2023, Vol. 32
2. 山东省莘县中心医院 重症监护室 莘县 252400
2. Department of Medical Intensive Care Unit, Shenxian Central Hospital, Shenxian, 252400
脓毒症定义为机体对感染的反应失衡导致威胁生命的器官功能障碍综合征[1]。如未能及时识别及处理，脓毒症患者将迅速进展为脓毒症休克，发生多器官功能衰竭甚至死亡。早期识别和充分复苏至关重要。静脉补液是脓毒症患者血流动力学管理的基石。评估液体反应性的金标准是容量负荷试验（扩容试验）。心输出量（CO）较基线增加超过10%定义为有液体反应性。
临床上常使用上腔静脉氧饱和度(ScvO2)或混合静脉氧饱和度(SvO2)、乳酸(Lac)等指标来反映组织灌注情况[2]。然而，这些指标均存在局限性。ScvO2或SvO2的正常化并不能排除持续的组织低灌注和多器官功能障碍进展。因为其正常值或高值并不能区分是氧供足够还是氧耗受损。非灌注不足导致的乳酸升高也会导致诊断混淆。因此，尽管ScvO2和血乳酸常用于评估组织灌注，但一些限制性阻止了这两个指标的应用。
混合静脉-动脉CO2差（以下简称CO2 gap）包括CO2分压差（PCO2 gap或P(v-a)CO2）和CO2含量差（CCO2 gap或C(v-a)CO2），被认为是评估组织灌注和循环休克不良结局的可靠工具[2-4]，尤其是在高乳酸血症且ScvO2正常的患者[5-7]。但在指导容量复苏方面CO2 gap的价值有限[8]。本研究的目的是探索感染性休克患者在扩容后不同时间点CO2 gap的绝对值及变化值（ΔCO2 gap，包括ΔP(v-a)CO2和ΔC(v-a)CO2）对容量反应性的判断作用。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为回顾性研究。获得了北京协和医院伦理委员会的批准（审批号：JS-3480D）, 并免除了知情同意。筛选2016年10月至2020年10月期间北京协和医院MICU收治的感染性休克患者。纳入标准：①符合感染性休克3.0诊断标准[1]。②置入Swan-Ganz肺动脉漂浮导管（S-G导管）。③行容量负荷试验。④患者同时存在扩容前10 min（T0）及扩容后任一时刻的动脉、混合静脉血气分析。扩容后任一时刻的时间点包括：扩容后即刻（T1）、10 min（T2）、30 min（T3）、60 min（T4）。排除标准：未满18周岁或年龄超过80周岁；诊断合并其他类型的休克，如梗阻性休克、低血容量性休克和心源性休克；妊娠；患者或家属签署拒绝或放弃医学治疗（DNR）。
1.2 研究方法 1.2.1 血流动力学监测方法经桡动脉置入动脉导管，经颈内静脉置入六腔S-G导管（美国爱德华生命科学公司，加利福尼亚，美国）。动脉导管用压力传感器连接到中央监护仪进行持续有创动脉血压监测，S-G导管的CO监测端连接到Vigilance监护仪（美国爱德华生命科学公司，加利福尼亚，美国）行CO测量。容量负荷试验开始前S-G导管位置通过床旁胸片进行确认。动静脉血气测量使用RAPIDPoint 500血气分析仪（西门子医疗系统有限公司，慕尼黑，德国）。
1.2.2 容量负荷试验容量负荷试验（扩容试验）选择4%琥珀酰明胶或0.9%氯化钠注射液，经深静脉30 min内输入500 mL液体。根据500 mL容量负荷试验后CO较基线增加超过10%定义为有容量反应性，否则为无容量反应性。
1.2.3 数据采集收集和记录患者的一般资料和相关临床数据。包括性别、年龄、身高、体重等人口学特征，基础疾病、APACHEⅡ评分、SOFA评分、原发感染灶、血管活性药物剂量、呼吸支持条件、肾脏替代治疗情况、基线血流动力学情况等。
扩容试验前后分别收集以下数据：T0、T1、T2、T3和T4的CO、心率（HR）、有创平均动脉压（MAP）、动静脉血气分析结果（pH值、O2分压、CO2分压、氧饱和度）、体温（T）、血红蛋白浓度（Hb）、红细胞压积（Hct）。
1.2.4 研究相关公式C(v-a)CO2的计算公式采用Giovannini I的计算方法[9]。
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Fick定律：VCO2＝CO×C(v-a)CO2
1.3 统计学方法使用SPSS 26.0软件、GraphPad Prism 7进行统计学分析。定量资料用Shapiro-Wilk检测正态分布。分类变量采用例（百分比）表示，采用χ2检验比较组间差异。符合正态分布的定量资料用均数 ± 标准差(x ± s)表示，组内比较扩容前后定量资料采用配对t检验，组间比较采用Student’ t检验；非正态分布的定量资料用中位数（四分位数间距）表示，组内比较采用Wilcoxon符号秩和检验，组间比较采用Mann-Whitney U检验。绘制受试者工作特征曲线（receiver operating characteristics curves, ROC）估计扩容后即刻ΔC(v-a)CO2对扩容后不同时间点容量反应性的判断价值。采用Spearman相关性分析评估CO2 gap与CO之间、扩容前后CO2 gap的变化值和CO的变化值之间的相关性。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 研究人群的一般临床资料符合入选标准并纳入分析的患者有104例。纳入患者的年龄62（48，71）岁，男性60%（62/104）。所有患者中20例合并糖尿病，35例合并高血压，15例合并慢性肾脏病。患者入院时SOFA评分为（12±3）分, APACHE Ⅱ评分为（25±8）分。患者最常见的感染来源为肺部（62%），其次是腹腔感染（20%）。患者吸入氧体积分数中位数位50%（40%~60%），机械通气患者PEEP为6(4, 10) cmH2O（1 cmH2O=0.098 kPa）。ICU病死率57%（59/104）。扩容前乳酸为2.8 (1.6, 4.2) mmol/L, P(v-a)CO2为5.0（3.0，6.8）mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）, C(v-a)CO2为2.57（1.73，3.64) mL/100 mL。19%（20/114）的患者使用晶体扩容，81%（84/104）的患者使用胶体扩容。扩容10 min内有反应性组患者的基线CO低于无反应性组（6.0（4.7, 7.5）L/min vs. 7.2 (6.4, 8.5) L/min，P＝0.019），扩容前两组患者吸入氧体积分数和CO2 gap均差异无统计学意义, 见表 1。
| 指标 | 总体患者（n = 104） | 观察10 min内扩容有效组(n =75) | 观察10 min内扩容无效组（n =29） | t/Z/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁） | 62 (48, 71) | 64 (46，72) | 56 (50，69) | -0.975 | 0.329 |
| 性别（男）(n, %) | 62（60） | 46（61） | 16（55） | 0.330 | 0.566 |
| 身高（cm） | 170 (160, 172) | 170 (160，172) | 168 (158, 172) | -0.489 | 0.624 |
| 体重（kg） | 65 (60, 75) | 65 (60, 74) | 65 (50, 75) | -0.029 | 0.977 |
| 体表面积（m2） | 1.83 (1.71, 1.93) | 1.82(1.71, 1.93) | 1.80(1.63, 1.94) | -0.272 | 0.786 |
| APACHE Ⅱ评分(D0) | 25 ± 8 | 24 ± 7 | 27 ± 8 | -1.695 | 0.070 |
| SOFA评分(D0) | 12 ± 3 | 12 ± 3 | 12 ± 3 | 0.316 | 0.752 |
| 基础疾病(n, %) | 0.150 | 0.866 | |||
| 高血压 | 35（34） | 28（37） | 7（24） | ||
| 冠心病 | 12（12） | 10（13） | 2（7） | ||
| 糖尿病 | 20（19） | 14（19） | 6（21） | ||
| 哮喘、COPD | 9（9） | 7（9） | 2（7） | ||
| 慢性肾功能不全 | 15（14） | 10（13） | 5（17） | ||
| 感染灶(n, %) | |||||
| 肺部 | 64（62） | 45（60） | 18（62） | ||
| 血流 | 11（10） | 7（9） | 4（14） | ||
| 腹腔 | 21（20） | 16（21） | 5（17） | ||
| 其他a | 8（8） | 7（9） | 2（7） | ||
| MAP（mmHg） | 81(75, 86) | 81(76, 86) | 78 (73, 86) | -0.900 | 0.368 |
| HR(次/min) | 116±23 | 116±24 | 116±20 | -0.189 | 0.850 |
| CO（L/min） | 6.5(5.0, 8.4) | 6.0(4.7, 7.5) | 7.2(6.4, 8.5) | -2.346 | 0.019 |
| pH | 7.39 (7.34, 7.44) | 7.39 (7.34, 7.43) | 7.39 (7.34, 7.46) | -0.047 | 0.962 |
| Lac（mmol/L） | 2.8(1.6, 4.2) | 2.8(1.5, 4.2) | 2.5(1.7, 3.8) | -0.402 | 0.687 |
| SvO2 (%) | 65.5(60.5, 74.2) | 71.0(63.8, 77.0) | 65.4(55.9, 73.9) | -1.392 | 0.117 |
| P(v-a)CO2 (mmHg) | 5.0(3.0，6.8) | 5.0(3.0，7.0) | 4.3(3.0，6.0) | -0.728 | 0.409 |
| C(v-a)CO2（mL/100 mL） | 2.57(1.73, 3.64) | 2.68(1.64, 3.65) | 2.41(2.00, 3.57) | -0.272 | 0.786 |
| 机械通气(n, %) | 100 (96) | 72 (96) | 28 (97) | 0.017 | 0.896 |
| FiO2（%） | 50（40，60） | 50（40，60） | 40（36，68） | -0.655 | 0.886 |
| PEEP(cmH2O） | 6（4，10） | 6（5，10） | 6（4，10） | 0 -0.144 | 0.512 |
| RRT(n, %) | 19 (18) | 15 (20) | 4 (14) | 0.540 | 0.463 |
| 使用激素(n, %) | 50 (48) | 35 (47) | 15(52) | 0.214 | 0.643 |
| 血管活性药物 | |||||
| NE(n, %) | 104 (100) | 75 (100) | 29 (100) | ||
| NE[μg/(kg·min] | 0.5 (0.3，1.1) | 0.5 (0.3，0.9) | 0.6 (0.3，1.2) | -0.275 | 0.774 |
| ICU病死率(n, %) | 59 (57) | 44 (59) | 15 (52) | 0.411 | 0.522 |
| 注：数据以例（%）、中位数（四分位数间距）或均数 ± 标准差表示。APACHE Ⅱ评分：急性生理与慢性健康评分；SOFA评分：序贯器官功能衰竭评分；D0：入院当天；其他a：包括泌尿系、颅内、皮肤软组织感染等；MAP有创平均动脉压；CO心输出量；HR：心率；SvO2：混合静脉氧饱和度；P(v-a)CO2：混合静脉-动脉CO2分压差；C(v-a)CO2：混合静脉-动脉CO2含量差。RRT：肾脏替代治疗。NE：去甲肾上腺素。ICU：重症监护室 | |||||
CO：6.5(5, 8.4), 7.1(5.6, 9), 7.5(6, 9.6), 7.5(5.8, 9.3), 7.1(5.7, 8.6)。CCO2 gap: 2.57(1.73, 3.64), 2.47(1.77, 3.20), 2.45(1.42, 3.27), 2.25(1.48, 3.01), 2.20(1.05, 3.31)。PCO2 gap: 5.0(3.0, 6.8), 5.0(3.0, 5.5), 4.7(2.2, 6.0), 4.0(2.7, 6.0), 4.0(2.0, 6.0)。扩容后各个时间点(T1、T2、T3、T4) ΔCO和ΔCO2 gap的变化：ΔCCO2 gap: -0.39(-0.97, 0.37), -0.19(-1.00, 0.52), -0.17(-0.96, 0.43), -0.39(-1.44, 0.62)。ΔPCO2 gap: -0.05(-2.00, 1.50), 0.00(-2.20, 1.00), 0.00(-2.20, 1.00), -0.65(-3.00, 1.80)。ΔCO：0.8(0.2, 1.3), 1.0(0.5, 1.9), 1.0(0.3, 1.9), 0.7(0.1, 1.3)。
根据患者容量负荷试验后各时间点的容量反应性，分为容量有反应组和容量无反应组。104例患者中，T1、T2、T3、T4时间点累计容量有反应性组患者分别为：61例（59%）、75例（72%）、76例（73%）和80例（77%）。各时间点累计容量有反应性患者占比的比较：T2、T3、T4与T1相比差异有统计学意义，P值分别为0.041、0.028、0.005。T2、T3、T4三组的容量有反应性患者占比均差异无统计学意义。仅以T1、T2、T3、T4时刻的CO判断有无容量反应性，各时间点有反应性患者：61例（59%）、71例（68%）、64例（62%）和53例（51%）。
2.2.2 各个时间点容量有反应性和容量无反应性的CO2 gap的比较扩容有效患者中，T1时刻C(v-a)CO2与基线（T0）相比，差异有统计学意义（P＝0.014）；T2、T3、T4时刻P(v-a)CO2、C(v-a)CO2与基线相比均差异无统计学意义。扩容无效患者：T1、T2、T3、T4时刻的P(v-a)CO2、C(v-a)CO2与基线相比均差异无统计学意义。容量有反应性和容量无反应性的患者在T1、T2、T3、T4的ΔP(v-a)CO2和ΔC(v-a)CO2差异均无统计学意义。见表 2。
| 时间点 | VC-R | VC-NR | Z值 | P值 |
| T1 (n, %) | 61（59） | 43（41） | - | - |
| P(v-a)CO2.T1 | 4.3 (2.3, 5.1) | 5.0 (3.8, 6.7) | -1.004 | 0.315 |
| C(v-a)CO2.T1 | 2.50 (1.80, 3.30) | 2.40 (1.80, 3.00) | -0.64 | 0.503 |
| ΔP(v-a)CO2.T1 | -1.0 (-3.0, 1.0) | 0.0 (-1.9, 2.0) | -1.274 | 0.203 |
| ΔC(v-a)CO2.T1 | -0.40 (-1.10, 0.40) | -0.20 (-0.60, 0.50) | -1.244 | 0.213 |
| T2 (n, %) | 75（72） | 29（28） | - | - |
| P(v-a)CO2.T2 | 4.3 (2.0, 5.2) | 5.0 (4.0, 7.0) | -0.612 | 0.54 |
| C(v-a)CO2.T2 | 2.30 (1.60, 3.20) | 2.70 (1.90, 3.40) | -0.061 | 0.951 |
| ΔP(v-a)CO2.T2 | -1.0 (-3.0, 1.0) | 1.0 (-1.0, 2.0) | -0.936 | 0.349 |
| ΔC(v-a)CO2.T2 | -0.20 (-1.10, 0.50) | -0.20 (-1.10, 0.70) | -0.627 | 0.531 |
| T3 (n, %) | 76（73） | 28（27） | - | - |
| P(v-a)CO2.T3 | 4.6 (2.1, 5.3) | 5.0 (4.0, 6.7) | -0.248 | 0.804 |
| C(v-a)CO2.T3 | 2.30 (1.60, 3.20) | 2.80 (2.00, 3.40) | -0.369 | 0.712 |
| ΔP(v-a)CO2.T3 | -1.0 (-3.0, 1.0) | 1.0 (-2.0, 2.0) | -0.489 | 0.625 |
| ΔC(v-a)CO2.T3 | -0.3 (-1.20, 0.40) | 0.00 (-1.30, 0.61) | -0.843 | 0.399 |
| T4 (n, %) | 80（77） | 24（23） | - | |
| P(v-a)CO2.T4 | 4.9 (2.6, 5.3) | 5.0 (4.0, 6.7) | -0.884 | 0.377 |
| C(v-a)CO2.T4 | 2.40 (1.60, 3.20) | 2.70(1.80, 3.40) | -1.115 | 0.265 |
| ΔP(v-a)CO2.T4 | -1.0 (-2.8, 1.0) | 1.0 (-1.5, 2.2) | -1.271 | 0.204 |
| ΔC(v-a)CO2.T4 | -0.40 (-1.80, 0.50) | -0.40 (-0.90, 0.90) | -1.072 | 0.284 |
| 注：VC-R：容量有反应性；VC-NR：容量无反应性 | ||||
图 1和图 2显示，CO2 gap与CO存在负相关性，但ΔC(v-a)CO2与ΔCO无相关性。表 3显示了扩容后即刻ΔCCO2 gap和ΔPCO2 gap对各时间点扩容效果的判断效果。
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| Spearman r ＝ -0.34, 95%CI -0.42 ~ -0.25. P ＜ 0.0001. Equation: Y ＝ -0.65*X+9.03. CO ：心输出量。C(v-a)CO2 ：混合静脉 - 动脉 CO2 含量差 图 1 104例患者的476对CO与C(v-a)CO2的相关性分析 Fig 1 Correlation analysis of 476 pairs of CO and C(v-a)CO2 in 104 patients |
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| Spearman r ＝-0.33, 95%CI-0.41 ~-0.25. P＜0.0001. Equation: Y ＝ -0.23× X+8.44. CO：心输出量。P(v-a)CO2：混合静脉-动脉CO2分压差 图 2 104例患者的476对CO与P(v-a)CO2的相关性分析 Fig 2 Correlation analysis of 476 pairs of CO and P(v-a)CO2 in 104 patients |
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| 指标 | AUROC | |
| ΔC(v-a)CO2.T1 | ΔP(v-a)CO2.T1 | |
| T1 | 0.572(95%CI 0.461~0.683，P=0.204) | 0.573(95%CI 0.463~0.684，P=0.194) |
| T2 | 0.669(95%CI 0.558~0.781, P=0.010) | 0.684((95%CI 0.575~0.792, P=0.005) |
| T3 | 0.654(95%CI 0.531~0.777, P=0.020) | 0.662(95%CI 0.546~0.778, P=0.015) |
| T4 | 0.663(95%CI 0.537~0.788, P=0.021) | 0.670(95%CI 0.551~0.790, P=0.015) |
| 注：T1：扩容后即刻。T2：扩容后10 min。T3：扩容后30 min。T4：扩容后60 min。ΔP(v-a)CO2：扩容后混合静脉-动脉CO2分压差较扩容前的变化值。ΔC(v-a)CO2：扩容后混合静脉-动脉CO2含量差较扩容前的变化值。AUROC：受试者操作特征曲线下面积 | ||
本研究的主要发现：①感染性休克患者扩容结束后适当延长评估时间可更全面评估扩容有效率。②CO2 gap和CO呈负相关关系。③感染性休克患者扩容后即刻CO2 gap的变化值可较弱判断扩容效果。
本研究表明，评估扩容效果的时间点选择对结果的判断是有影响的。扩容结束后10 ~60 min比扩容结束后即刻判断的扩容有效患者多，且有统计学意义。但10 ~60 min之间的时间点对结果的判断差异无统计学意义。目前扩容效果评估的时间点选择尚无统一定论。以扩容后即刻判断的研究居多[10]，部分扩容研究中以扩容结束后10 min作为效果评估时间[11-13]。少数研究以扩容结束后30 min作为评估时间[14-15]。有研究表明胶体比晶体在血管内的产生的血流动力学效应时间更持久[16]。本研究中大部分患者使用胶体扩容（81%），可能是导致液体反应性的观察时间延长的原因之一。本研究结果与2017年的一篇荟萃分析结果不符[10]，荟萃分析结果显示扩容结束后10 min以内和10 min以上的评估时间并不影响扩容效果的观测。但既往研究具有患者疾病的不同质化，将不同类型休克的患者进行综合分析，而本研究仅分析了感染性休克患者，且本研究中多数患者（80.8%）使用胶体扩容，随着时间的延长，扩容的效果逐渐显现。本研究显示随着扩容效果评估时间的延长，扩容有效率逐渐增加，观察至第60 min时，扩容有效率从59%提升至77%，但第10~60分钟的扩容有效率之间差异无统计学意义。然而，值得注意的是，虽然研究结果提示判断扩容效果的时间可延长至1 h，但是在实际应用中，不可能在扩容实验后停止输液1 h来判断容量反应性的效果，也很难避免这1 h的判断期间内有持续的静脉输液带来的渐进性变化。因此，本研究提示感染性休克患者以胶体扩容为主时，为全面判断扩容效果，可能需将评估时间延长至扩容后10 ~30 min。
本研究显示，扩容前后各个时间点的CO2 gap和CO呈负相关关系，但扩容前后各个时间点的CO2 gap的变化值和CO的变化值无相关关系。根据Fick定律，在VCO2不变的情况下，CO与CCO2 gap呈反比。由于在生理条件下，CCO2与PCO2呈接近线性关系，因此CO与CCO2 gap和PCO2 gap均成反比，本研究结果与Guo等[17]研究结果一致[17]。但由于Haldane效应的存在[18]，CCO2更接近真实关系。本研究结果表明扩容有效患者扩容前后C(v-a)CO2的组间比较差异有统计学意义。然而，两者P(v-a)CO2的变化差异无统计学意义。提示CO的改变对C(v-a)CO2的变化比对P(v-a)CO2的变化更明显。本研究并未发现CO2 gap的变化值和CO的变化值之间的相关性，考虑可能的原因是本研究并未监测患者扩容前后的VCO2。
扩容前后即刻CO2 gap的变化值可较弱地判断扩容效果。本研究结果与Nassar等的研究结果相一致[19]。Nassar等[19]的结果表明PCO2 gap对判断扩容有效的AUROC为0.76，虽然本研究结果比Nassar等[19]得出的AUROC低，但笔者认为本研究结果更接近生理情况。原因如下：纳入的患者较Nassar等[19]的研究多（104 vs. 49），对各个扩容时间点均进行了验证，且标本均为动脉-混合静脉，而Nassar等[19]的研究静脉标本为中心静脉。研究结果表明CO2 gap即刻的变化值判断扩容效果的时间需在扩容结束后10~60min，两者时间存在不一致性，推测的原因可能时CO2 gap的最大变化值和CO的最大变化值发生时间不同步。从整体人群中扩容后的趋势来看，扩容后T3时刻部分患者CO下降，T3时刻的CO较T2时刻增长的幅度从超过10%下降至10%以下。CO2 gap的变化幅度在扩容后即刻和扩容后60 min变化幅度较大。因此，可以解释扩容后10 min、30 min、60 min CO2 gap的改变不能对应判断扩容后10 min、30 min、60 min累计的扩容效果。在扩容后30 min内，CO2 gap在扩容后即刻达到最大值，但CO在扩容后10 min效果最明显。因此，CO2 gap预测扩容后10 min的扩容效果最好。对于第60分钟这一时刻CO较基线增长10%的患者，CO2 gap可判断扩容效果。但由于这一时间间隔较长，中间有其他治疗混杂，我们认为对60 min时，CO2 gap判断扩容效果的应用价值有限。
国外研究显示脓毒症休克患者CO2 gap与微循环状态相关[3]。脓毒症休克的病理生理基础是微循环障碍[20-21]，纠正循环状态的重要治疗之一是使用缩血管药物。本研究中所有患者均使用去甲肾上腺素收缩血管，不能排除这一药物对CO2 gap绝对值的影响。然而，本中心医师在进行扩容试验时，扩容前后均不改变升压药物浓度。因此可以消除去甲肾上腺素对CO2 gap变化值的影响。
本研究有下列局限性。①本研究为单中心回顾性研究，不能排除其他干预因素的偏倚。②本研究人群并未对VCO2进行测量，不能完全反映CO2 gap和CO之间的关系，未来仍需要前瞻性研究验证扩容前后CO2 gap的变化值对扩容效果的判断。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 万茜茜、刘付蓉：研究设计、论文撰写；刘瑞婷、孔令蕊：数据收集及整理、统计学分析；翁利、杜斌：论文修改
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