重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis, SAP）是临床常见的危重疾病，其起病急，进展快，病死率高^[1-2]。多脏器功能损伤是造成SAP早期高病死率的主要原因，而急性肾损伤(acute kidney injury, AKI)是最为常见而严重的并发症之一，其发生率可高达75%^[3]。重症急性胰腺炎合并AKI可增加10倍病死率^[4]。SAP导致AKI的机制多而复杂，目前认为低容量引起的组织缺血缺氧，腹腔高压造成的肾脏血流灌注减少以及系统性炎症反应释放大量炎症因子和活性氧化产物，可导致肾脏微循环障碍和低灌注，肾小球滤过率降低，最终导致水电解质和酸碱平衡紊乱以及高尿素氮血症^[5-6]。

虽然目前重症监护的脏器功能支持日趋强大，但对AKI的治疗仍缺乏有效的方法。减轻炎症反应，改善肾脏微循环可能是改善肾功能的突破点之一。糖皮质激素是肾上腺皮质分泌的一类甾体类激素，具有一定的抗炎作用，低剂量糖皮质激素已被脓毒症指南推荐用于脓毒性休克^[7]，且可以改善脓毒症引起的肾功能损伤^[8]。有文献分析认为糖皮质激素可以降低SAP的病死率，减少住院时间和手术干预率，同时并没有出现严重的并发症^[9]。前期的动物实验研究发现SAP用地塞米松干预后，可以减少肿瘤坏死因子-α（tumor necrosis factor-α, TNF-a）等炎症因子的释放，减轻肾脏微血管内皮糖萼损伤，改善肾脏微循环^[10]。但是，糖皮质激素是否可以改善SAP并发的肾脏功能损伤目前尚不是很清楚。

本文的目的是通过单中心回顾性分析研究，评估糖皮质激素对SAP导致AKI的临床作用，评估其对患者病死率、肾脏替代治疗（renal replacement therapy，RRT）的治疗率、手术的发生率、ICU和总住院时间的影响，同时评估患者新发感染率、消化道出血和高血糖等并发症的发生率的影响。

1 资料与方法 1.1 一般资料

回顾收集2019年1月至2021年12期间在浙江大学医学院附属第一医院重症医学科治疗的急性胰腺炎患者资料，其中SAP合并急性肾功能损伤的患者纳入本次研究。根据2012亚特兰大修订标准，急性胰腺炎满足下列3项中的2项即可诊断：①上腹疼痛；②血清淀粉酶或脂肪酶大于正常值上限的3倍；③增强CT有胰腺炎表现。纳入标准：①年龄大于18岁；②发病72 h内出现肾损伤。排除标准为以下任意一条：①既往有慢性肾功能不全者；②入院前有使用糖皮质激素者；③入院后72 h内死亡或需接受RRT者。AKI是根据KDIGO^[11]分级标准，满足下列3项中任意1项即可诊断：①48 h内血清肌酐上升≥0.3 mg/dL（≥26.5 μmol/L）；②7 d内血清肌酐大于等于基础值的1.5倍；③尿量持续6 h小于0.5 mL/（kg·h）。所有入组患者均收住入监护室治疗，肌酐每日检测。急性肾损伤分级见表 1。本研究经医院伦理委员会审核通过，伦理审批号为：浙大一院伦审2022研第224号-快。

1.2 研究方法

收集患者的临床资料，包括年龄、性别等一般情况，入科24 h内急性生理与慢性健康评分Ⅱ（APACHEⅡ）和胰腺炎病因、脏器功能损伤、每日最高血糖、入院后血清肌酐水平、肾小球滤过率以及肾损伤分级等基础参数。

所有入组的SAP患者都进入ICU接受标准治疗，包括液体复苏、脏器支持和营养治疗等，由于在同一中心治疗，所有上述治疗没有明显差别。首先分析所有患者甲强龙治疗与RRT之间的关系，计算相对危险度，再根据是否接受甲强龙治疗将患者分别归到甲强龙治疗组和无甲强龙治疗组。甲强龙治疗的目的是减轻胰腺炎引起的炎症反应，缓解炎症损伤导致的肾脏微循环障碍，改善肾功能。使用甲强龙均通过患者或者家属同意并签署书面知情同意书后进行，治疗剂量为每天1 mg/kg，连续使用3 d，而不同意使用甲强龙的患者被归到无甲强龙治疗组。比较两组患者的病死率、RRT率、手术干预率、ICU住院时间、总住院时间和长期血液净化治疗的发生率。同时比较两组患者的全身新发感染、消化道出血和高血糖等并发症的发生率。

患者开始接受RRT的指征为满足下面四项中的任意一项：①严重的水肿；②血肌酐 > 354 μmol/L；③血钾 > 6.5 mmol/L；④尿量持续12 h < 50 mL。所有患者在决定是否使用甲强龙治疗前均没有RRT的指征。根据《2012亚特兰大急性胰腺炎分类的定义修订的国际共识》^[12]将SAP定义为器官功能衰竭持续时间 > 48 h。

1.3 统计学方法

所有的数据均由SPSS 26.0软件进行分析。相对危险性由相对危险度计算获得，所有连续性变量均以均数±标准差（x±s）表示，并用t检验或Wilcoxon-Mann-Whitney检验。所有分类变量用百分数表示，并用χ²或Fisher检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般资料比较

总共有405例急性胰腺炎患者收治入院，其中SAP为142例，合并有AKI的为102例。有15例被剔除，其中入院后72 h内死亡和接受RRT的分别为1例和6例，既往有慢性肾功能不全和糖皮质激素使用史的患者分别为3例和5例。在纳入研究的87例患者中，46例患者自愿接受了甲强龙治疗，41例患者拒绝甲强龙治疗，见图 1。两组患者在年龄、性别、病因、脏器功能损伤和入院后血清肌酐水平、肾小球滤过率以及肾损伤分级等基础参数上差异无统计学意义，见表 2。

2.2 甲强龙治疗与RRT的危险性分析

在46例甲强龙治疗患者中，需要RRT的是15例，占比32.6%，而在41例未使用甲强龙治疗的患者中，需要RRT的是23例，占比56.1%，明显高于甲强龙治疗组。本研究中，甲强龙治疗患者需要RRT的OR是0.581（95%CI: 0.354~0.954），说明甲强龙治疗后需要RRT的风险度较低。

2.3 患者病死率和手术治疗率

甲强龙治疗组共有5例患者死亡，无甲强龙治疗组有3例患者死亡，两组患者在病死率上差异无统计学意义（P=0.72）。总共接受手术治疗的患者为31例，其中甲强龙组为17例，而无甲强龙治疗组为14例，两组之间差异无统计学意义（P=0.83），见表 3。

2.4 患者RRT率和长期血透依赖率

表 3显示总共有38例患者进行了RRT治疗，其中甲强龙治疗组患者为15例，明显低于无甲强龙治疗组的23例（P=0.03）。在AKI为Ⅰ级的患者中，两组均没有进行RRT的患者，而AKI为Ⅱ级的患者中，无甲强龙治疗组有19例患者进行了RRT，明显高于甲强龙治疗组患者（P < 0.01），在两组患者AKI为Ⅲ级时，所有患者都进行了RRT。在依赖血液透析方面，两组患者需要接受长期血液透析治疗的分别为3例和4例，两组间差异无统计学意义（P=0.70）。

2.5 ICU住院时间和总住院时间

甲强龙治疗组患者的ICU住院时间为（13.20±6.32）d，明显少于无甲强龙治疗组的（16.40±9.36）d（P=0.04）。两组患者的总住院时间分别为（49.10±27.67）d和（52.91±28.96）d，差异无统计学意义（P=0.33），见表 3。

2.6 并发症比较

两组患者在感染发生率中没有明显差异，如表 4所示，在甲强龙治疗组和无甲强龙治疗组中发生肺炎的分别为13例和10例（P=0.81），胰周后腹膜感染分别为15例和12例（P=0.82），尿路感染分别为2例和3例（P=0.66），血流感染分别为5例和3例（P=0.72），感染性肠炎分别为7例和3例（P=0.32），发生脓毒性休克的分别为14例和10例（P=0.63）。在感染微生物中甲强龙治疗组发生真菌感染的有10例，要明显高于非甲强龙治疗组的2例(P=0.03)，而其他微生物的感染率差异均无统计学意义，如表 5所示。同时，甲强龙治疗组患者的平均最高血糖为（14.01±2.12）mmol/L，要明显高于非甲强龙治疗组的（11.95±1.25）mmol/L(P=0.04)，而消化道出血在两组中分别为3例和1例（P=0.62），差异并无统计学意义。

3 讨论

急性肾损伤是危重症患者常见的器官损伤之一，由SAP引起的AKI具有较高的发生率和病死率^[13]。虽然目前对SAP的治疗理念和技术不断提高，但对AKI仍然没有有效的预防和治疗手段。相关文献报道糖皮质激素可以改善脓毒症引起的AKI^[14-15]，并对心脏手术后引起的AKI也有保护作用^[16]，但是否可以改善SAP引起的AKI，从而降低病死率目前不得而知。本研究回顾性分析了87例SAP合并AKI的患者，观察甲强龙治疗对患者病死率和激素相关并发症的影响。

本中心SAP合并AKI高达71.83%，要高于文献报道的发生率，总体病死率为8.8%。SAP引起的AKI病理生理机制复杂，如附图 1所示，目前认为胰腺炎发生时，巨噬细胞和中性粒细胞等炎症细胞被激活，并通过活化核因子-kappa B，释放大量白介素-1，白介素-6以及肿瘤坏死因子-α等细胞因子，同时活性氧化产物也不断生成^[17-18]，导致肾脏毛细血管内皮细胞损伤和通透性增加，肾脏血流减少和组织水肿，从而出现肾功能损伤。胰腺炎可使血管内整合素和选择素等粘附分子表达增加，白细胞和血小板等粘附于血管壁，加重细胞炎症反应和局部微血栓形成，导致肾脏组织的缺血缺氧^[19]。另外，系统性炎症反应造成毛细血管通透性增加，腹腔和后腹膜液体积聚，出现腹腔内高压，压迫肾脏，减少肾脏血流和灌注，加重肾脏功能的损伤^[20-24]。

低剂量的糖皮质激素在脓毒性休克中得到推荐使用^[7]，而且有研究发现糖皮质激素可以改善炎症反应引起的肾功能损伤^[8]。可能的机制如附图 1所示，有可能是糖皮质激素作为一种抗炎剂，可以抑制炎症细胞的激活，减少细胞因子的产生，减轻系统炎症反应^[25]，缓解肾脏毛细血管内皮损伤，改善微循环和肾功能。笔者在之前的研究发现^{[10, 26]}，糖皮质激素可以减轻血管内皮细胞糖萼的损伤，有效保护微血管内皮功能，减少毛细血管渗漏，减轻组织水肿，改善肾脏细胞灌注。Kumar等^[27]认为糖皮质激素也可以改善肾脏的缺血再灌注损伤而减少肾脏近端小管上皮细胞的凋亡。本研究发现，甲强龙治疗是不使用RRT的保护性因素，其对RRT的OR为0.581（95%CI: 0.354~0.954），可以减少SAP患者的RRT率（32.61% vs. 56.10%），特别是在KDIGO分级为Ⅱ级的患者（30.77% vs. 95.00%），而在KDIGO分级为Ⅲ级的患者中全部需要接受RRT，提示早期使用激素可以减轻肾功能损伤。同时，甲强龙治疗组患者的平均ICU住院时间要明显短于无甲强龙治疗组，这有可能与RRT有关，因为本中心的RRT需要在ICU中进行。这提示在SAP引起AKI早期用小剂量糖皮质激素治疗可以保护肾脏功能，减少RRT，缩短ICU住院时间，从而降低住院费用。但是，研究结果提示糖皮质激素并不能降低患者病死率和侵入性手术的治疗率。

有观点认为糖皮质激素会增加感染机会、消化道出血和血糖升高等并发症，最近有文献分析认为SAP患者使用糖皮质激素并不会增加相关并发症^{[9, 25]}。本文的研究结果与上述报道基本一致，甲强龙治疗与无甲强龙治疗相比，肺炎、胰周感染、尿路感染、血流感染、肠炎和脓毒性休克的发病率差异无统计学意义。这可能与甲强龙使用的剂量小和病程短有关系，而且SAP患者病情危重，免疫功能低下，容易出现肠道菌群移位而出现远处部位感染。另外，SAP患者在监护室有创监护和治疗多，也容易继发感染，小剂量的激素在导致感染的众多因素中权重相对会比较低。同时，甲强龙并没有增加消化道出血的发生率（6.52% vs. 2.44%, P=0.61），这可能与SAP本身导致胃肠粘膜缺血缺氧而出现应激性胃肠粘膜病有关。但激素可导致血糖升高，甲强龙治疗组患者的平均最高血糖要明显高于非甲强龙治疗组患者[（14.01±2.12）mmol/L vs.（11.95±1.25）mmol/L]。

本研究结果提示两组患者在感染细菌类别上差异无统计学意义，但值得关注的是，甲强龙治疗患者的真菌感染率要明显高于非甲强龙治疗组（21.73% vs. 4.88%）。这可能糖皮质激素可以促进真菌粘附并破坏组织粘膜上皮细胞，减少抗炎因子的分泌，增加真菌感染机会^[28]。同时，糖皮质激素可减弱抗原递呈细胞激活T淋巴细胞增殖和分化能力，减少真菌β-葡聚糖受体Dectin-1的活化，从而增加真菌的感染和侵袭能力^[29]。另外，糖皮质激素导致的高血糖也可增加真菌感染机会。但是真菌感染并没有增加总体病死率。

综上所述，早期使用糖皮质激素可以改善SAP引起的肾功能损伤，其对不使用RRT和ICU住院时间是保护性危险因素，而对血糖升高和真菌感染是危险因素。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  作者贡献声明刘成伟：论文撰写、数据收集；张匀：研究设计、统计分析；俞文桥：研究设计、论文修改、分析解释数据

本文有附录，可登录中华急诊网（www.cem.org.cn）浏览本文（Html格式全文）