2022, Vol. 31
肝素结合蛋白（heparin-binding protein, HBP）是一种单链、携带正电荷具有生物活性的蛋白质，又名天青霉素或阳离子抗菌蛋白37（cationic antimicrobial protein of 37 kDa, CAP37），包含在多形核白细胞的分泌囊泡和嗜苯胺蓝颗粒中，在白细胞粘附于内皮细胞后迅速释放，是一种多功能炎症介质[1-2]。非感染情形如心脏骤停后综合征、非感染性休克、严重烧伤等也有HBP的释放，HBP与呼吸、循环、泌尿等系统功能障碍相关[3-5]。正常情况下外周血中HBP的含量很低，一般不超过10 ng/mL，目前国内外就HBP极端升高（> 300 ng/mL）的研究鲜见。本研究通过回顾性分析研究HBP极端升高患者的临床特征，分析预后情况，以提高临床医师对这类患者的认识和诊治水平。
1 资料与方法 1.1 一般资料选择2019年3月至2021年7月经浙江大学医学院附属第二医院入院的实验室检查HBP > 300 ng/mL的患者。依入院28 d后的预后分为存活组和死亡组。纳入标准：(1)入院48 h内血浆HBP > 300 ng/mL；(2)年龄≥18岁；(3)临床资料完整。排除标准：(1)入院48 h后血浆HBP > 300 ng/mL；(2)妊娠及哺乳期者；(3)临床资料不全者。
本研究符合医学伦理学标准，已获得浙江大学医学院附属第二医院伦理委员会批准（审批号：2021-1009）。
1.2 资料收集本研究为回顾性分析，经检索医院实验室信息系统，汇总研究期间HBP > 300 ng/mL的患者。收集患者首次HBP > 300 ng/mL时的临床资料，包括：基本情况、入院诊断；是否有呼吸机支持、休克；急性生理学与慢性健康状况Ⅱ（acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ, APACHE Ⅱ）评分、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale, GCS）；体温、呼吸频率、心率、血压；血常规、肝功能、电解质、肾功能、凝血谱、动脉血气分析、病原学等实验室检查结果，收集HBP极端升高后的动态变化。
1.3 HBP检测方法HBP用枸橼酸钠抗凝管（碧迪公司，美国新泽西州）在Jet-iStar3000免疫分析仪（中翰盛泰生物技术股份有限公司，中国浙江）检测。基于免疫荧光技术，采用双抗体夹心法（免疫荧光干式定量法），血浆检测范围：5.90~300 ng/mL。
1.4 统计学方法应用SPSS17.0软件对数据进行统计分析。计量资料采用Shapiro-Wilk法进行正态性检验，符合正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用成组t检验；不符合正态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，则组间比较采用Mann-Whitney U检验；计数资料以例数（百分比或率）表示，运用χ2检验。P < 0.05为差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 基本情况比较共纳入121例患者，年龄（55.66±17.21）岁，男性73例，女性48例。28 d存活68例，死亡53例，总病死率为43.8%。与存活组比较，死亡组的APACHE Ⅱ评分及呼吸机支持、ICU入住的比例均明显升高（均P < 0.01），心率变快（P < 0.05），住院时长及GCS评分明显下降（P < 0.01），见表 1。HBP极端升高患者的诊断最多见于休克，占55.4%，且死亡组休克患者明显多于存活组（P < 0.01），其次多见于肺炎、肾功能障碍、呼吸衰竭、创伤，见表 2。
| 指标 | 存活组（n=68） | 死亡组（n=53） | 统计值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 55.35±16.75 | 56.06±17.93 | -0.222 | 0.824 |
| 男性b | 40（58.8） | 33（62.3） | 0.147 | 0.701 |
| APACHEⅡ评分（分）a | 15.19±6.63 | 27.70±8.68 | -8.988 | < 0.001 |
| 住院时长（d）c | 13.00（8.81, 22.00） | 3.58(1.00, 8.58) | -6.276 | < 0.001 |
| 体温（℃）c | 37.20(36.90, 37.80) | 37.00(36.15, 38.20) | -1.613 | 0.107 |
| 呼吸频率（次/min）c | 19.00(15.00, 20.75) | 16.00(12.00, 23.00) | -1.277 | 0.202 |
| 心率（次/min）c | 92.50(81.25, 107.25) | 103.00(85.50, 126.00) | -2.270 | 0.023 |
| MAP（mmHg）c | 84.00(75.08, 95.00) | 75.67(65.50, 93.50) | -1.688 | 0.092 |
| GCS（分）c | 15.00(9.00, 15.00) | 3.00(3.00, 3.50) | -6.917 | < 0.001 |
| 呼吸机支持b | 33（48.5） | 50（94.3） | 29.016 | < 0.001 |
| 免疫抑制治疗b | 2（2.9） | 1（1.9） | 0.136 | 0.712 |
| 入住ICU b | 49（72.1） | 51（96.2） | 12.129 | < 0.001 |
| 注：APACHE Ⅱ为急性生理学与慢性健康状况Ⅱ，MAP为平均动脉压，GCS为格拉斯哥昏迷评分，ICU为重症加强护理病房；1 mmHg=0.133 kPa；a为x±s，b为例数（%），c为M（Q1，Q3） | ||||
| 诊断 | 存活组（n=68） | 死亡组（n=53） | χ2值 | P值 |
| 休克 | 23（33.8） | 44（83.0） | 29.171 | < 0.001 |
| 肺炎 | 19（27.9） | 22（41.5） | 2.448 | 0.118 |
| 肾功能障碍 | 19（27.9） | 18（34.0） | 0.509 | 0.476 |
| 呼吸衰竭 | 13（19.1） | 18（34.0） | 3.444 | 0.063 |
| 创伤 | 9（13.2） | 11（20.8） | 1.221 | 0.269 |
与存活组相比，死亡组首次HBP极端升高当日的血小板计数、中性粒细胞百分比、中性粒细胞与淋巴细胞比例、pH、纤维蛋白原明显降低（P < 0.05），而淋巴细胞百分比、谷草转氨酶（aspartate transaminase, AST）、丙氨酸转氨酶（alanine transaminase, ALT）、白球比、血钠、血氯、二氧化碳分压（partial pressure of carbon dioxide, PaCO2）、血乳酸（lactic acid, Lac）、国际标准化比值、D-二聚体均明显升高（P < 0.05），凝血酶原时间、活化部分凝血活酶时间明显延长（P < 0.05），两组间的C反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、降钙素原（procalcitonin, PCT）差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3。追踪患者HBP的动态变化发现仅55例在住院期间监测了HBP。其中，在入院第7天监测HBP的仅20例，且死亡组的HBP值明显高于存活组[169.65（75.88，195.32）vs. 41.67（17.22, 70.80），P < 0.05]。
| 指标 | 存活组（n=68） | 死亡组（n=53） | Z值 | P值 |
| 血常规 | ||||
| WBC（×109/L） | 14.65(8.97, 20.40) | 16.20(11.45, 25.15) | -1.706 | 0.088 |
| RBC（×1012/L） | 3.37(2.91, 4.04) | 3.30(2.72, 4.13) | -0.538 | 0.590 |
| Hb（g/L） | 108.50(88.25, 120.00) | 103.00(83.00, 123.50) | -0.444 | 0.657 |
| PLT（×109/L） | 156.00(103.00, 218.50) | 108.00(48.00, 175.00) | -2.798 | 0.005 |
| HCT | 0.31 (0.27, 0.36) | 0.31 (0.25, 0.38) | -0.084 | 0.933 |
| N#（×109/L） | 12.79(8.11, 18.54) | 14.27(9.53, 22.36) | -1.155 | 0.248 |
| MCV（fL） | 90.95(87.92, 93.80) | 92.90(88.95, 95.75) | -1.434 | 0.152 |
| N%（%） | 91.90(88.35, 94.90) | 88.10(82.40, 92.50) | -3.049 | 0.002 |
| L%（%） | 4.40(2.40, 6.50) | 5.60(3.05, 10.70) | -2.349 | 0.019 |
| NLR | 20.97(13.68, 38.51) | 15.91(7.71, 28.85) | -2.390 | 0.017 |
| 肾功能 | ||||
| BUN（mmol/L） | 8.80(5.24, 13.52) | 8.80(5.26, 15.45) | -0.272 | 0.786 |
| CR（μmol/L） | 80.50(60.25, 138.50) | 123.00(67.00, 232.50) | -1.727 | 0.084 |
| 血生化 | ||||
| Alb（g/L） | 29.60(24.47, 32.85) | 29.30(24.40, 32.05) | -0.274 | 0.784 |
| A/G | 1.06(0.77, 1.29) | 1.14(0.93.1.36) | -1.996 | 0.046 |
| ALT（U/L） | 27.50(15.25, 63.75) | 81.00(30.00, 251.00) | -4.447 | < 0.001 |
| AST（U/L） | 36.50(25.00, 100.75) | 124.00(45.00, 1011.50) | -4.650 | < 0.001 |
| Tbil（μmol/L） | 18.30(12.82, 27.30) | 19.20(12.05.44.35) | -0.569 | 0.569 |
| K（mmol/L） | 3.77(3.50, 4.09) | 3.74(3.38, 4.33) | -0.191 | 0.849 |
| Na（mmol/L） | 139.80(135.35, 142.87) | 143.60(137.15, 151.4) | -2.819 | 0.005 |
| Cl（mmol/L） | 104.25(99.55, 108.00) | 108.60(101.70, 115.75) | -2.837 | 0.005 |
| Glu（mmol/L） | 7.46(5.53, 11.39) | 9.14(6.26, 12.30) | -1.447 | 0.148 |
| 血气分析 | ||||
| pH | 7.41(7.35, 7.45) | 7.34(7.24, 7.40) | -4.137 | < 0.001 |
| PaO2（mmHg） | 100.50(83.72, 143.37) | 101.00(83.80, 145.50) | -0.259 | 0.796 |
| PaCO2（mmHg） | 34.20(29.75, 39.87) | 40.00(34.30, 45.80) | -2.743 | 0.006 |
| SaO2（%） | 98.15(96.70, 99.47) | 98.30(96.40, 99.40) | -0.646 | 0.518 |
| Lac（mmol/L） | 1.70(1.20, 2.47) | 2.90(1.45, 7.75) | -3.374 | 0.001 |
| iCa（mmol/L） | 1.10(1.03, 1.14) | 1.05(0.92, 1.19) | -1.087 | 0.277 |
| HCO3-（mmol/L） | 21.85(17.62, 25.00) | 21.70(15.10, 24.50) | -0.833 | 0.405 |
| 凝血谱 | ||||
| PT（s） | 15.65(14.70, 17.47) | 17.90(15.55, 23.40) | -3.694 | < 0.001 |
| INR | 1.26(1.15, 1.43) | 1.48(1.25, 2.05) | -3.694 | < 0.001 |
| APTT（s） | 43.85(39.87, 49.17) | 48.40(40.45, 80.20) | -2.385 | 0.017 |
| FBG（g/L） | 5.47(4.32, 6.79) | 3.66(1.85, 5.89) | -3.694 | < 0.001 |
| DD（μg/L） | 3 810.00(1 950.00, 7 067.00) | 6 650.00(3 110.00, 20 000.00) | -3.367 | 0.001 |
| CRP（mg/L） | 174.20(102.55, 265.95) | 157.30(44.50, 250.50) | -1.354 | 0.176 |
| PCT（μg/L） | 3.70(0.92, 23.89) | 3.72(0.99, 17.49) | -0.212 | 0.832 |
| 注：WBC为白细胞计数，RBC为红细胞计数，Hb为血红蛋白，PLT为血小板计数，HCT为红细胞压积，N#为中性粒细胞绝对值，MCV为平均红细胞体积，N%为中性粒细胞百分比，L%为淋巴细胞百分比，NLR为中性粒细胞与淋巴细胞比值，BUN为尿素氮，CR为肌酐，Alb为白蛋白，A/G为白球比，ALT为丙氨酸转氨酶，AST为谷草转氨酶，Tbil为总胆红素，K为血钾，Na为血钠，Cl为血氯，Glu为血葡萄糖，pH为酸碱度，PaO2为氧分压，PaCO2为二氧化碳分压，SaO2为血氧饱和度，Lac为血乳酸，iCa为离子钙，HCO3-为碳酸氢根，PT为凝血酶原时间，INR国际标准化比值，APTT为活化部分凝血活酶时间，FBG为纤维蛋白原，DD为D-二聚体，CRP为C反应蛋白，PCT为降钙素原 | ||||
与存活组比较，死亡组感染革兰阳性球菌的比例明显增加（P < 0.05），而感染革兰阴性杆菌的比例稍低于存活组，但差异无统计学意义（P > 0.05），见表 4。
| 指标 | 存活组（n=68） | 死亡组（n=53） | χ2值 | P值 |
| G+球菌 | 10（14.7） | 16（30.2） | 4.232 | 0.040 |
| 金黄色葡萄球菌 | 4（5.9） | 8（15.1） | 2.829 | 0.093 |
| G-杆菌 | 34（50.0） | 25（47.2） | 0.095 | 0.757 |
| 鲍曼不动杆菌 | 7（10.3） | 4（7.5） | 0.041 | 0.839 |
| 肺炎克雷伯菌 | 13（19.1） | 5（9.4） | 2.206 | 0.138 |
| 大肠埃希菌 | 8（11.8） | 1（1.9） | 2.908 | 0.088 |
| 真菌 | 7（10.3） | 3（5.7） | 0.343 | 0.558 |
| 白色念珠菌 | 5（7.4） | 1（1.9） | 1.873 | 0.229 |
本研究显示，HBP > 300 ng/mL患者年龄（55.66±17.21）岁，此类患者由于年龄偏大，机体免疫力下降，基础疾病多；总病死率为43.8%，主诊断多为休克（占55.4%），且与高病死率相关。休克不仅是一种疾病，也是一种循环障碍综合征。在感染性休克期间，血浆HBP表现出高度可变的动力学模式，并且随着时间的推移与心血管器官功能障碍的严重程度显著相关[6]。Chew等[5]还发现，一些在ICU治疗的非感染性危重病患者的HBP水平升高，这些患者都患有不同来源的休克，如心源性休克、胰腺炎和创伤，他们的循环衰竭可以通过血浆中升高的HBP水平来确定。心率增快也是早期休克的表现之一[7]。对于HBP极端升高的患者更应尽早关注其休克情况进行早期干预和治疗，以改善患者预后。有研究报道肺炎患者的支气管肺泡灌洗液中HBP中位数为14 690 ng/mL，支气管冲洗液中的HBP中位数为9 002 ng/mL，分别明显高于各对照组的16.2 ng/mL和7.6 ng/mL[8]。此外，HBP极端升高也易见于肾功能障碍者，主要考虑是肾功能障碍者常表现有蛋白质、氨基酸合成下降，分解代谢增加及负氮平衡，进一步导致蛋白质营养不良，严重影响患者康复，增加感染机会[9]。瑞典、美国和加拿大的6个急诊科的806名患者参与的国际多中心研究发现非感染性器官功能障碍患者的HBP中度升高，明显高于没有器官功能障碍的患者，HBP是进展为器官功能障碍的最佳预测因子[3]。血浆HBP浓度增加还与严重的肾损伤[10]、急性胰腺炎[11]及呼吸功能障碍[12]的发生相关。创伤作为一种机体损伤，会诱导机体产生炎症反应，炎症介质杀灭坏死物质的过程中也会损伤正常组织，进而导致疾病进展。创伤患者往往合并感染，感染控制不佳可发展至脓毒症，进而导致机体产生强烈的炎症反应[13]。本研究严格按入选、排除标准纳入的HBP极端升高患者基本涵盖了这些临床情形。
APACHE Ⅱ评分包括三个方面，即急性生理学评分、年龄评分及慢性健康状况评分，其中涵盖了GCS评分、患者的基础生命体征、主要的器官功能状况和生化指标的情况，在入ICU时较低的GCS评分和较高的APACHE Ⅱ评分表明患者严重和复杂的临床状况[14]。本研究中死亡组的ICU入住率、APACHE Ⅱ评分、呼吸机支持率明显高于存活组，GCS评分低于存活组。手术、创伤、感染、营养障碍等许多病因可导致血小板减少[15]，本研究中死亡组血小板也明显下降。死亡组的肝功能指标ALT、AST显著升高，肝脏作为重要的合成、代谢器官，在清除病原微生物方面也具有重要作用[16]。死亡组动脉血pH值低于存活组患者，而PaCO2及Lac高于存活组。Lac是细胞无氧代谢的产物，是反应组织缺氧和代谢应激的有用指标，Lac水平升高往往预示预后不良。
HBP比其他已知的生物标志物（如白细胞计数、PCT、CRP、Lac）先升高，是研究中唯一与感染和器官功能障碍显著相关的生物标志物[17-19]。PCT在感染开始后12~24 h达到峰值，CRP在48~72 h达到峰值，正如Linder等[20]所观察到的，这两种指标升高的发生时间都比HBP晚得多，HBP的升高时间早在器官功能障碍症状出现前12 h[20-21]。本研究发现在高HBP患者中，存活组与死亡组的CRP、PCT值虽升高，但均升高不明显未达可测峰值。因此，HBP是发生感染和（或）器官功能障碍早期最佳预测因子。研究对象中仅55例在住院期间监测了HBP，表明目前临床医生对于HBP极端升高的情形不够重视。在入院第7天死亡组的HBP明显高于存活组，表明其可能对于预后是一个良好的监测指标，但还需要更多的数据支持。HBP的治疗调节是一个有趣的目标，它在许多由细菌感染引起的疾病中被证明可能是有用的，然而仍需要进一步的研究，特别是确定这种调节是否会绕过对病原体进行必要生理反应的步骤[22]。
本研究的主要局限性是单中心回顾性研究，由于预先定义的研究条件，限制了分析的数量，所以需要扩大样本量及多中心研究；其次，由于方法学限制，本研究无法继续测量大于300 ng/mL的具体数值，无法获得HBP的动态变化值来预测HBP > 300 ng/mL患者的治疗效果和预后。因此，寻找此类患者预后指标，提高临床诊疗水平，也是临床工作者关注的问题。
综上，本研究显示HBP极端升高主要见于休克，一般情况较差，容易发生肝功能损伤、混合感染等多种合并症，总病死率为43.8%。其预后与APACHE Ⅱ评分、GCS评分、原发疾病、心率、血常规、肝功能、凝血功能、病原学指标以及pH、PaCO2、Lac水平相关。对此类患者应尽早开展综合性治疗，改善预后，降低病死率。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突。
作者贡献声明 王宽：数据收集及整理、论文撰写；蒋瑜：统计学分析、论文修改；杨旭峰：研究设计、统计学分析、论文修改
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