脑心综合征(cerebrocardiac syndrome, CCS)是指因各种脑功能障碍如脑卒中(缺血性脑卒中、出血性脑卒中)、创伤性脑损伤、脑肿瘤等各种原因导致颅内升高引起的心功能障碍、心律失常和心力衰竭[1]。流行病学调查表明,心血管并发症的产生是卒中后死亡的重要原因[2],心脏并发症的风险与脑损伤的严重程度成正比[2],卒中后神经功能缺损使心血管疾病的风险增加了大约3倍[3], 对于一部分重症患者,脑心综合征发生率可达70%~80%[4],CCS患者合并神经系统的严重损伤和心血管并发症成为预后不良的主要因素。
在过去的几年,重症超声逐渐在国内各医院普及,其无创、早期、准确、可动态连续监测等优势,成为重症患者病情评估的重要手段[5-6]。CCS患者为脑损伤继发心功能不全,重症超声对于颅内压、心脏收舒功能评估上具备便捷、准确,可连续监测的优点。本研究发现超声下视神经鞘直径(ONSD)与CCS死亡风险显著相关,并通过进一步分析探讨ONSD联合GCS评分对CCS死亡的预测价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2021年1月至2021年9月由福建省立医院、福建省立医院南院收治重型颅脑外伤(severe traumatic brain injury, sTBI)继发CCS患者的临床资料,共83例。纳入标准:(1)年龄:18~85岁;(2)发生sTBI至入院就诊≤6 h;(3)除颅脑外伤外无其他部位严重创伤。排除标准:(1)既往合并冠心病和(或)其他心瓣膜、心脏合并器质性病变;(2)合并恶性肿瘤及其他肝、肾、脑等严重基础病。本研究已通过本院伦理委员会审批。CCS诊断标准[1, 7-8]:(1)心电图出现非低钾性U波、ST段压低、房室传导阻滞等;(2)NT-proBNP(>125 pg/mL)和(或)cTnⅠ(>0.04 ng/mL)等心肌损标志物水平异常。依据是否死亡分为两组,其中37例存活患者为存活组,46例死亡患者为死亡组。
1.2 方法 1.2.1 资料收集通过查阅电子病历收集CCS患者年龄、性别、是否合并高血压和(或)糖尿病等基础病、急诊入院时头颅CT影像学表现、GCS评分、急性生理学与慢性健康状况评分Ⅱ(APACHE Ⅱ)等基本资料,以及急诊入院后电解质(钾、钠),血液检查指标C反应蛋白(CRP)、葡萄糖(GLU)、肌酸激酶(CK)、肌酸磷酸激酶同工酶(CKMB)、乳酸脱氢酶(LDH)、神经元特异度烯醇化酶(NSE),手术后转入ICU监测床边心脏彩超指标:速度时间积分(VTI)(见图 1)、射血分数(EF),右心Tei指数,术后颅内压(ICP)及相应时间的视神经鞘直径(ONSD),记录术后第3天ICP,并计算ICP变化率=(术后ICP-术后第3天ICP)/术后ICP等临床资料,记录两组患者转入ICU是否使用血管活性药物及用量(重酒石酸去甲肾上腺素注射液生产厂家:远大医药(中国)有限公司,批准文号:国药准字H42021301,规格:2 mg/支),镇静镇痛等治疗用量及平均每日液体平衡量等指标,其中镇痛药物使用注射用盐酸瑞芬太尼(生产厂家:宜昌人福药业有限责任,批准文号:国药准字H20030197,规格:1 mg/瓶),镇静药物为丙泊酚注射液(生产厂家:西安力邦制药有限公司,批准文号:国药准字H19990282,规格0.2 g/支)。心脏彩超及ONSD测量均为本院通过重症超声规范化培训并取得合格证书者完成,心脏彩超测量采用EDGE型彩色多普勒超声仪(美国索诺声公司)检测,其中Tei指数是由多普勒超声衍生而出的时间间期指数,定义为等容收缩时间(ICT)与等容舒张时间(IRT)之和除以射血时间(ET)。Tei指数的计算公式:Tei指数=(ICT+IRT)/ET。连续测量3次取平均数。ONSD采用EDGE型彩色多普勒超声仪(美国索诺声公司)高频(5.0~10.5 MHz)线阵超声探头测量眼球后3 mm位置视神经鞘的宽度,并反复测量3次取平均值(见图 2)。
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图 1 VTI测量 Fig 1 VTI measurement |
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图 2 超声下视神经鞘直径测量(ONSD) Fig 2 Measurement of optic nerve sheath diameter under ultrasound (ONSD) |
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本研究严格遵循《赫尔辛基宣言》中人体医学研究的伦理原则。因本研究为回顾性研究,收集数据时隐去纳入对象姓名,故申请免去患者知情同意,并经福建省立医院伦理委员会批准(伦理审批号:K2022-03-099)。
1.3 统计学方法采用SPSS 25.0统计软件对本研究数据进行统计。非正态分布的计量资料以[M(Q1, Q3)]表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验;计数资料以例数(%)表示,组间比较采用χ2检验。采用单因素分析比较存活组和死亡组患者临床资料,将差异有统计学意义的变量引入二分类Logistic回归模型,分析CCS死亡的独立危险因素。利用受试者工作特征曲线(ROC)分析各独立危险因素对CCS死亡的预测价值。
2 结果 2.1 CCS存活组和死亡组患者的一般资料比较本研究中83例CCS的患者,其中存活组37例,占CCS患者总数的44.6%, 死亡组46例,占CCS患者总数的55.4%,其中自动出院后死亡34人,院内死亡12人。院内死亡患者中9人死于脑疝,心源性相关死亡3人(2人死于心衰,1人死于室性心动过速)。存活组与死亡组年龄中位数分别为50.0岁、55.5岁,男性患者分别是23例(62.2%)、28例(60.9%),合并糖尿病患者分别是2例(5.7%)、5例(8.4%),合并高血压患者分别为8例(21.6%)、10例(21.7%)。存活组与死亡组患者的年龄、性别、是否合并糖尿病或高血压病、头颅CT影像学阳性表现、钾、钠、血糖、CRP、LDH、VTI、EF、CKMB、APACHEⅡ评分,术后ICP等基线资料差异无统计学意义(P > 0.05,表 1)。死亡组患者的ONSD、ICP变化率、Tei指数、NSE等指标均高于存活组患者的相应指标,差异有统计学意义(P<0.05,表 1),而死亡组患者的GCS评分明显低于存活组患者的GCS评分,差异有统计学意义(P<0.01),见表 1。
指标 | CCS患者 | χ2/Z/t值 | P值 | |
存活组(n=37) | 死亡组(n=46) | |||
年龄(岁) | 50.0(30) | 55.5(26) | -0.816 | 0.415 |
性别(男/女,n)a | 23/14 | 28/18 | 0.000 | 1.000a |
高血压病a | 8(21.6) | 10(21.7) | 0.000 | 1.000a |
糖尿病a | 2(5.7) | 5(8.4) | 0.496 | 0.481a |
影像学阳性表现a | ||||
中线移位>5 mm | 23(62.2) | 34(73.9) | 0.827 | 0.363a |
硬膜下血肿 | 19(51.4) | 29(63) | 0.720 | 0.396a |
硬膜外血肿 | 23(62.2) | 32(69.6) | 0.226 | 0.634a |
颅底骨折 | 22(59.5) | 24(52.2) | 0.195 | 0.659a |
颅盖骨折 | 24(53.2) | 22(47.8) | 1.769 | 0.183a |
蛛网膜下腔出血 | 26(70.3) | 32(69.6) | 0.000 | 1.000a |
脑挫伤 | 27(73) | 30(65.2) | 0.270 | 0.604a |
钾(mmol/L) | 3.8(0.5) | 3.9(0.7) | -0.041 | 0.967 |
钠(mmol/L) | 141(7) | 139(7) | -1.695 | 0.090 |
CRP(mg/L) | 35(20) | 32.5(14) | -1.280 | 0.200 |
血糖(mmol/L) | 8.03(2.94) | 7.8(2.16) | -0.646 | 0.518 |
NSE(ng/mL) | 20.94(10) | 75.5(78.26) | -6.589 | <0.001 |
LDH(IU/L) | 274(182) | 264.5(138) | -0.829 | 0.407 |
CK-MB(IU/L) | 23(24.5) | 28(52.8) | -1.824 | 0.068 |
ONSD(mm) | 4.6(0.6) | 5.1(0.3) | -5.892 | <0.001 |
ICP(mmHg) | 19(9) | 21(4) | -1.403 | 0.161 |
ICP变化率(%) | -20(23.2) | -63.4(27.2) | -4.449 | <0.001 |
EF(%) | 54(4) | 53(3) | -1.905 | 0.057 |
VTI | 23(2) | 23(2) | -0.233 | 0.816 |
Tei指数 | 0.41(0.06) | 0.43(0.04) | -2.384 | 0.017 |
APACHE Ⅱ(分) | 31(3) | 31(6) | -0.932 | 0.351 |
GCS评分(分) | 8(3) | 6(2) | -4.793 | <0.001 |
注:aχ2检验,其余为Mann-Whitney U检验 |
CCS存活组和死亡组入院时使用血管活性药物比例和用量组间比较差异无统计学意义(P > 0.05,表 2),两组在住院治疗期间平均每日液体平衡,镇静镇痛药物使用总剂量和每日平均使用剂量均差异无统计学意义(P > 0.05),见表 2。
指标 | CCS患者 | χ2/Z/t | P值 | |
存活组 (n=37) |
死亡组 (n=46) |
|||
血管活性药物应用比例n(%) | 7(18.9) | 10(21.7) | 0.100 | 0.750a |
血管活性药物用量[μg/(kg·min)] | 0.3(0.2) | 0.23(0.14) | -0.549 | 0.583 |
液体平衡(mL/d) | 562(91) | 643(206) | -0.101 | 0.920 |
瑞芬太尼总用量(mg) | 21(7) | 24(5) | -0.346 | 0.730 |
瑞芬太尼平均使用剂量[μg/(kg·h)] | 2.4(0.4) | 2.6(0.6) | -0.359 | 0.720 |
丙泊酚总用量(g) | 23(4) | 25(3) | -1.548 | 0.122 |
丙泊酚平均使用剂量[mg/(kg·h)] | 3.2(0.6) | 2.8(0.8) | -0.906 | 0.365 |
注:aχ2检验,其余为Mann-Whitney U检验 |
为进一步明确CCS患者的独立危险因素,本研究将所有潜在的混杂变量(表 1单因素分析中P<0.05的变量)纳入多变量Logistic回归模型。其中,ICP变化率反应颅内压变化,ONSD作为新型颅内压监测指标,本研究旨在重点探讨无创监测指标在CCS预后的评估价值,故纳入无创性监测指标ONSD于后续的多因素Logistic分析。如表 3所示,NSE(OR=3.221,95% CI:0.075~138.224,P=0.542)、ONSD(OR=23.890,95% CI:5.526~103.286,P<0.001)、右心Tei指数(OR=1.208,95% CI:0.304~4.805,P=0.788)、GCS评分(OR=17.066,95% CI:1.476~197.370,P=0.023)、ICP变化率(OR=0.060,95% CI:0.007~0.477,P=0.008), ONSD、GCS评分、ICP变化率为sTBI继发CCS的独立危险因素。
变量 | B | Wald | P值 | OR | 95% CI |
NSE | 1.170 | 0.372 | 0.542 | 3.221 | 0.075~138.224 |
ICP变化率 | -2.817 | 7.068 | 0.008 | 0.060 | 0.007~0.477 |
ONSD | 3.173 | 18.050 | <0.001 | 23.890 | 5.526~103.286 |
Tei指数 | 0.189 | 0.072 | 0.788 | 1.208 | 0.304~4.805 |
GCS评分 | 2.837 | 5.160 | 0.023 | 17.066 | 1.476~197.370 |
ROC曲线分析结果提示ONSD、ICP变化率、1/GCS评分对评估预测CCS死亡均具有较好的预测价值,ONSD联合GCS预测CCS死亡结局更具优势(图 3)。如表 4所示,ONSD联合GCS在评估CCS死亡效能的AUC值为0.897(95%CI:0.689~0.882),当ONSD联合GCS截点≥0.62时,预测CCS死亡的特异度为91.9%,敏感度为80.4.%。ONSD评估CCS死亡的AUC值为0.876(95%CI:0.800~0.952),当ONSD≥4.95 mm时,预测CCS死亡的特异度为81.1%,敏感度为80.4%。ICP变化率评估CCS死亡的AUC值为0.785(95%CI:0.689~0.882),当ICP变化率为-18%时,预测CCS死亡的特异度为62.2%,敏感度为80.4%;1/GCS评估CCS死亡的AUC值为0.8(95%CI:0.705~0.896),当1/GCS评分≤0.13时,即GCS评分<7.7分时,预测CCS的特异度为67.6%,敏感度为82.6%。故ONSD联合GCS, 相较于单独ONSD、ICP变化率和1/GCS对CCS死亡的预测效能更佳。值得一提的是,ONSD联合GCS评分不仅特异度高于ICP变化率,且具有无创、可动态监测、检查费用较低等优势。因此认为ONSD联合GCS评分是预测CCS死亡的理想临床指标。
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图 3 ONSD、ICP变化率、1/GCS及ONSD联合GCS检测的ROC曲线 Fig 3 ROC curves of ONSD, ICP change rate, 1/GCS and ONSD combined with GCS detection |
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指标 | AUC | 95%CI | 截点 | 特异度 | 敏感度 |
ONSD联合GCS | 0.897 | 0.689~0.882 | 0.62 | 91.9% | 80.4% |
ONSD | 0.876 | 0.800~0.952 | 4.95 | 81.1% | 80.4% |
ICP变化率 | 0.785 | 0.689~0.882 | -18 | 62.2% | 80.4% |
1/GCS | 0.8 | 0.705~0.896 | 0.13 | 67.6% | 82.6% |
流行病学调查表明,全世界每年有150多万人死于CCS[9],同样,在一个囊括25项研究包含2690名蛛网膜下腔出血患者的Meta分析表明,继发心脏损伤与死亡风险增加呈正相关[10]。但目前CCS的发生机制还未完全阐明,主要涉及多个方面,包括脑卒中后下丘脑-垂体-肾上腺素轴与交感和副交感神经调节[1, 11-12],免疫与炎症反应等导致心肌细胞凋亡[13]。对于CCS的治疗主要还是局限于器官功能的维护,因此如何早期识别并预测CCS不良预后,早期干预显得尤为关键。
对于大部分sTBI继发CCS患者往往病情危重,发生颅内高压的风险显著升高,单纯依靠神经系统体征或者影像学检查判断神经功能往往存在敏感性和特异度不足、判断不精准,多次检查转运风险高等缺点,对于准确判断CCS患者预后效能不佳[14]。ICP可动态连续监测颅内压变化,与颅内病情变化密切相关,根据患者的ICP数据,临床医生可以计算脑灌注压并评估颅内病变情况以指导治疗[15]。Kukreti等[16]研究表明, sTBI患者颅内压升高的程度和持续时间都与不良结局密切相关,Langlois等[17]研究指出,sTBI患者的病死率通常是由颅内压难治性升高导致。因此,笔者推测ICP对于CCS发生、发展及预后同样至关重要。本研究结果表明,ICP变化率可作为预测CCS死亡风险的独立危险因素,两组患者ICP入科时两组差异无统计学意义,可能与外伤严重程度,手术暂时减轻颅内压、脑水肿等有关,术后动态监测ICP变化率预测CCS患者死亡的截点为-18%, 提示ICP下降不明显甚至升高的患者CCS病死率明显提高,因此ICP变化率较ICP绝对值对CCS预后更有预测价值,进一步表明动态连续监测颅内压的意义。
由于ICP监测在临床上是侵入性的操作,虽然准确且高度敏感,但需要严格的神经外科手术环境,而且存在并发症,如出血、感染和脑组织损伤等[18-19]。对于CCS患者,往往病情危重,全身状态差,使用一种无创并且安全性和可靠性高的颅内压监测手段具有重要价值。视神经是中枢神经系统的一部分,而视神经鞘从外到内分别被硬脑膜,蛛网膜和软脑膜包围延伸而来,蛛网膜下腔处于视神经和视神经鞘中间,内含有脑脊液,因此,任何颅内压力的增加都会传导到视神经周围,引起视神经鞘直径的增加[20]。已有数个国内外研究表明通过超声下的ONSD监测值与ICP监测值存在高度正相关[21-24],发现随着ICP升高,也会伴随着ONSD直径的增大[25]。与此同时,通过超声方法监测ONSD,既具有方便、易学、快速、重复率高的优势[26],又克服了长期留置ICP探头导致的各种并发症。本研究通过监测CCS患者ONSD的变化证实ONSD在预测CCS患者死亡具有良好的敏感性和特异度,表明当ONSD大于4.95 mm时CCS的病死率会显著增加,为早期预测CCS患者预后提供了一个可靠的途径。
GCS评分做为传统且经典的神经功能评分依据在预测CCS患者的死亡具有一定价值,具备高效、简易、无创的特点[27],且无需实体工具辅助,但是单独使用GCS预测CCS患者的死亡效能不足,根据ROC曲线表明,ONSD联合GCS预测CCS死亡效能明显高于ONSD和GCS单独预测效能,ONSD联合GCS的曲线下面积是三者中最大的,特异度和敏感性也是最高的,因此本研究使用ONSD联合GCS预测CCS死亡效能。
综上所述,本研究发现CCS的病死率较高,ONSD、ICP变化率、1/GCS评分以及ONSD联合GCS对CCS患者死亡具有预测价值。其中,ONSD联合GCS死亡效能最佳,且ONSD和GCS均有无创、可连续动态监测、检测费用低等优点,未来是可靠的预测CCS死亡效能的临床方法。另本研究中死亡患者46例,34例患者为自动出院后死亡,死亡原因无法明确,未对患者死因进一步亚组分析为本研究不足。同时本研究为单中心回顾性研究、病例数有限,研究结果可能纯在偏倚,需多中心前瞻性研究扩大样本进一步验证。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
贡献声明 汪新财:研究设计、论文撰写;林兴盛:写作指导、论文修改;卢竟、周宇航:数据收集及整理;黄龙:统计分析、研究设计、指导
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