急性有机磷中毒（acute organophosphate pesticide poisoning, AOPP）是指有机磷农药经消化道、呼吸道、皮肤等途径进入人体所引起的急性中毒的临床症状^[1]。AOPP是发展中国家最常见的中毒事件，据世界卫生组织报道，每年约有300万起有机磷中毒事件，约30万人死亡^[2-4]。在我国，AOPP占每年中毒病例的20%~50%，病死率达3%~40%^[5]。AOPP发病迅速、病情凶险，严重者出现多器官功能衰竭甚至危及生命。虽然治疗AOPP可用特效解毒剂，但重度AOPP往往需行血液净化治疗。目前，血液净化方式非常多，但具体治疗效果有待进一步确定。本研究旨在通过Meta分析进一步探讨除常规治疗外，血液灌流（hemoperfusion，HP）联合血液透析（hemodialysis，HD）治疗重度AOPP患者的疗效，为临床治疗重度AOPP提供证据。

1 资料与方法 1.1 检索策略

本文采取主题词加自由词结合检索的方式，分别检索PubMed、Scopus、Medline、Embase、Web of science、Cochrane Library、知网、万方、维普、中国生物医学文献数据库从建库至2022年12月公开发表的文献。英文检索词Organophosphate Poisoning、Organophosphate Poisonings、Poisoning, Organophosphate、Poisonings, Organophosphate、Organophosphorus Poisoning、Renal Dialysis、Renal Dialyses、Hemodialysis、Hemodialyses、Extracorporeal Dialyses、Hemoperfusion、Hemoperfusions、Hemosorption、Hemosorptions。中文检索词为：有机磷中毒、血液透析、血液灌流。

1.2 文献纳入与排除标准

纳入标准（1）研究类型：随机对照试验（randomized controlled trial, RCT）或病例对照研究。（2）研究对象：明确诊断为重度AOPP^[6]的患者: ①血胆碱酯酶（CHE）活性小于正常值的30%；②临床可见：呼吸困难、大汗、流涎、瞳孔缩小、肺水肿、昏迷等症状；（3）干预措施：对照组在入院时立即实施洗胃、吸氧、抗胆碱能药等常规对症综合治疗，实验组在对照组基础上实施HP联合HD治疗。（4）结局指标：以病死率为主要结局指标，住院时间、胆碱酯酶恢复时间、意识恢复时间、中间综合征发生率为次要结局指标。排除标准（1）干预方式不符；（2）非AOPP；（3）会议、系统综述、病例汇报、动物实验；（4）无法检索到全文；（5）数据难以提取。

1.3 文献筛选和数据提取

2名研究者根据纳入和排除标准独立进行文献筛选。如有争议，则由第3位研究者裁决。提取资料的主要内容包括：作者、发表年份、样本量、年龄、性别比、中毒至就诊时间、结局指标。

1.4 质量评价

由2名研究者各自进行质量评价，遇到分歧，请第3位研究者裁定。RCT研究根据Cochrane手册推荐的RCT偏倚风险评估工具进行质量评价^[7]。病例对照研究采用纽卡斯尔-渥太华量表^[8]（the Newcastle-Ottawa Scale, NOS）进行质量评价。

1.5 统计学方法

运用Revman 5.4软件进行Meta分析。各研究的异质性采用I²检验估计，若P＞0.1，I²＜50%选用固定效应模型进行分析；反之则选用随机效应模型。计数资料采用相对危险度（risk ratio，RR），计量资料采用均数差（mean difference，MD）作为效应统计量，均以95%的置信区间（95%CI）表达，以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 文献检索结果

共检索相关文献3 142篇，根据纳排标准筛选后获得13篇文献，发表年份为2002—2022年，均来自中国，共报道病例1 208例，其中实验组608例，对照组600例。文献检索流程见图 1。纳入文献的基本特征见表 1。

2.3 质量评价

根据Cochrane手册提供的偏倚风险评估工具，对7篇RCT文献进行质量评价，见图 2。用NOS对6篇病例对照研究文献进行质量评价结果均为7颗星。

2.4 Meta分析结果 2.4.1 病死率

10篇^{[9, 11-13, 15-19, 21]}文献分析了HP联合HD治疗对重度AOPP患者病死率的影响。文献间不存在异质性（I²=0%，P=0.94），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示实验组的病死率低于对照组，差异有统计学意义[RR=0.21, 95%CI（0.14，0.32), P＜0.01]，见图 3。

2.4.2 住院时间

10篇^{[9, 11-14, 16, 18-21]}文献分析了HP联合HD治疗对重度AOPP患者住院时间的影响。文献间存在异质性（I²=77%，P＜0.01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示实验组住院时间低于对照组，差异有统计学意义[MD=-5.18，95%CI（-6.16，-4.21), P ＜0.01], 见图 4。

2.4.3 胆碱酯酶恢复时间

9篇^{[10-14, 16, 19, 20]}文献分析了HP联合HD治疗对重度AOPP患者胆碱酯酶恢复时间的影响。文献间存在异质性（I²=83%，P＜0.01），采用随机效应模型进行Meta分析，结果显示实验组的住院时间短于对照组，差异有统计学意义（P＜0.01）, 见图 5。

2.4.4 意识恢复时间

8篇^{[9-11, 13, 14, 16, 17, 19]}文献分析了HP联合HD治疗对重度AOPP患者意识恢复时间的影响。文献间存在异质性（I²=99%, P＜0.01），采用随机效应模型进行分析Meta分析，结果显示实验组的意识恢复时间短于对照组，差异有统计学意义[MD=-10.27，95%CI（-13.07，-7.47)，P＜0.01], 见图 6。

2.4.5 中间综合征发生率

4篇^{[10-12, 16]}文献分析了HP联合HD治疗对重度AOPP患者中间综合征发生率的影响。文献间不存在异质性（I²=0%, P=0.97），采用固定效应模型进行Meta分析，结果显示实验组的意识恢复时间短于对照组，差异有统计学意义[RR=0.17，95%CI（0.04，0.63)，P＜0.01], 见图 7。

2.5 亚组分析

根据联合治疗的不同方式对主要结局指标的10篇文献进行亚组分析，见表 2。结果显示，HP串联HD的各文献间不存在异质性（I²=0%，P=0.99），HP和HD非串联的各文献间存在异质性（I²=56%，P=0.13）。研究表明在降低病死率方面，非串联似乎比串联具有更好的获益，差异有统计学意义（P＜0.01）。

2.6 敏感性分析

通过敏感性分析，发现住院时间剔除肖太玲等^[18]的研究之后异质性明显降低（I²=13%，P=0.33），可能是患者服药的剂量较少或中毒至就诊时间较短。其他结局指标的异质性结果较前无明显变化，表明此次Meta分析结果较为真实，稳健。

2.7 发表偏倚分析

使用Revman5.4软件中的漏斗图检验发表偏倚，见图 8，发现倒漏斗图整体呈非对称分布，可能存在发表性偏倚。

3 讨论

有机磷农药具有较高的农业价值且其价格低廉，易于获取，目前是我国市面上生产和使用量最大的一类农药，这导致了AOPP事件层出不穷^[22]。有机磷农药进入人体后与胆碱酯酶结合，形成磷酰化胆碱酯酶而丧失水解乙酰胆碱的能力，乙酰胆碱不断积聚，迅速出现严重的胆碱能危象，引起昏迷、呼吸肌麻痹、甚至多器官功能障碍^[23]。部分患者在AOPP后24~96 h会出现中间综合征，导致呼吸衰竭而死^[24]。

有机磷是脂溶性的大分子物质，进入人体后能够迅速分布到肝、肺、肾等组织器官，引发炎症反应，造成机体内环境紊乱，导致器官功能障碍。目前主要的治疗方式包括洗胃、导泻、抗胆碱能药物、肟类复能剂、支持治疗和血液净化^[25-26]。HP和HD是临床常见的血液净化技术^[27]。HP主要通过吸附作用清除脂溶性中、大分子毒素以及和蛋白结合的药物^[28-29]。HD主要清除患者体内水溶性、小分子物质^[30]。HP联合HD既能吸附体内的有机磷又可以维持机体水电解质酸碱平衡并去除炎性介质，两者相辅相成，极大的提高了治疗效果。

本次Meta分析结果显示，与规对症综合治疗相比，HP联合HD可显著降低患者病死率和中间综合征发生率，缩短住院时间、胆碱酯酶和意识恢复时间，且无论HP和HD是否串联在同一通路上进行血液净化治疗均可降低患者病死率。先前虽有1篇Meta分析^[31]探讨了HP联合HD对重度AOPP患者病死率的影响，但本文较之纳入了更多的结局变量且分析了HP和HD是否串联在同一通路上进行血液净化治疗对患者病死率的影响。

本研究存在以下不足：（1）纳入的部分RCT研究未提及盲法，影响了纳入文章的质量。（2）各研究间HP联合HD治疗时间及频率不同，可能影响结局指标。鉴于本研究的局限性，今后可以开展更多大规模、高质量、多中心的随机对照试验来评价HP联合HD对重度AOPP患者疗效。

利益冲突  作者声明无利益冲突

作者贡献声明  丁溢姣：数据整理、论文撰写；卢中秋：研究设计、论文修改、基金支持；项俊之：研究设计、论文修改；唐亚慧、吴莉娜、胡颖颖：论文修改