2023, Vol. 32
对存在大血管病变的缺血性脑卒中患者，在发病6 h内进行血管内治疗，能够降低2.5倍的致残率[1]。然而，由于血管内治疗技术要求高以及治疗的预后具有较强的时间相关性[2]，早期筛选出适合血管内治疗的患者显得尤为重要。然而，明确大血管闭塞常常需要神经影像学评估，包括MRA（magnetic resonance angiography）、CTA（computed tomography angiography）等，院前诊断和社区诊断往往缺乏这类大型设备，因此，筛选出一些能够协助诊断大血管闭塞且容易获得的临床及生物指标十分关键[3]。
D-二聚体是纤维蛋白降解产物，其浓度的增加与机体高凝状态和纤溶亢进有关，早期症状较重、NIHSS评分高的脑梗死患者，D-二聚体也是明显升高的[4]，这类患者出现大血管闭塞的可能性也较高，因此本研究旨在评估D-二聚体、NIHSS评分对大血管闭塞的预测价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究回顾性分析南京医科大学第一附属医院2020年1月至2020年12月共560例经脑卒中绿色通道诊治的患者，排除脑出血、卒中模拟病以及发病时间超过24 h的患者后，共432例患者纳入分析。本研究已获得南京医科大学第一附属医院伦理委员会批准（伦理审批号：2022-SR-226）。
1.2 方法所有患者在进入脑卒中绿色通道时均进行血常规、肝肾功能电解质、凝血功能、D-二聚体、心肌标志物检测，留取血液学标本后立即转至CT室行CTA、CTP（computed tomography perfusion imaging）检查。满足溶栓条件的患者予以静脉重组组织型纤溶酶原激活剂(recombinant tissue type plasminogen activator, rt-PA)溶栓治疗[5]，满足血管内治疗条件的患者经患方同意后由介入科医生进行血管内治疗。
血D-二聚体由医院检验科进行测定，采用SysmexCA7000全自动血凝分析仪（日本SYSMEX）和人D-二聚体试剂盒（德国SIEMENS）进行测定，正常值范围0~0.55 mg/L。
采用美国国立卫生研究院卒中量表(National Institutes of Health Stroke Scale，NIHSS)评估缺血性脑卒中严重程度。缺血性脑卒中的诊断依赖于卒中医生和神经影像学分析综合判断。大血管闭塞（large vessel occlusion，LVO）通过CTA、MRA来评估。LVO定义为颈内动脉颅内段、大脑中动脉(M1、M2和M3段)、大脑前动脉、大脑后动脉、基底动脉、椎动脉闭塞。非LVO定义为缺血性卒中或短暂性脑缺血发作，无LVO或伴有大血管的狭窄。
1.3 统计学方法所有数据均采用SPSS 25.0版本进行统计分析，计量资料采用均数±标准差（x±s）或中位数、四分位数间距[M，(Q1, Q3)]表示。计量资料两组间的比较采用student t检验或者Mann-Whitney检验进行比较。分类变量以计数和百分比表示，并用χ2或Fisher精确检验进行比较。用多因素Logistic回归预测各个变量对大血管病变的预测价值，使用受试者工作特征曲线下面积评估基线NIHSS评分和D-二聚体对大血管病变的预测价值，并使用约登指数寻找临界预测值，以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果本研究共纳入560例经脑卒中绿色通道诊治的患者，其中432例（77.1%）患者符合缺血性脑卒中的诊断且具有完整的影像学资料，对这432例患者进行分析，患者年龄（68.5±12.4）岁，其中男性275例（63.7%），中位发病至就诊时间4（2~6）h，中位NIHSS评分7（2~16）分，中位D-二聚体值0.5（0.3~1.2）mg/L，有54例患者出现脑梗死出血转化，占所有患者的13.3%。基础疾病方面，193例患者合并高血压（44.7%），87例患者合并糖尿病（20.1%），78例患者既往脑梗死病史（18.1%），67例患者合并心房颤动（15.5%），32例患者合并冠心病（7.4%）。143例患者进行了静脉rt-PA溶栓治疗（33.1%），122例患者进行了血管内治疗（28.4%）。见表 1。
| 指标 | 全部 （N=432） |
LVO组 （N=245） |
非LVO组 （N=187） |
P值 |
| 年龄（岁，x±s） | 68.5±12.4 | 70.4±12.4 | 66±12.0 | < 0.05 |
| 性别（男，n，%） | 275（63.7%） | 127（67.9%） | 148（60.4%） | 0.11 |
| 发病至就诊时间（h） | 4.0（2.0~6.0） | 4（2.0~6.0） | 4.0（2.0~6.5） | 0.53 |
| 基线NIHSS评分（分） | 7.0（2.0~16.0） | 14.0（6.0~20.0） | 3.0（1.0~6.0） | < 0.05 |
| D二聚体（mg/L） | 0.5（0.3~1.2） | 0.9（0.4~2.3） | 0.3（0.2~0.5） | < 0.05 |
| 出血转化a（n，%） | 54/407（13.3%） | 45/232（19.4%） | 9/175（5.1%） | < 0.05 |
| 溶栓治疗（n，%） | 143/432（33.1%） | 102/245（41.6%） | 41/187（21.9%） | < 0.05 |
| 血管内治疗（n，%） | 122/430（28.4%） | 118/243（48.6%） | 4/187（2.1%） | < 0.05 |
| 高血压（n，%） | 193/432（44.7%） | 116/245（47.3%） | 77/187（41.2%） | 0.20 |
| 糖尿病（n，%） | 87/432（20.1%） | 46/245（18.8%） | 41/187（21.9%） | 0.42 |
| 既往脑梗死（n，%） | 78/432（18.1%） | 44/245（18.0%） | 34/187（18.2%） | 0.95 |
| 心房颤动（n，%） | 67/432（15.5%） | 55/245（22.4%） | 12/187（6.4%） | < 0.05 |
| 冠心病（n，%） | 32/432（7.4%） | 18/245（7.3%） | 14/187（7.5%） | 0.96 |
| 注：a脑梗死患者出血转化 | ||||
根据患者CTA结果，将患者分为大血管闭塞组（LVO组）245例（56.7%）和非大血管闭塞组（非LVO组）187例（43.3%），两组在年龄[(70.4±12.4)岁 vs. (66±12.0)岁，P < 0.05]、基线NIHSS评分[14.0(6.0~20.0)分vs. 3.0 (1.0~6.0)分，P < 0.05]、入院时D-二聚体值[0.9 (0.4~2.3) mg/L vs. 0.3 (0.2~0.5)mg/L，P < 0.05]、脑梗死出血转化[45例(19.4%)vs. 9例(5.1%)，P < 0.05]、溶栓治疗[102例(41.6%) vs. 41例(21.9%)，P < 0.05]、血管内治疗[118例(48.6%) vs. 4例(2.1%)，P < 0.05]、合并心房颤动[55例(22.4%) vs. 12例(6.4%)，P < 0.05]方面比较，差异有统计学意义。见表 1。
采用多因素logistic回归分析，基线较高的NIHSS评分（OR=1.22，95%CI: 1.17~1.27）和D-二聚体值升高（OR=3.1，95%CI: 2.14~4.47）以及房颤（OR=4.22，95%CI: 2.19~8.15）是大血管闭塞的独立危险因素。（图 1）
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| 图 1 大血管闭塞的影响因素的森林图 Fig 1 Forest plot showed risk factors for large vessel occlusion (LVO) |
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受试者工作特征曲线提示基线NIHSS评分[AUC: 0.83 (0.79~0.87）]和D-二聚体值[AUC 0.79(0.74~0.83)]对大血管闭塞有较好预测价值, 曲线下面积分别为0.83和0.79。采用多因素logistic回归模型对NIHSS评分和D-二聚体值联合建模，评估NIHSS评分联合D-二聚体对大血管闭塞的预测效果，构建风险模型：logit(P)= -1.6345 + 0.1672*NIHSS评分+ 0.5895*D-二聚体，模型的受试者工作特征曲线下面积为0.85(0.81~0.89)。（图 2）约登指数分析提示NIHSS评分 > 6.5分是预测大血管闭塞的临界值（敏感度74.4%，特异度79.8%），D-二聚体 > 0.57 mg/L是预测大血管闭塞的临界值（敏感度66.2%，特异度78.1%）。
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| 图 2 受试者工作曲线提示基线NIHSS评分和D-二聚体值对大血管闭塞有较好预测价值 Fig 2 Receiver operating characteristic curve suggested that baseline NIHSS score and D-dimer value have better predictive value for large vessel occlusion |
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本研究中，大血管闭塞组相比非大血管闭塞组，具有更高的年龄、更高的基线NIHSS评分、更高的入院D-二聚体值、更高的出血转化风险，合并心房颤动的比例也更高。因此大血管闭塞组比非大血管闭塞组溶栓治疗和血管内治疗的概率也更高。
同时，笔者发现D-二聚体是大血管闭塞的独立危险因素，D-二聚体 > 0.57 mg/L是预测大血管闭塞的截断值。D-二聚体是纤维蛋白的降解产物，反应了纤维蛋白的形成与溶解，与血栓形成密切相关。且D-二聚体在体外稳定、不易活化、半衰期长，可以作为缺血性脑卒中血栓形成的合适监测指标[6]。D-二聚体与缺血性脑卒中严重程度、卒中亚型、心源性卒中、肿瘤相关性卒中以及不良预后相关[7-9]。大血管闭塞患者血栓负荷大、纤溶激活，D-二聚体水平也会随之增高。一项西班牙的研究显示，D-二聚体是大血管病变的独立预测因素[OR= 1.59 (1.31~1.92)][10]。Gaude等[11]研究显示D-二聚体、胶质纤维酸性蛋白与卒中量表的结合可以为识别LVO患者提供一个简单且高度准确的工具，并对治疗时间有潜在的影响。因此，D-二聚体升高针对大血管闭塞有诊断价值，有助于筛选出适合血管内治疗的患者。
基线NIHSS评分同样是大血管闭塞的独立危险因素，本研究通过受试者工作特征曲线筛选出NIHSS > 6.5分是最佳截断点，具有较好的预测大血管闭塞的敏感性和特异性。NIHSS评分与卒中的严重程度正相关，大血管闭塞的患者卒中症状更加严重，因此具有较高的NIHSS评分，且这类患者进行血管内治疗的获益高，无效再灌注的发生率低[12]。在研究[10]中共纳入了1 308例患者，通过分析发现NIHSS > 10分是大血管闭塞的独立预测因素。Mak等[13]研究发现无论是左侧还是右侧大血管闭塞的患者均具有较高的NIHSS评分。Panichpisal等[14]研究显示，NIHSS评分的升高对大血管病变的预测特异度逐渐升高，NIHSS > 4分为0.24，NIHSS > 6分为0.39，NIHSS > 8分为0.48，NIHSS > 10分为0.56。Antipova的荟萃分析纳入了25篇文献，显示NIHSS评分大于7分对大血管病变的诊断敏感度0.81，特异度0.72~0.77[15]。Lima等[16]研究显示对于症状出现3 h的患者，NIHSS评分≥9分对大血管病变的阳性预测值为86.4%，发病3~6 h的NIHSS评分≥7分的患者对LVO的阳性预测值为84.4%(34)。本研究同时发现入院时NIHSS评分联合D-二聚体值对大血管闭塞有较好的预测价值。房颤是大血管闭塞的独立危险因素，这与既往的研究一致[17]，但考虑到房颤为定性资料，本研究并未纳入D-二聚体和NIHSS评分一起建模。
由于血管内治疗的时间依赖性获益[18]，院前诊疗和社区诊疗过程中，早期识别患者存在大血管闭塞的可能性，有助于患者早期转诊至高级卒中中心接受血管内治疗，改善患者的预后。但是，如果不加筛选地将患者都送至高级卒中中心，会造成高级卒中中心的过度拥挤，影响患者的救治效率，且造成医疗资源的浪费。因此，本研究筛选出基线NIHSS评分 > 6.5分和D-二聚体 > 0.57 mg/L作为大血管闭塞的独立预测因素，帮助有效识别适合血管内治疗的患者，使这类患者得到更有效的救治。
基线较高的NIHSS评分和D-二聚体是大血管闭塞的独立危险因素，NIHSS评分 > 6.5分及D-二聚体 > 0.57 mg/L的缺血性脑卒中患者需要警惕大血管闭塞的可能性，及时转诊至高级卒中中心进行神经影像学检查，以便更早地进行血管内治疗。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 蒋雷、陈旭锋、张劲松：研究设计、获取研究经费；张刚、胡德亮：论文撰写、数据质控；周淑兰、茆丽娜、姜丽丽：数据收集及整理；王淦楠：数据分析及图表绘制
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