2022, Vol. 31
2. 象山县第一人民医院医疗健康集团呼吸内科，象山 315799;
3. 宁波市医疗中心李惠利医院护理部，宁波 315800;
4. 宁波市医疗中心李惠利医院重症医学科，宁波 315800
热射病是中暑的最严重阶段，是从热痉挛或热衰竭发展而来的一系列疾病中最危险的一种情况，其中最重要的一个临床特点是高热（高热的原因是过度运动或暴露于高温高湿的环境中产生热应激反应，当热量累积超过热量散失时，核心体温升高）[1]。高热可引起血管内皮细胞功能损伤，造成严重的凝血功能紊乱，继发多脏器功能衰竭（MODS），甚至死亡。热射病的病死率甚高，文献报道可达21%~67%不等[2-3]。早期识别危重症患者尤其重要，通过早期识别，早期尽早处置可以降低危重症患者病死率，改善预后。目前如何早期识别危重症热射病进而提早干预的文献较少，本文作者通过多年临床经验，结合相关检验项目分析，可以帮助临床早期识别，并为早期提供加强治疗提供科学的依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究回顾性分析了2010年7月至2022年7月收治于本院急诊重症监护病房（EICU）住院的患者，发病距入院系12 h内的热射病患者，共计58例，包括劳力型热射病和非劳力型热射病。排除标准：①恶性肿瘤晚期患者；②长期服用免疫抑制剂患者；③有血液系统基础疾病患者；④原有脏器功能损伤或衰竭；⑤年龄小于14岁或大于80岁患者。所有的患者均选取自本院急诊，患者首诊科室均是急诊抢救室，2~4 h内均及时收治急诊重症监护病房（EICU）加强治疗。
1.2 治疗方法所有的患者，入抢救室后，均呈现明显高热状态，立即给予快速降温处置，包括降低环境温度、温水/冰水擦浴、风扇循环送风、大动脉处放置冰块、输注冰盐水、部分患者采取CRRT降温等措施。对于格拉斯哥昏迷评分（GCS）低于8分者或存在呼吸衰竭的给予有创机械通气，早期抗凝，包括低分子肝素皮下注射或普通肝素持续微泵注射，早期CRRT治疗，维护脏器功能及支持对症处理。
1.3 临床观察变量指标和数据整理收集收集的一般数据包括：年龄、性别、入抢救室及EICU的体温（抢救室-T; EICU-T、入抢救室及EICU的凝血指标（抢救室-PT、APTT、INR、FIB; EICU-PT、APTT、INR、FIB）、入抢救室及EICU的心肌酶（抢救室-LDH、CPK；EICU-LDH、CPK）、入抢救室及EICU的氧合指数（抢救室-PaO2/FiO2、EICU-PaO2/FiO2）、入抢救室及EICU的血乳酸水平（抢救室-LAC、EICU-LAC）、入EICU的APACHEⅡ评分（EICU-APACHEⅡ）、入EICU的GCS评分（EICU-GCS）、入抢救室及EICU的血小板（抢救室-PLT、EICU-PLT）、入抢救室及EICU的肾功能指标（抢救室-SCr，μmol/L、EICU-SCr）、住院时间（d）、CRRT使用率、机械通气使用率等。
1.4 统计学方法采用SPSS 22.0软件处理数据，计量资料进行正态性检验（Kolmogorov-Smirnov检验），呈正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，两组间比较采用两独立样本t检验或t’检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，两组间比较采用非参数秩和检验（Mann-Whitney检验）；计数资料用构成比表示，两组间比较采用χ2检验或Fisher精确法。筛选出热射病患者预后的危险因素，代入多因素回归分析，采用logistics逐步向前法，得出热射病患者预后的独立危险因素。绘制对早期热射病患者预后的受试者工作特征（receiver operating characteristic，ROC）曲线，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般观察指标共纳入58个热射病患者，按照预后分为存活组和死亡组，其中男性47例，女性11例，存活48例，死亡10例。两组在性别（P=0.377）、年龄[（55.90±15.25）岁vs.（65.20±22.07）岁, P=0.230]、APACHEⅡ评分[（21.04±6.67）vs.（25.00±11.07）, P=0.137]、GCS评分[（8.10±4.24）分vs.（.5.90±3.93）分, P=0.136]、入抢救室的体温[（40.59±1.14）℃ vs.（40.85±1.08）℃, P=0.507]、入EICU的体温[（37.87±1.67）℃vs.（38.37±1.50）℃, P=0.243]、住院时间[（11.08±6.63）d vs.（6.90±4.20）d, P=0.061]、CRRT使用率（18.7% vs. 30.0%, χ2=0.137, P=0.711）、机械通气使用率（70.8% vs. 90.0%, χ2=0.744, P=0.389）差异无统计学意义。见表 1。
| 一般指标 | 存活组 | 死亡组 | P值 |
| 例数 | 48 | 10 | - |
| 年龄（岁，x±s） | 55.90±15.25 | 65.20±22.07 | 0.230 |
| 性别（男/女） | 39/9 | 8/2 | 0.377 |
| APACHE Ⅱ评分（分，x±s） | 21.04±6.67 | 25.00±11.07 | 0.137 |
| GCS评分（分，x±s） | 8.10±4.24 | 5.90±3.93 | 0.136 |
| 抢救室-T（℃, x±s） | 40.59±1.14 | 40.85±1.08 | 0.507 |
| EICU-T（℃, x±s） | 37.87±1.67 | 38.37±1.50 | 0.243 |
| 住院时间（d, x±s） | 11.08±6.63 | 6.90±4.20 | 0.061 |
| CRRT（例，%） | 9（18.7） | 3（30.0） | 0.711 |
| 机械通气（例，%） | 34（70.8） | 9（90.0） | 0.389 |
| 注：APACHEⅡ评分为急性生理与慢性健康评分；GCS为格拉斯哥昏迷评分；CRRT为持续性肾脏替代治疗 | |||
与死亡组比较，存活组在入EICU-LDH[(719.04±739.21)IU/L vs.(1584.10±1724.14)IU/L, P=0.151]、入EICU-CPK[(4586.83±17165.51)U/L vs. (3061.90±3722.89)U/L, P=0.758]、入EICU-SCr[(135.81±86.89)mmol/L vs. (173.40±74.46)mmol/L, P=0.209]、入EICU-FIB[(3.16±1.08)g/L vs. (3.15±2.13)g/L, P=0.992]、入EICU-LAC[(2.61±1.76)g/L vs.(3.10±1.52)g/L, P=0.413]差异无统计学意义（P＞0.05）。存活组在抢救室-PT[（22.78±4.43)mmol/L vs. (14.44±3.56)mmol/L, P=0.002]、EICU-PT[(16.65±4.15)s vs. (21.60±3.73)s, P=0.001];抢救室-APTT[(48.46±5.01) vs. (45.44±16.78), P= 0.013]、EICU-APTT[(42.76±15.41)s vs. (57.77±8.09)s, P=0.004]；抢救室-INR[(1.56±0.42) vs. (1.45±0.61), P=0.003]、EICU-INR[(1.40±0.50) vs. (1.81±0.19), P=0.015]均明显缩短、EICU-PaO2/FiO2[(362.60±154.33)mmHg vs. (209.80±122.43)mmHg, P=0.005]明显升高，升高幅度差异有统计学意义（P＜0.05）。见表 2。
| 一般指标 | 存活组（48例） | 死亡组（10例） | P值 |
| LDH（IU/L） | |||
| 抢救室-LDH | 536.09±435.01 | 886.34±667.28 | 0.235 |
| EICU-LDH | 719.04±739.21 | 1584.10±1724.14 | 0.151 |
| EICU-LDH(24 h) | 886.74±656.54 | 1676.89±1236.78 | 0.223 |
| CPK（U/L） | |||
| 抢救室-CPK | 2348.65±7768.43 | 2876.68±6646.78 | 0.657 |
| EICU-CPK | 4586.83±17165.51 | 3061.90±3722.89 | 0.758 |
| EICU-CPK（24 h） | 5646.67±7847.23 | 6689.54±4432.25 | 0.677 |
| SCr（μmol/L） | |||
| 抢救室-SCr | 45.56±43.20 | 56.89±34.44 | 0.445 |
| EICU-SCr | 135.81±86.89 | 173.40±74.46 | 0.209 |
| EICU-SCr（24 h） | 143.34±78.69 | 223.45±68.88 | 0.301 |
| FIB（g/L） | |||
| 抢救室-FIB | 3.46±1.22 | 3.77±1.88 | 0.886 |
| EICU-FIB | 3.16±1.08 | 3.15±2.13 | 0.992 |
| EICU-FIB（24 h） | 2.42±1.78 | 1.22±0.99 | 0.774 |
| LAC（mmol/L） | |||
| 抢救室-LAC | 2.13±1.45 | 2.76±2.21 | 0.368 |
| EICU-LAC | 2.61±1.76 | 3.10±1.52 | 0.413 |
| EICU-LAC（24 h） | 2.11±1.76 | 3.33±2.10 | 0.435 |
| PT（s） | |||
| 抢救室-PT | 14.44±3.56 | 22.78±4.43 | 0.002 |
| EICU-PT | 16.65±4.15 | 21.60±3.73 | 0.001 |
| EICU-PT（24 h） | 18.86±5.43 | 23.56±6.47 | 0.446 |
| APTT（s） | |||
| 抢救室-APTT | 45.44±16.78 | 48.46±5.01 | 0.013 |
| EICU-APTT | 42.76±15.41 | 57.77±8.09 | 0.004 |
| EICU-APTT（24 h） | 66.68±56.42 | 88.56±64.43 | 0.564 |
| INR | |||
| 抢救室-INR | 1.45±0.61 | 1.56±0.42 | 0.003 |
| EICU-INR | 1.40±0.50 | 1.81±0.19 | 0.015 |
| EICU-INR（24 h） | 2.03±0.45 | 2.44±1.03 | 0.033 |
| PaO2/FiO2（mmHg） | |||
| 抢救室-PaO2/FiO2 | 223.44±177.34 | 225.56±146.45 | 0.445 |
| EICU-PaO2/FiO2 | 362.60±154.33 | 209.800±122.43 | 0.005 |
| EICU-PaO2/FiO2（24 h） | 225.55±169.99 | 185.44±176.34 | 0.065 |
| 注：LDH：乳酸脱氢酶；CPK: 肌酸激酶；Scr: 血清肌酐水平；FIB: 纤维蛋白原；LAC: 血清乳酸水平；PT: 凝血酶原时间；APTT：部分活化凝血酶原时间；INR: 国际标准化比值；PaO2/FiO2为氧合指数；（24 h）是指入EICU后24 h复测的结果； | |||
存活组和死亡组的热射病患者，发病后血小板均有不同程度的下降。与存活组比较，死亡组患者的血小板在入抢救室时绝对值虽降低，差异无统计学意义[(85.80±57.52) ×109Lvs. (123.88±57.01)×109L, P=0.060], 入EICU后降低更明显，差异有统计学意义[(45.90±34.85)×109L vs. (88.46±46.24)×109L, P=0.008], 24 h后复查结果提示死亡组与存活组为[(36.06±45.23)×109L vs. (76.56±34.67)×109L，P=0.006]，差异亦有统计学意义。见表 3。
| 组别 | 例数 | 抢救室-PLT | EICU-PLT | EICU-PLT（24 h） |
| 存活组（×109/L） | 48 | 123.88±57.01 | 88.46±46.24 | 76.56±34.67 |
| 死亡组（×109/L） | 10 | 85.80±57.52 | 45.90±34.85 | 36.06±45.23 |
| t/t’ | / | -1.919 | -2.745 | -3.044 |
| P值 | / | 0.060 | 0.008 | 0.006 |
把存活组和死亡组差异有统计学意义的几项指标（血小板、PaO2/FiO2、PT、APTT、INR）代入Logistic回归方程进行独立危险因素相关回归分析发现，患者的EICU-血小板（r=0.815，P=0.044）、EICU-血小板（24 h）（r=0.866，P=0.023）、EICU-PaO2/FiO2（r=0.010, P=0.049）、EICU-PT（r=0.047, P=0.027）与热射病预后呈正相关，相关性有统计学意义（P＜0.05）。EICU-APPT（r=-0.019, P=0.811）和EICU-INR（r=-5.877, P=0.108）与热射病患者的预后相关性不大，相关性无统计学意义（P＞0.05）。见表 4。
| 指标 | r值 | P值 | OR值 | 95% 可信区间 | |
| 下限 | 上限 | ||||
| EICU-APPT（s） | -0.019 | 0.811 | 0.981 | 0.839 | 1.147 |
| EICU-INR | -5.877 | 0.108 | 0.003 | 0.000 | 3.623 |
| EICU-PLT（×109/L） | 0.815 | 0.044 | 2.260 | 1.023 | 4.993 |
| EICU-PLT（24 h）（×109/L） | 0.866 | 0.023 | 2.776 | 1.443 | 4.668 |
| EICU-PaO2/FiO2（mmHg） | 0.010 | 0.049 | 0.990 | 0.981 | 1.000 |
| EICU-PT（s） | 0.047 | 0.027 | 0.954 | 0.916 | 0.995 |
EICU-血小板（24 h）、EICU-血小板、EICU-PaO2/FiO2、EICU-PT在早期预测热射病患者预后中ROC曲线下面积（95%CI）分别是：0.856（95%CI：0.699~1.000，P=0.001）、0.851（95%CI：0.697~1.000，P=0.001）、0.791（95%CI：0.627~0.955，P=0.004）、0.801（95%CI：0.622~0.980，P=0.003）。最佳截断值分别是：55.00×109/L、61.00×109/L、286.00 mmHg、19.10 s。其中，血小板在早期预测热射病预后中的最佳敏感度可达0.908，特异度为0.896，约登指数为0.802, 较另外两个指标具有更好的优越性。见表 5和图 1。
| 指标 | AUC面积（95%CI） | P值 | 最佳截断值 | 敏感度 | 特异度 | 约登指数 |
| EICU-血小板（24 h）（×109/L） | 0.856（0.699~1.000） | 0.001 | 55.00 | 0.908 | 0.876 | 0.802 |
| EICU-血小板（×109/L） | 0.851（0.697~1.000） | 0.001 | 61.00 | 0.900 | 0.896 | 0.796 |
| EICU-PaO2/FiO2（mmHg） | 0.791（0.627~0.955） | 0.004 | 286.00 | 0.729 | 0.900 | 0.629 |
| EICU-PT（s） | 0.801（0.622~0.980） | 0.003 | 19.10 | 0.792 | 0.800 | 0.592 |
|
| 图 1 血小板、氧合指数及PT在早期预测热射病预后中的价值 |
|
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热射病是中暑发展到最严重阶段，特征是高热伴有意识障碍、多器官功能损伤或衰竭表现，热射病患者的预后主要取决于核心体温的峰值及高热持续的时间，快速的全身降温，把核心体温降低到38℃以下可以大幅度提高患者的存活率及改善神经系统功能恢复[4-5]。最快捷有效的降温方式是使用冰水浸泡或蒸发加对流冷却降温[6]。近些年随着降温理念的不断深入，降温措施的不断完善，很多热射病到达医院后，都能得到快速有效的降温处理，本文中存活组及死亡组在入抢救室的核心温度为[(40.59±1.14)℃ vs.(40.85±1.08)℃, P=0.507], 到EICU住院的时候，核心温度降为[(37.87±1.67)℃ vs. (38.37±1.50)℃, P=0.243], 进一步说明医疗机构的降温理念及措施都能得到很好的应用和实施。
热打击可以导致广泛内皮细胞发生凋亡，表现为凝血抑制剂的表达减少，如血栓调节蛋白、硫酸肝素和组织因子途径抑制剂，蛋白S暴露，激活促凝通道，导致凝血功能紊乱[7]。另外，血管内皮细胞损伤后，胶原暴露，可以促使血小板大量黏附、聚集，形成微血栓，出现消耗性凝血、凝血因子（如血小板、纤维蛋白原等）被消耗而显著下降。后期肝功能受损后凝血因子合成减少，加剧纤溶亢进。一项动物实验发现热射病通过组织因子或凝血因子Ⅶa启动凝血途径，导致血小板大量消耗，发生凝血功能紊乱，DIC发生，是热射病最具破坏性的后果之一[8]。这点在本研究中也有体现，存活组和死亡组在凝血指标PT、APTT、INR及血小板均有明显差异，且差异有统计学意义（P＜0.05），且血小板的动态变化与热射病的预后正相关（r=0.815，P=0.044），相关性有统计学意义（P＜0.05）。EICU-血小板在早期预测热射病患者预后中ROC曲线下面积（95%CI）达到0.851（95%CI：0.697~1.000，P=0.001），最佳截断值分别是：61.00×109/L，敏感度为0.900，特异度为0.896，约登指数为0.796, 是非常好的早期预测指标。另外其他研究也发现FIB、PT、和INR（ROC曲线下面积分别为0.885、0.831、0.831）来预测热射病患者的临床预后有较高的评估价值，提示高热可以导致内皮细胞细胞膜溶解、内部结构损伤、导致细胞发生凋亡、各种炎症因子显著升高、消耗性凝血。尤其是在热射病发病早期，如发生凝血功能障碍，甚至DIC，机体广泛微血栓形成，组织出现低灌注，导致缺氧及MOF[9-11]。因此，热打击是通过体内凝血因子、抗凝因子、纤溶因子的数量发生改变或功能障碍，血小板的质和量发生异常，导致凝血-抗凝系统功能紊乱[12]。进而出现微循环功能障碍，加重凝血功能紊乱，从而促使DIC的发生[7]。研究发现，热射病患者凝血系统损害在所有系统损害中出现最早，是其他器官功能损伤的基础，早期一旦发生凝血系统激活，会快速进展至DIC发生，病死率会进一步提高至85%[13]。
常规的凝血指标如PT、APTT、FIB及INR仅反应血浆中凝血因子的作用，热射病导致的组织损伤及炎症反应较重，DIC发生时消耗大量的凝血因子及血小板，因凝血因子数量众多，且呈级联激活效应，不能代表全血凝血激活的状态[12]。血小板在DIC的高凝期发挥至关重要的作用，监测血小板数量及功能的改变可以间接反应体内DIC的进展程度，对抗凝及补凝治疗起到重要的指导作用[14]。
热射病的病理生理学机制十分复杂，损伤机制主要涉及高热直接造成器官功能损伤，另外热暴露导致血管内皮细胞功能损伤，激活凝血系统，早期处高凝状态，微循环广泛血栓形成，导致组织低灌注、缺氧、MOF发生。后期纤溶系统激活，引起机体大出血。因此如何在早期识别出机体凝血-抗凝血失衡对预后的影响非常重要。血小板动态监测可以作为一个参考指标，以后的研究结合血栓弹力图观察血小板的功能将是未来研究方向之一[15]。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 黄晶晶、魏维、俞锦霞、张骏、袁蓉蓉、蔡荣、何瑞钦：数据收集及整理；陆雯、高金丹、汪莉莉：资料分析；林益：统计学分析；汪正权：论文撰写及论文修改；董绉绉：研究设计
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