2022, Vol. 31
2. 郑州大学第二附属医院重症医学科，郑州 450013;
3. 河南省人民医院急危重症医学部，郑州 450003
2. Department of Critical Care Medicine, The Second Affiliated Hospital of Zhenzhou University, Henan, 450013, China;
3. Department of Critical Care Medicine, Henan Provincial People's Hospital, Zhengzhou, 450003, China
急性中毒是指是指毒物短时间内经皮肤、黏膜、呼吸道、消化道等途径进入人体，使机体受损并发生器官功能障碍。由于中毒物质、中毒方式及中毒物剂量不同，中毒的严重程度也不同，严重时可能造成多器官功能障碍，甚至死亡。体外膜肺氧合（ECMO）是一种体外生命支持手段[1-2]。在循环和（或）呼吸衰竭的患者中，ECMO已经被证实可以使患者受益。在中毒的急性期，ECMO可以提供临时的呼吸机循环支持，等待毒素排出体外后患者心肺功能恢复。近年来，ECMO在临床的应用越来越多，截止2022年3月，在ELSO上报的ECMO病例数超过17万。但ECMO在中毒患者中应用的研究较少，且多数为病例个案报道及病例系列研究[3]，多数是对于药物中毒的研究[4-5]，在农药中毒方面也多以病例报道，很少有论著研究，且病例数较少[6-7]。本研究利用中国ECMO数据库中中毒患者的数据，分析及讨论ECMO在国内中毒患者应用的现状及预后相关的危险因素。
1 资料与方法本研究使用中国医师协会体外生命支持专业委员会（CSECLS）临床数据采集及管理系统（ClinicalTrials.gov Identifier: NCT04158479）登记的急性中毒的成人ECMO病例进行回顾性研究。CSECLS数据库自2017年1月至2022年3月，共收录了国内150个医疗中心，约8 000例的ECMO数据。数据库收录了包括患者人口学信息（性别，年龄等），ECMO插管前和ECMO插管后4 h，24 h的临床评估，呼吸机血流动力学数据，并发症及预后。
本研究应用《国际疾病分类》第九版[ICD-9]: 960–989，收录从2017年6月至2022年1月的成人中毒相关疾病。本研究经北京安贞医院临床研究伦理委员会通过，伦理批号为2021020X。
2名数据输录人员根据所有疾病相关的ICD代码，严格审查疑似中毒病例。参与数据校准人员包括一名CSECLS数据库管理人员及一名北京安贞医院ECMO小组成员。根据中毒类型分为工业中毒（氨气吸入，光气吸入，未知气体吸入，工业用水）；农业中毒（沼气吸入，有机磷，磷化铝，未知农药，百草枯）；药物中毒（秋水仙素，中药，其他），生活中毒（乌头碱，毒蕈，酒精，一氧化碳）。研究的主要终点事件是患者的住院期间内存活（定义：出院回家或转入其他医疗中心）。次要终点事件包括患者应用ECMO前及中ECMO后4 h、24 h的血流动力学参数，呼吸参数，酸碱平衡等。我们还收录了患者ECMO期间和撤机后并发症的发生情况。
采用SPSS 25.0统计软件分析数据。不符合正态分布的计量资料以M（Q1，Q3）表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例（%）或例次（%）表示，组间比较采用χ2检验，单因素及多因素分析应用Logistic回归分析，以OR （95% CI）表示，P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果在本研究期间，CSECLS数据库共登记患者7 794例，涉及150个国内的医疗中心参与。共收录中毒患者96例，其中成人患者77例被纳入研究。患者年龄39（25，51）岁，女性31例（40.3%），BMI 23.4（20.8，24.9）kg/m2。患者的主要的ECMO辅助类型为循环辅助（74%），49%的患者在应用ECMO前发生了心肺复苏。32例患者存活出院（42%），患者的ECMO辅助时间为57（34，123）h，机械通气时间88（33，211）h，住院时间10（2，21）d，ICU时间9（2，18）d。存活患者的ECMO辅助时间（h）（87 vs. 48，P =0.025），住院时间（d）（19 vs. 3，P ＜0.001）及ICU时间（d）（16 vs. 3，P ＜0.001）均高于死亡组。患者的人口学特征见表 1。
| 人口学数据 | 全部患者 | 存活患者 | 死亡患者 | P值 |
| 病例数(n, %) | 77（100） | 32（42） | 45（58） | |
| 年龄（岁） | 39（25，51） | 42（27，54） | 35（24，49） | 0.287 |
| 性别，女(n, %) | 31（40.3） | 14（45） | 17（55） | 0.598 |
| BMI（kg/m2） | 23.4（20.8，24.9） | 22.5（20.7，24.2） | 23.7（21.0，25.1） | 0.357 |
| 基础病(n, %) | ||||
| 高血压 | 2（3） | 1（50） | 1（50） | 0.806 |
| 糖尿病 | 4（5） | 2（50） | 2（50） | 0.725 |
| 脑血管病史 | 3（4） | 22（67） | 1（33） | 0.368 |
| 吸烟 | 12（16） | 5（42） | 7（58） | 0.993 |
| 中毒分类(n, %) | ||||
| 工业中毒 | 15（20） | 6（40） | 9（60） | 0.891 |
| 农业中毒 | 33（43） | 10（30） | 22（70） | 0.083 |
| 药物中毒 | 13（17） | 7（54） | 6（46） | 0.324 |
| 生活中毒 | 16（21） | 9（56） | 7（44） | 0.180 |
| 辅助类型(n, %) | ||||
| 呼吸衰竭 | 22（27） | 10（46） | 12（54） | 0.661 |
| 循环衰竭 | 57（74） | 23（40） | 34（60） | 0.717 |
| 心肺复苏 | 38（49） | 13（34） | 25（66） | 0.197 |
| ECMO时间（h） | 57（34，123） | 87（46，152） | 48（20，103） | 0.025 |
| 机械通气时间（h） | 88（33，211） | 147（87，226） | 51（30，185） | 0.083 |
| 住院时间（d） | 10（2，21） | 19（13，33） | 3（2，11） | ＜0.001 |
| ICU时间（d） | 9（2，18） | 16（10，23） | 3（2，10） | ＜0.001 |
| BMI：身高质量指数（体重/身高2），ECMO：体外膜肺氧和，ICU：重症监护室 | ||||
患者主要的ECMO模式为VA- ECMO（68%），ECMO的主要的置管方式为穿刺置管（88%），21例（27%）进行了ECMO转运，2例（3%）放置了左心引流，7例（9%）患者联合IABP治疗，见表 2。
| 人口学数据 | 全部患者 | 存活患者 | 死亡患者 | P值 |
| 病例数 | 77（100） | 32（42） | 45（58） | |
| ECMO模式 | ||||
| VA- ECMO | 60（78） | 24（40） | 36（60） | 0.602 |
| VV- ECMO | 17（22） | 8（47） | 9（53） | 0.602 |
| ECMO置管方式 | ||||
| 穿刺 | 68（88） | 29（43） | 39（57） | |
| 切开 | 4（5） | 0（0） | 4（100） | |
| 穿刺+切开 | 5（7） | 2（40） | 3（60） | |
| ECMO转运 | 21（27） | 7（33） | 14（67） | 0.370 |
| 放置左心引流 | 2（3） | 1（50） | 1（50） | 0.806 |
| 联合IABP | 7（9） | 2（29） | 5（71） | 0.465 |
| 注：ECMO为体外膜肺氧和；VA- ECMO为动脉-静脉体外膜肺氧和；VV- ECMO为静脉-静脉体外膜肺氧合；IABP为主动脉球囊反博 | ||||
患者在ECMO运转前后，血气分析的结果如表 3所示，在ECMO运转前，患者出现酸中毒[pH：7.19(6.99~ 7.30)]，代谢性酸中毒[Hco3-：16.6(13.0~ 20.6)]，乳酸[乳酸：8.9(3.7~ 12.9) mmol/l]升高。酸中毒[pH：7.31(7.20~ 7.40)；P＜0.001]和代谢性酸中毒[Hco3-：19.1(16.0~ 22.6)；P= 0.015]在ECMO运转之后4 h内得到改善，乳酸在ECMO后24 h内下降[乳酸：4.5(1.8~ 6.6)；P= 0.001]mmol/L。
| 项目 | 存活患者 | 死亡患者 | P值 |
| ECMO前 | |||
| pH值 | 7.23（7.04，7.34） | 7.17（6.94，7.30） | 0.254 |
| 氧分压（mmHg） | 75（55，92） | 60（50，83） | 0.168 |
| 二氧化碳分压（mmHg） | 45（37，59） | 47（38，62） | 0.620 |
| 碳酸氢根（mmol/L） | 15.0（13.0，19.6） | 17.0（13.1，21.1） | 0.585 |
| 乳酸（mmol/L） | 7.6（3.1，10.2） | 8.9（4.0，15.0） | 0.164 |
| ECMO后4 h | |||
| pH值 | 7.36（7.27，7.43） | 7.28（7.18，7.36） | 0.016 |
| 氧分压（mmHg） | 92（76，145） | 83（62，93） | 0.028 |
| 二氧化碳分压（mmHg） | 35（32，42） | 38（33，44） | 0.331 |
| 碳酸氢根（mmol/L） | 21.2（17.0，25.9） | 18.4（15.5，21.2） | 0.042 |
| 乳酸（mmol/L） | 4.5（2.3，7.2） | 8.4（3.7，14.4） | 0.010 |
| ECMO后24 h | |||
| pH值 | 7.42（7.36，7.45） | 7.36（7.26，7.43） | 0.014 |
| 氧分压（mmHg） | 93（73，135） | 93（62，110） | 0.397 |
| 二氧化碳分压（mmHg） | 37（32，43） | 40（34，47） | 0.219 |
| 碳酸氢根（mmol/L） | 22.6（20.2，26.4） | 21.9（17.7，25.3） | 0.252 |
| 乳酸（mmol/L） | 2.1（1.5，4.3） | 6.4（4.2，11.3） | ＜0.001 |
| 注：ECMO为体外膜肺氧合 | |||
最常见的中毒类型为农业中毒（43%），其中有机磷最多（48%），生活中毒（21%），工业中毒（20%），药物中毒（17%）。存活率最高的中毒种类为生活中毒和药物中毒，分别为56%和54%，工业中毒存活率40%，农业中毒最低，为30%。一氧化碳成活率最高，为100%；沼气吸入、光气吸入、工业用水、磷化铝、中药及秋水仙素中毒的ECMO患者全部死亡，见图 1。
|
| 图 1 各种类型中毒的存活率 Fig 1 In-hospital survival for all types of poisoning |
|
|
各个省市的ECMO病例数如图 2所示，河南省最多，为28例（36%），其次是广东省11例（14%），浙江省9例（8%）。
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| 图 2 患者全国分布情况 Fig 2 National distribution of patients |
|
|
从2017年至2021年，使用ECMO对中毒患者的治疗逐渐增加，在2017年，只登记了2例中毒ECMO病例，在2020年达到顶峰，共38例。各个年份存活率差异无统计学意义（P=0.794）（图 3）。
|
| 图 3 研究期间病例的时间分布情况 Fig 3 The temporal distribution of cases during the study period |
|
|
如表 4所示，单因素分析显示，在ECMO放置后的24 h患者乳酸水平与患者的病死率相关（OR =0.674，95% CI: 0.512~0.887，P = 0.005）。多因素分析仍然显示24 h患者乳酸水平与患者的病死率相关（OR =0.378，95% CI: 0.183~ 0.779，P = 0.008）。
| 变量 | OR（95% CI） | P值 |
| 单因素分析 | ||
| 年龄 | 1.023（0.981~ 1.067） | 0.279 |
| 性别 | 0.972（0.304~ 3.110） | 0.962 |
| BMI | 0.949（0.785~ 1.147） | 0.587 |
| 心肺复苏 | 1.517（0.484~ 4.756） | 0.475 |
| 生活中毒 | 0.567（0.132~ 2.428） | 0.444 |
| 农业中毒 | 2.473（0.771~ 7.924） | 0.128 |
| ECMO前pH | 11.542（0.454~ 293.150） | 0.138 |
| ECMO前乳酸 | 0.947（0.846~ 1.061） | 0.348 |
| ECMO后4 h pH | 7.495（0.122~ 461.862） | 0.338 |
| ECMO后4 h氧分压 | 1.032（0.933~ 1.142） | 0.542 |
| ECMO后4 h碳酸氢根 | 1.003（0.996~ 1.010） | 0.452 |
| ECMO后4 h乳酸 | 0.899（0.797~ 1.013） | 0.080 |
| ECMO后24 h乳酸 | 0.674（0.512~ 0.887） | 0.005 |
| 多因素分析 | ||
| 年龄 | 1.007（0.932~ 1.089） | 0.857 |
| 性别 | 2.146（0.165~ 27.954） | 0.560 |
| BMI | 0.797（0.546~ 1.164） | 0.240 |
| 心肺复苏 | 4.160（0.321~ 53.942） | 0.276 |
| ECMO前乳酸 | 1.554（0.948~ 2.548） | 0.080 |
| ECMO后4 h碳酸氢根 | 0.794（0.611~ 1.603） | 0.083 |
| ECMO后24 h乳酸 | 0.378（0.183~ 0.779） | 0.008 |
| 注：BMI为身体质量指数；ECMO为体外膜肺氧合 | ||
在研究病例中，发生ECMO插管处出血发生率为14%，消化道出血发生率4%，其他部位出血2%；神经系统并发症发生率5%。17例患者（22%）发生急性肾损伤，36例（47%）患者发生急性肝损伤。2例（3%）发生气胸，1例（1%）发生肺出血。16例（21%）发生感染，5例（7%）下肢缺血，见表 5。
| 并发症 | 全部患者 | 存活患者 | 死亡患者 | P值 |
| 插管出血 | 11（14） | 6（55） | 5（45） | 0.345 |
| 消化道出血 | 4（5） | 2（50） | 2（50） | 0.725 |
| 其他出血 | 2（3） | 0（0） | 2（100） | 0.227 |
| 神经系统并发症 | 4（5） | 2（50） | 2（50） | 0.725 |
| 急性肾损伤 | 17（22） | 7（41） | 10（59） | 0.971 |
| 急性肝损伤 | 36（47） | 13（36） | 23（64） | 0.363 |
| 气胸 | 2（3） | 0（0） | 2（100） | 0.227 |
| 肺出血 | 1（1） | 0（0） | 1（100） | 0.396 |
| 感染 | 16（21） | 8（50） | 8（50） | 0.441 |
| 下肢缺血 | 5（7） | 2（40） | 3（60） | 0.942 |
| 注：插管出血为ECMO插管处出血超过50 mL；神经系统并发症为包括脑梗死、脑出血、缺血缺氧性脑病、脑水肿 | ||||
根据CSECLS数据库登录的数据，ECMO在中毒患者中的应用只占全部病例的1.2%。但随着ECMO技术的发展，越来越多的患者被应用ECMO进行治疗，每年的病例数逐渐增多（2021年可能因新冠疫情影响），主要的暴露物为农业中毒，其中以有机磷中毒最多，其次是百草枯中毒，主要分布在河南省、广东省以及浙江省等ECMO开展较好的地区。成人患者的存活率为42%，儿科患者成活率为61%。ECMO后24 h患者的乳酸水平是患者死亡的独立危险因素。急性肝损伤，急性肾损伤，感染和插管出血是最常见的并发症，但与患者住院死亡无关。
在以农业及畜牧业为主的发展中国家，农药严重的影响人们健康，约有每年30万患者死于农药中毒[8]。主要死因为循环或呼吸衰竭，ECMO作为临时的体外生命支持技术，可以在急性期对于循环和呼吸进行支持，等待毒素逐渐排出体外后，患者脏器功能恢复。在数据库中，农药中毒患者的住院存活率为30%，低于其他研究（60%~65%）[9]。笔者对这部分数据进行进一步分析，33%的患者在院外进行ECMO放置，且60%的患者在放置ECMO前进行心肺复苏，这些患者可能较在院内进行ECMO置管的患者更加危重。与其他研究相似，百草枯中毒的患者存活率最低（22%），这与百草枯常造成不可恢复的肺间质纤维化有关，这些患者可能需要长期ECMO辅助，甚至过渡至肺移植手术。
在药物中毒方面，本研究的患者的存活率54%，这与其他单中心报道的ECMO应用于药物中毒的结果相差不多（60%~80%）[10-11]。1例中药中毒和3例秋水仙素中毒的患者全部死亡。秋水仙素是一种有效的抗炎药物，过量应用秋水仙素可能造成血流动力学崩溃，预后较差[12]。在多器官功能衰竭的情况下，秋水仙碱的消除速度明显减慢，无论是肾脏替代治疗，还是使用活性炭都不能显著清除秋水仙碱[13]，这使得即使应用ECMO后患者预后仍然较差的原因。但目前还没有应用ECMO治疗中药中毒的报道。
在生活中毒中，一氧化碳中毒的ECMO辅助存活率最高，为100%。应用ECMO成功救治一氧化碳中毒的病例，一氧化碳与血红蛋白、肌红蛋白和细胞内细胞色素的结合比氧具有更高的亲和力，因此明显暴露在一氧化碳中会导致血液和心肌中毒。一氧化碳中毒急性期造成缺氧的时间相对较短，短期的ECMO辅助可能帮助患者度过急性期。毒蕈中毒已成为我国食源性疾病中病死率最高的一类急症，严重时可造成心肌损害及死亡，南昌大学第一附属医院曾报道过一例成功应用ECMO治疗毒蕈中毒的患者。在本研究中毒蕈中毒的存活率为56%。ECMO在工业中毒中的应用本研究发现，ECMO在工业中毒患者的住院存活率为40%。
经过多因素分析，ECMO应用后24 h乳酸的水平是患者死亡的独立危险因素。在进行ECMO辅助的患者应保证ECMO的流量，保证组织灌注，降低乳酸水平，患者可能会因此受益。
本研究涉及多家国内医疗中心，患者的存活率相对于发达国家ECMO中心报道的中毒病例的存活率较低，虽然存在转运比例较高，心肺复苏患者比例较高等客观因素，但一些患者的ECMO辅助时间小于24 h，效果较差，仍需要把握ECMO的适应证，介入时机，并进行ECMO规范化的治疗。
本研究存在以下局限，首先虽然CSECLS数据库是目前国内规模最大的ECMO数据库，但并非中国全部的医疗中心的ECMO数据均上传，数据上传是自愿的，所以并不能完全代表国内ECMO在中毒应用的情况。部分药物及农药数据库未详细记载。应用ICD-9记录中毒情况，并未对病例进行详细查阅，可能存在错误分类，且不能确定中毒的剂量以及对中毒物清除的手段及效果，可能对研究的结果存在潜在的差异。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 辛萌: 实验设计；谢海秀: 数据的提取及整合；杜中涛: 实验的设计及论文的撰写；刘小军、邵换璋: 数据库的建立及文章的审阅；王红：数据的采集及分析；王粮山、郝星：统计学的分析及英文摘要的润色；李呈龙：实验思路的酝酿及图表的绘制；侯晓彤：获取研究经费、行政、技术或材料支持、指导
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