2022, Vol. 31
射血分数降低的心力衰竭（HFrEF）在全时间的发病率和病死率逐步提高，据估计，全世界有6 000多万人患有心力衰竭，给全球的社会和经济健康造成巨大的负担[1]。虽然对心力衰竭的治疗取得了很大的进展，但其预后仍然很差，心衰患者的5年病死率可以达到50%[2]。随着心力衰竭治疗方案的不断改进，四联疗法成为HFrEF治疗的新标准[3]。
作为沙库巴曲和缬沙坦联合制剂，沙库巴曲缬沙坦可阻断肾素-血管紧张素-醛固酮系统（renin angiotensin aldosterone system，RAAS），增强内源性血管活性肽系统[4]，改善心衰患者的心室重塑[5]。达格列净作为钠-葡萄糖共转运蛋白2抑制剂（sodium-dependent glucose transporters 2，SGLT2i），在人体内多种代谢效应中具有重要的地位[6]。在治疗HFrEF的过程中达格列净和沙库巴曲缬沙坦能有效降低患者发生其他心血管事件的风险[7]，但两者联合治疗HFrEF的研究较少，本研究主要探讨沙库巴曲缬沙坦联合达格列净与射血分数减低的心力衰竭临床疗效及预后的相关性。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究连续入选2021年3月至2021年9月于本院确诊为心力衰竭且左心室射血分数（LVEF）≤40%的患者206例，诊断标准参照中华医学会分会心衰指南[8]。并随机（随机数字法）分为传统标准心衰治疗的对照组（n=51），沙库巴曲缬沙坦组（n=52），达格列净组（n=51），联合治疗组（n=52）。排除标准：顽固性低血压，对达格列净、沙库巴曲缬沙坦不可耐受，感染性疾病，肝肾功能不全，急性脑血管疾病及依从性差的患者。
1.2 样品收集入组的206名患者入院后，在空腹状态下用含肝素真空采血管抽取肘静脉血，至本院检验科进行各项常规生化指标检测，包括：AST（aspartate aminotransferase）、ALT(alanine aminotransferase)、肌酐(serum creatinine, Scr)、TC(total cholesterol)、TG(triglyceride)、HDL(high density lipoprotein cholesterol)、LDL(low density lipoprotein cholesterol)等。使用酶联免疫吸附法检测可溶性生长刺激表达基因2蛋白（ST2），使用胶体金免疫层析法测定NT-proBNP。所有患者的心脏彩超于本院心脏超声室完善。
1.3 资料采集患者入院后及时详询病史，记录患者的年龄、身高、体重等，完善患者血压的测量，计算体重指数（body mass index，BMI）并进行NYHA评分分级等。治疗前后应用明尼苏达心力衰竭调查问卷(minnesota living heart failure questionnaire，MLHFQ) 评分评价患者生活质量[9]。
1.4 治疗及分组方法所有HFrEF患者入院后均给予低脂低钠饮食，使用利尿剂、β受体阻滞剂、血管紧张素转换酶抑制剂（angiotensin converting enzyme inhibitors, ACEI）或血管紧张素受体拮抗剂（angiotensin receptor blockers, ARB）等基础标准抗心衰治疗。对照组：仅行基础抗心衰治疗；沙库巴曲缬沙坦组：在对照组方案上进一步应用沙库巴曲缬沙坦（使用前需停用ACEI或ARB 36 h，依据患者血压拟定初始剂量50 mg/次，2次/d，逐渐调整至患者的最大耐受剂量200 mg，2次/d）；达格列净组：在对照组治疗方案上进一步应用达格列净（10 mg /次，1次/d）；联合治疗组：在对照组治疗方案上联用达格列净和沙库巴曲缬沙坦治疗。各组治疗至少6个月。
1.5 随访采用电话或门诊随访等形式，随访入组患者心衰再住院，发生室性心律失常，MACE事件发生的情况，平均随访期为6个月。本研究MACE事件包括：再发心梗、心力衰竭、脑卒中、死亡等。
1.6 统计学方法试验研究数据应用SPSS21.0统计软件进行分析。计量资料用均数±标准差（x±s）表示，多组对比行方差分析，其中两两之间比较采用SNK-q检验和LSD-t检验。分类计数数据以构成比（%）表示，行χ2检验。以全因病死率为事件终点采用Kaplan-Meier法绘制生存曲线。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 四组患者临床基线资料对比四组HFrEF患者的基线资料差异均无统计学意义。见表 1。
| 指标 | 对照组(n=51) | 达格列净组(n=51) | 沙库巴曲缬沙坦组(n=52) | 联合治疗组(n=52) | F/χ2值 | P值 |
| 性别(n, %) | 31（60.78） | 32（58.82） | 30（57.69） | 32（61.54） | 0.302 | 0.960 |
| 年龄（岁） | 67.59±6.27 | 67.80±6.65 | 67.94±6.35 | 68.19±6.91 | 0.077 | 0.972 |
| BMI(kg/m 2) | 25.55±2.01 | 25.78±2.42 | 26.62±2.46 | 25.67±2.68 | 0.088 | 0.967 |
| NYHAⅡ级(n, %) | 20（39.22） | 21（41.18） | 19（36.54） | 20（38.46） | 0.239 | 0.971 |
| NYHAⅢ级(n, %) | 12（23.53） | 12（23.53） | 11（21.15） | 12（23.08） | 0.113 | 0.990 |
| NYHAⅣ级(n, %) | 19（37.25） | 18（35.29） | 22（42.31） | 20（38.46） | 0.572 | 0.903 |
| LVEF（%） | 36.45±2.63 | 36.63±2.48 | 36.88±2.15 | 36.63±2.44 | 0.292 | 0.831 |
| 高血压(n, %) | 22（43.14） | 23（45.10） | 22（42.31） | 21（40.38） | 0.241 | 0.971 |
| 糖尿病(n, %) | 27（52.94） | 28（54.90） | 26（50.00） | 27（51.92） | 0.178 | 0.981 |
| 脑梗死(n, %) | 17（33.33） | 18（35.29） | 14（26.92） | 15（28.85） | 1.085 | 0.781 |
| 冠心病(n, %) | 47（92.16） | 46（90.20） | 48（92.31） | 50（96.15） | 1.352 | 0.843 |
| 洋地黄类(n, %) | 9（17.65） | 11（21.57） | 10（19.23） | 13（25.00） | 0.957 | 0.812 |
| β受体阻滞剂(n, %) | 23（45.10） | 19（37.25） | 24（46.15） | 22（42.31） | 0.995 | 0.803 |
| 利尿剂(n, %) | 41（80.39） | 41（80.39） | 37（71.15） | 43（82.69） | 1.750 | 0.626 |
| AST (U /L) | 29.47±3.26 | 30.73±2.90 | 30.08±3.19 | 30.69±3.28 | 1.810 | 0.147 |
| ALT (U /L) | 31.22±4.01 | 30.59±3.76 | 30.92±4.08 | 30.96±4.83 | 0.193 | 0.901 |
| CRP (U /L) | 2.05±2.32 | 1.88±2.38 | 1.68±2.14 | 1.40±1.11 | 0.958 | 0.414 |
| MLHFQ评分 | 88.61±4.03 | 89.12±3.76 | 87.92±4.21 | 89.32±4.02 | 1.334 | 0.831 |
| 注：BMI：体重指数；LVEF：左室射血分数；AST：谷草转氨酶；ALT：谷丙转氨酶；CRP：C-反应蛋白 | ||||||
方差分析表明，在进行抗心衰治疗之前，四组患者之间的相关指标差异没有统计学意义，在进行抗心衰治疗后NT-proBNP、LVEF、ST2、MLHFQ评分等指标差异有统计学意义。与对照组比较，在抗心衰治疗后，达格列净组NT-pro BNP、ST2、MLHFQ评分明显降低（P=0.002、0.001、0.001），LVEF显著升高（P < 0.001）；沙库巴曲缬沙坦组NT-pro BNP、ST2、MLHFQ评分降低（P=0.001、0.002、< 0.001），LVEF升高（P < 0.001）；联合治疗组NT-proBNP、ST2、MLHFQ评分降低（均P < 0.001），LVEF升高（P < 0.001，差异有统计学意义。在抗心衰治疗后，联合治疗组相比于达格列净组LVEF升高（P < 0.001）；联合治疗组相比于沙库巴曲缬沙坦组ST2降低（P=0.036），LVEF升高（P < 0.001），差异有统计学意义，见表 2。
| 指标 | 对照组(n=51) | 达格列净组(n=51) | 沙库巴曲缬沙坦组(n=52) | 联合治疗组(n=52) | F/χ2值 | P值 |
| FBG(mmol/L) | ||||||
| 治疗前 | 8.48±4.40 | 9.28±4.43 | 8.71±4.89 | 9.23±4.40 | 0.652 | 0.582 |
| 治疗后 | 8.31±4.08 | 8.19±3.76 | 8.15±4.761 | 7.63±4.053 | 0.946 | 0.419 |
| PBG(mmol/L) | ||||||
| 治疗前 | 12.02±8.08 | 12.85±7.66 | 12.56±7.92 | 12.34±7.69 | 0.103 | 0.958 |
| 治疗后 | 11.26±7.17 | 11.24±6.22 | 12.30±7.53 | 11.67±7.053 | 0.256 | 0.857 |
| Hb1ac(%) | ||||||
| 治疗前 | 7.89±3.01 | 7.73±2.89 | 8.02±3.38 | 7.99±3.43 | 0.087 | 0.967 |
| 治疗后 | 7.58±2.78 | 7.55±2.87 | 7.73±3.11 | 7.60±3.03 | 0.039 | 0.990 |
| SCr(μmol/L) | ||||||
| 治疗前 | 58.31±7.00 | 58.04±9.34 | 58.92±12.2 | 57.12±11.53 | 0.280 | 0.840 |
| 治疗后 | 56.37±8.22 | 54.76±8.69 | 54.90±8.39 | 54.60±7.13 | 0.519 | 0.669 |
| TC(mmol/L) | ||||||
| 治疗前 | 4.27±0.59 | 4.22±0.76 | 4.20±1.16 | 4.20±0.53 | 1.554 | 0.202 |
| 治疗后 | 4.26±0.20 | 4.18±0.541 | 4.18±0.751 | 4.16±0.461 | 2.621 | 0.052 |
| TG(mmol/L) | ||||||
| 治疗前 | 1.75±1.19 | 1.81±0.86 | 1.74±0.91 | 1.77±1.24 | 1.033 | 0.379 |
| 治疗后 | 1.74±1.03 | 1.58±0.76 | 1.63±0.88 | 1.54±1.18 | 1.274 | 0.284 |
| HDL(mmol/L) | ||||||
| 治疗前 | 1.02±0.43 | 1.04±0.38 | 1.01±1.18 | 1.05±0.48 | 0.536 | 0.658 |
| 治疗后 | 1.05±0.32 | 1.08±0.45 | 1.05±0.76 | 1.10±0.441.3 | 1.790 | 0.150 |
| LDL(mmol/L) | ||||||
| 治疗前 | 3.33±0.31 | 3.31±0.28 | 3.39±0.43 | 3.31±0.31 | 0.665 | 0.574 |
| 治疗后 | 3.27±0.21 | 3.22±0.16 | 3.39±0.35 | 3.19±0.393 | 1.026 | 0.382 |
| NT-pro BNP(pg/mL) | ||||||
| 治疗前 | 2465.08±663.80 | 2578.25±828.00 | 2561.08±972.49 | 2629.79±1032.58 | 0.309 | 0.819 |
| 治疗后 | 1663.25±578.85 | 1360.04±364.89a | 1333.31±521.81a | 1321.38±412.81a | 5.999 | 0.001 |
| ST2(ng/mL) | ||||||
| 治疗前 | 41.28±4.25 | 41.33±5.25 | 41.62±7.60 | 42.58±7.59 | 0.464 | 0.708 |
| 治疗后 | 39.25±4.24 | 35.63±5.91a | 35.98±5.86a | 30.75±5.37abc | 9.245 | < 0.001 |
| LVEF(%) | ||||||
| 治疗前 | 36.45±2.63 | 36.63±2.48 | 36.88±2.15 | 36.63±2.44 | 0.292 | 0.831 |
| 治疗后 | 41.34±3.42 | 45.13±4.021 | 46.69±3.63a | 48.72±4.27ab | 2.304 | 0.024 |
| MLHFQ评分(分) | ||||||
| 治疗前 | 88.45±4.31 | 89.27±3.97 | 88.63±5.85 | 87.92±4.85 | 8.312 | 0.560 |
| 治疗后 | 52.47±5.04 | 47.25±6.23a | 47.53±5.42a | 45.86±5.62a | 8.083 | < 0.001 |
| 注：NT-pro BNP: N-末端脑钠肽前体; HDL：高密度脂蛋白；LDL：低密度脂蛋白；FBG: 空腹血糖; PBG: 餐后血糖；TC：血清总胆固醇；TG：甘油三酯；ST2：可溶性生长刺激表达基因2蛋白。SCr：血清肌酐；Hb1ac：糖化血红蛋白；与对照组相比较, aP＜0.05；与达格列净组相比较, bP＜0.05；与沙库巴曲缬沙坦组相比较，cP＜0.05 | ||||||
与对照组相比，其余三组因心衰再次住院以及MACE事件差异有统计学意义（P < 0.05），其中联合治疗组最低（P < 0.05），室性心律失常差异无统计学意义，见表 3。
| 指标 | 对照组(n=51) | 达格列净组(n=51) | 沙库巴曲缬沙坦组(n=52) | 联合治疗组(n=52) | χ2值 | P值 |
| 心衰再住院 | 23（45.10）b | 12（23.53）ab | 13（25.00）ab | 4（7.69）a | 19.223 | < 0.001 |
| 室性心律失常 | 4（7.84） | 2（3.92） | 3（5.77） | 2（3.85） | 1.084 | 0.781 |
| MACE | 32（62.75）b | 20（39.22）ab | 19（36.53）ab | 9（17.31）a | 22.538 | < 0.001 |
| 注：与对照组比较，aP＜0.05；与联合治疗组比较，bP＜0.05 | ||||||
以全因病死率作为终点事件绘制Kaplan-Meier曲线。平均随访180 d，对照组的患者人数为51人，失访人数为2人，平均生存时间为169.14 d；达格列净组的患者人数为51人，失访人数为1人，平均生存时间为177.74 d；沙库巴曲缬沙坦组的患者人数为52人，平均生存时间为179.46 d；联合治疗组的患者人数为52人，失访人数为1人，平均生存时间为179.61 d。K-M曲线显示，与对照组相比，其他三组心衰患者的生存概率明显提高，其中联合治疗组最高（χ2=4.334，P＜0.05），见图 1。
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| 图 1 四组HFrEF患者K-M生存曲线 Fig 1 Kaplan-Meier survival curves of patients with HFrEF in the four groups |
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近几十年来，心力衰竭在我国的发病率逐渐提高，各种神经内分泌系统激活所导致的心室重塑是心衰患者病情进展的关键步骤。其中包括RAAS的激活，短时间RAAS激活可减轻水钠滞留，这有助于降低患者心脏的负担。但是，长期RAAS的激活是有害的，会造成心室重塑以及恶化心功能不全[10]。在了解到这一病理生理过程后，抑制RAAS系统的药物被研发出来，血管紧张素转换酶抑制剂（ACEI）以及血管紧张素受体拮抗剂（ARB）可以有效的减少心室重构，并减少左室肥厚。
随着研究的深入，人们研发了一种可以同时阻断RAAS系统和增强利钠肽系统的药物[11]，作为沙库巴曲和缬沙坦的联合制剂，沙库巴曲缬沙坦可以改善心室重构，同时降低室性心律失常的风险[12]，显著改善HFrEF患者心衰的进展。与ACEI/ARB相比，ANRI（angiotensin receptor enkephalinase inhibitor）在改善心室重塑、改善心功能和降低病死率方面产生了更显著的益处[13]。McMurray及Tymińska等研究发现，无论是在慢性射血分数减低型心衰，急性心衰或是射血分数保留型心衰中，应用沙库巴曲缬沙坦可以有效的改善其预后，降低心血管意外的发生率[14-15]。本课题组也报道了应用沙库巴曲缬沙坦治疗急性心肌梗死伴心力衰竭安全可靠，可改善预后[16]。
达格列净早期仅被视为降糖药物，通过减少肾脏对葡萄糖的重吸收，导致糖尿增加，从而降低血糖浓度[17]。而糖尿病是心衰等心血管事件的危险因素，学者们逐渐将SGLT2i与心力衰竭联系到一起。达格列净和预防心衰不良结局的研究（DAPAHF）是第一个在明确的标准治疗上评估达格列净与心衰预后相关性的研究，结果显示：在糖尿病或非糖尿病的心衰患者中，达格列净能够有效降低心血管意外的发生率，延缓心衰的进展[18]。在DAPAHF等早期的研究中，主要研究达格列净与慢性射血分数减低型心衰之间的相关性，有研究表明，对HFrEF的患者，大多数被证明有效的心力衰竭治疗方法随着LVEF的升高，益处会逐渐减弱[19]。而在Solomon等的研究中，达格列净对射血分数保留型心衰也存在益处[20]，这可能与达格列净能够改善心室重塑，保护心衰患者的肾功能有关[21]。
本研究结果显示，与对照组相比，经过达格列净治疗后，TC、ST2、NT-pro BNP明显降低，LVEF显著升高。NT -proBNP可以反映心衰程度，而ST2是反映心肌细胞纤维化程度的指标。研究结果表明达格列净较传统心衰治疗方案相比，可以显著改善HFrEF患者的心室重塑，改善预后，这也进一步验证了DAPAHF的结论[18]。经过沙库巴曲缬沙坦的治疗，也可以降低心衰危险因素，改善心室重塑，且二者联合治疗后可以取得更为显著的效果。
本研究随访结果显示，沙库巴曲缬沙坦和达格列净均可降低HFrEF患者的心衰再住人数及MACE事件发生人数，其中联合治疗组的心衰再住院、MACE事件发生人数最低，且均可改善心衰患者生活质量。在Corrado为期一年的随访及Paolini两年的随访中，沙库巴曲缬沙坦对于心衰患者的临床症状、生活质量、心室的重塑和功能均产生了有益的影响[22-23]。达格列净也可以降低了HFrEF患者的病死率和心衰再住院率，并改善心室重塑及生活质量，减少严重室性心律失常或猝死的风险[24]。DAPAHF结果显示达格列净降低心衰患者全因病死率达17%，显著改善患者生活质量，改善率为15%[18]。
局限性：本研究非多中心随机研究，样本量不大，随访时间平均仅6个月，这些都可能导致研究结果有一定的误差。
综上所述，本研究显示HFrEF心衰患者经过沙库巴曲缬沙坦联合达格列净治疗，其临床疗效及预后可显著改善。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献：张先林：研究的设计、论文撰写等；路桥、李金龙：随访及资料登记；黄宇理：统计分析；姚慧强：数据收集、整理；唐碧：论文修改；张恒：全面指导研究的实施
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