA管，整个过程在NIPPV支持下进行，注入过程间断回抽胃管，观察有无PS反流。

② INSURE+NCPAP组：患儿入院后将双鼻塞连接菲萍（Fabian）新生儿呼吸机（同上），采用NCPAP模式。初始参数设置^[7-8]：PEEP为6~8 cmH₂O，FiO₂为21%~40%。PS应用：暂停NCPAP支持，气管插管成功后固定气管导管，插入深度为[出生体重（kg）+6 cm]，头皮针刺入气管导管，同时持续气囊正压通气（频率约40~60次/min），3~5 min匀速注入PS（猪肺磷脂注射液，药品注册号HJ20181202，意大利凯西制药公司）200 mg/kg，继续给予NCPAP呼吸支持。

患儿临床症状及胸部X线片好转，经皮血氧饱和度（transcutaneous oxygen saturation, TcSO₂）及血气分析正常，循环稳定，并且维持病情平稳至少12 h。NCPAP模式下，PEEP ≤4 cmH₂O、FiO₂ < 30%；NIPPV模式下，PIP < 14 cmH₂O，PEEP≤4 cmH₂O，呼吸频率 < 15次/min，FiO₂ < 30%时撤机。

所有患儿在距离第1次给予PS 6~8 h后，如果存在RDS病情进展，如氧需求增加或需机械通气，并初步排除其他原因，可给予第2次甚至第3次PS，给药范围200 mg/kg。观察患儿的临床表现及血气分析，符合以下之一，视为无创呼吸支持失败，改为气管插管机械通气：①气体交换无改善，呼吸困难加重；②低氧血症，即FiO₂≥0.4时，PaO₂ < 50 mmHg或TcSO₂ < 88%；③高碳酸血症，即PaCO₂ > 60 mmHg，pH < 7.20；④频繁呼吸暂停发作，即可自行恢复的呼吸暂停≥3次/h，或24 h内出现1次需要气囊正压通气的呼吸暂停；⑤血流动力学不稳定、低血压、严重心律失常。

① 血气指标：气管注入PS后1 h、6 h的PaCO₂和PaO₂，并计算P/F值，即PaO₂/FiO₂。②操作过程中的不良反应：置管所用时间（从喉镜放入口腔至置管成功拔出喉镜的用时）、PS反流发生率、心动过缓及经皮血氧饱和度下降等；③临床疗效：治疗72 h内气管插管率、无创呼吸支持时间、总用氧时间、2次使用PS比例、撤机失败率、呼吸暂停次数（呼吸暂停≥20 s，同时伴有心率 < 100次/min或经皮测脉氧饱和度 < 0.85）及病死率；④并发症：记录发生BPD、脑室内出血（intra-ventricular hemorrhage, IVH）、气漏、肺出血、早产儿视网膜病（retinopathy of prematurity，ROP）及新生儿坏死性小肠结肠炎（neonatal necrotizing enteroolitis，NEC）的例数。

采用SPSS 20.0进行统计学分析。计数资料采用率（%）表示，比较采用四格表资料的Pearson χ²检验或连续性校正χ²检验。计量资料采用均数±标准差（x±s）表示，两组比较采用成组t检验，治疗前后比较采用自身配对t检验。呈偏态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（Q₁, Q₃）] 表示，组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

两组患儿性别、胎龄、出生体重、出生后胸部X线分级、5 min Apgar评分、SNAPPE-Ⅱ评分、分娩前24 h至7 d孕母是否使用过完整疗程激素及分娩方式等，差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 1。

两组治疗前PaCO₂、PaO₂比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。LISA+NIPPV组注入PS后1 h、6 h的PaO₂及P/F值显著高于INSURE+NCPAP组相应时间点，而PaCO₂则低于INSURE+NCPAP组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 2。

LISA+NIPPV组PS反流低于INSURE+NCPAP组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组在操作过程中置管时间、心动过缓和经皮氧饱和度下降情况差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 3。

LISA+NIPPV组治疗72 h内气管插管率、无创呼吸支持时间、总用氧时间、2次使用PS比例及撤机失败率均显著低于INSURE+NCPAP组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。2组患儿病死率差异无统计学意义（P > 0.05）。见表 4。

LISA+NIPPV组BPD发生率低于INSURE+NCPAP组，差异有统计学意义（P < 0.05）。两组IVH、ROP、气漏、肺出血、NEC及喂养不耐受等并发症发生率比较，差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 5。

RDS是早产儿常见的呼吸系统疾病，胎龄越小，发生率越高，是引起早产儿死亡的常见原因之一。NCPAP联合INSURE技术对早产儿RDS的治疗具有重要意义^[11-12]。INSURE技术在操作过程中，气管插管会引起呼吸道损伤，同时PS注入时，气囊正压通气也不能精确控制压力，从而增加BPD等并发症的发生^[13-14]。在过去的十余年中，PS注入技术逐渐向微创方向发展，并逐渐成为一些医学中心的首选^[15-16]。

LISA技术是在持续无创呼吸支持下，将PS经细管注入气管，利用自主呼吸促进PS分布，避免了气管插管及气囊正压通气。本研究采用质地适中的LISA管，手持处做成便于握持的螺纹状，远端侧壁上有墨菲眼，能有效减轻药液喷射的冲击力，防止药液逆流。结果显示，LISA联合NIPPV组PS反流率低于INSURE+NCPAP组，差异有统计学意义。考虑与NIPPV可提供较高且稳定的平均气道压、患儿的自主呼吸促进PS在肺内快速及均匀的弥散和LISA管的特殊构造有关。

虽然大多数研究者认为LISA技术治疗早产儿RDS是安全的，但也有部分研究持有不同观点。Bugter等^[17]回顾分析了169例接受LISA和155例接受INSURE治疗的早产儿，结果发现，与INSURE组相比，LISA组需要较少机械通气(35.5% vs. 76.8%)，X线检查次数、血气检查次数、使用肌力药物次数减少，输血和抗生素治疗时间缩短，第7天肠内喂养进展更快。而Pareek等^[18]对40例胎龄为28~36周的RDS早产儿研究发现，与INSURE比较，LISA技术在PS给药后72 h内气管插管率、主要并发症发生率、呼吸支持时间、住院时间、病死率均差异无统计学意义。

随着无创呼吸支持技术的不断改进，无创正压通气模式不再是单一的CPAP模式。NIPPV是在NCPAP基础上间歇性地叠加一个额外气道正压的无创呼吸支持模式，可提高平均气道压，有利于气体交换，从而改善患儿呼吸功能^[19-20]。近年来文献报道，NIPPV作为初始呼吸支持模式治疗早产儿RDS较传统NCPAP更具优势^[21-22]。本研究结果显示，LISA联合NIPPV治疗后1 h、6 h血气分析的PaO₂及P/F值高于INSURE+NCPAP组治疗后的相应时间点，PaCO₂则降低，并且差异均有统计学意义。这提示，采用LISA技术联合NIPPV初始治疗早产儿RDS，可以快速改善患儿低氧血症，减少CO₂潴留，二者起协同作用。

Ramaswamy等^[23]的一项比较不同无创呼吸支持模式对4 078例RDS早产儿的呼吸支持效果的荟萃分析发现，NIPPV可降低气管插管和有创机械通气的需求，治疗失败的结局优于CPAP，BPD发生率和病死率更低，是治疗RDS早产儿最有效的初级模式。Öktem等^[24]纳入76例胎龄 < 32周的RDS早产儿进行研究，结果证实，NIPPV组与NCPAP组的插管率分别为10.5%和40%，差异有统计学意义，无创通气时间、腹胀、NEC、漏气综合征、病死率差异无统计学意义。

本研究结果显示，与INSURE联合NCPAP比较，LISA技术联合NIPPV治疗早产儿RDS，可降低治疗72 h内气管插管率、撤机失败率、2次PS使用率，并还可缩短无创呼吸支持时间、总吸氧时间，其中无创呼吸支持时间及总吸氧治疗时间分别减少了2 d和3 d。这说明LISA技术联合NIPPV治疗早产儿RDS可起到协同作用，具有良好的临床疗效。考虑与以下因素有关^[25]：（1）LISA技术依赖于新生儿自主呼吸将PS扩散到肺部，使PS在肺组织融合更加迅速和完整。（2）除具备NCPAP模式的所有优势，NIPPV模式通过咽部膨胀，进一步降低上气道阻力，通过头部反向运动反射，增强自主吸气动力，重新开放及改善部分塌陷气道的顺应性，增加功能残气量、潮气量和每分通气量。（3）经鼻间歇增加的压力还可作为一种刺激减少呼吸暂停的发作，并通过提高平均气道压，更好地募集肺泡、减轻胸廓变形，并通过降低呼吸功而提高呼吸储备。

国内外对采用无创呼吸支持及PS注入技术治疗早产儿RDS所致的并发症仍有争议^[26-27]。德国一项对7 533例胎龄为22~28+6周RDS早产儿的队列研究发现^[28]，与INSURE技术相比，LISA技术能显著降低患儿BPD、IVH、ROP的发生率。本研究结果显示，LISA联合NIPPV治疗早产儿RDS，BPD的发生率较INSURE联合NCPAP下降了约16 %，差异均有统计学意义。两组RDS早产儿IVH、气胸、肺出血、NEC、ROP等并发症的发生率差异无统计学意义。LISA技术联合BiPAP可作为早产儿肺保护性策略的一部分，改善RDS早产儿肺发育结局。

综上所述，LISA技术联合NIPPV治疗胎龄≤34周的早产儿RDS，能有效改善氧合功能，减少CO₂潴留，降低气管插管有创通气率，缩短无创呼吸支持时间及氧疗时间，提高撤机成功率，减少BPD和IVH的发生，是安全可行的。但本研究中样本量小，且为单中心研究，今后还需对LISA技术联合不同无创通气模式治疗不同胎龄及不同出生体重早产儿RDS的疗效、远期指标及随访情况深入研究。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  金宝：设计实验、采集数据、分析数据、统计分析、论文撰写；马秀慧、吴杰斌、王云、张心：临床诊治、采集数据；周彬：研究指导、统计分析、论文修改