2022, Vol. 31
急性肺损伤（acute lung injury, ALI）/急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome, ARDS）是心源性以外的各种肺内、外致病因素导致的急性进行性缺氧性呼吸衰竭，病情进展迅速，病死率高[1]。ALI/ARDS早期阶段，大量肺泡上皮细胞以及被招募的中性粒细胞发生凋亡是主要病理机制之一，在恢复阶段有效地清除凋亡细胞尤其是凋亡的中性粒细胞，防止进一步发生细胞坏死释放损伤相关分子模式（Damage-Associated Molecular Patterns，DAMPs），有利于机体抑制过度的炎症反应，从而促进组织修复, 维持机体免疫平衡[2]。“胞葬作用（efferocytosis）”是机体在稳态和急慢性炎症等病理状态下，吞噬细胞吞噬清除大量凋亡细胞的过程，最新研究表明ARDS病理进程和肺泡巨噬细胞胞葬作用受损密切相关[3]，MerTK受体介导胞葬作用及下游信号转导在促进炎症消退中扮演重要角色[4]，本文从MerTK受体结构、抑制炎症反应相关机制以及在ALI/ARDS中的作用机制进行综述。
1 MerTK受体结构与配体 1.1 MerTK受体结构MerTK受体是I型受体酪氨酸蛋白激酶，与同源受体Tyro3、Axl合称TAM受体家族，表达在所有组织的吞噬细胞如巨噬细胞、树突状细胞等细胞表面，此外肺血管内皮细胞上也有表达[5]。MerTK受体分为胞外区、胞内区和跨膜区。胞外区由两个免疫球蛋白样结构域串联两个Ⅲ型纤连蛋白结构域组成，跨膜区为单次跨膜结构域，连接胞内蛋白酪氨酸激酶结构域[6]。
1.2 MerTK受体的配体MerTK受体的配体是生长停滞特异度蛋白6（growth arrest specific 6，GAS6）和蛋白S（protein S，Pros1），二者结构相似，GAS6和Pros1的N端Gla结构域识别磷脂酰丝氨酸，C端层连蛋白区结合MerTK受体胞外免疫球蛋白样结构域，介导MerTK受体识别凋亡细胞表面翻转的磷脂酰丝氨酸，MerTK受体与配体结合后形成二聚体，胞内段自磷酸化具有激酶活性，磷酸化下游蛋白[6]。
2 MerTK受体抑制炎症反应作用机制 2.1 MerTK受体介导胞葬作用MerTK+巨噬细胞介导淋巴结中胞葬作用维持机体免疫稳态[7]。研究表明，巨噬细胞自身来源的Pros1可以增强巨噬细胞胞葬作用[8]。MerTK受体主要由解聚素金属蛋白酶17（A disintegrin and metalloproteinase 17，ADAM17）剪切失活，剪切后的MerTK受体胞外段被称为可溶性Mer（soluble Mer，sMer），sMer竞争性结合凋亡细胞表面磷脂酰丝氨酸可以抑制胞葬作用，促进炎症反应[9]。因此MerTK受体介导巨噬细胞胞葬作用发挥免疫抑制作用。
2.2 MerTK受体促进特异度促炎症消退介质分泌特异度促炎症消退介质（specialized pro-resolving mediators，SPM）是一类长链脂肪酸衍生的脂质介质，能够抑制机体过度炎症反应[10]，5-脂氧合酶（arachidonate 5-lipoxygenase，5-LOX）是合成SPM的关键酶，MerTK受体可以活化细胞外调节激酶（extracellular signal regulated kinase，ERK）, 增加5-脂氧合酶胞质/胞核比，促进SPM的合成[11]，参与组织修复。
2.3 MerTK受体调控炎症因子的分泌MerTK受体活化能够上调细胞因子信号转导抑制蛋白1 (suppressor of cytokine signalling, SOCS1)的表达，抑制Toll样受体活化，促进TGF-β和IL-10的分泌[12-13]。在骨髓来源巨噬细胞中，MerTK受体抑制TANK结合激酶1（tank-binding kinase 1, TBK1）活化，从而减少IFN-α的产生[14]。但另一方面，Pros1介导MerTK活化是CD8+T淋巴细胞晚期共刺激信号，能够促进T淋巴细胞IFN-γ、TNF-α等炎症因子的分泌[15]，MerTK受体家族可以促进混合谱系激酶域样蛋白（mixed lineage kinase domain like pseudokinase，MLKL）的磷酸化和寡聚化，介导细胞坏死性凋亡，提示炎症反应中复杂的生物学调控机制[16]。
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| MerTK受体通过胞葬作用、促进特异度促炎症消退介质的分泌、调控炎症因子的分泌、促进免疫抑制型巨噬细胞存活和增殖、介导吞噬细胞外囊泡，发挥抑制炎症作用。5-LOX: 5-脂氧合酶（arachidonate 5-lipoxygenase）; ADAM17：解聚素金属蛋白酶17（A disintegrin and metalloproteinase 17）; AKT1：蛋白酶B（AKT serine/threonine kinase 1）; ERK：细胞外调节激酶（extracellular signal regulated kinase）; GAS6：生长停滞特异度蛋白6（growth arrest specific 6）; mTOR：雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin）; Pros1: 蛋白S（protein S）; SOCS1：细胞因子信号转导抑制因子1 (suppressor of cytokine signalling); STAT1：信号转导与转录激活因子1（signal transducer and activator of transcription 1） 图 1 MerTK受体作用机制示意图 |
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巨噬细胞可以分为促炎型M1型巨噬细胞和免疫抑制型M2型巨噬细胞，研究显示，MerTK受体主要在M2型巨噬细胞表面表达[17]。MerTK受体通过磷酸化蛋白酶B（AKT serine/threonine kinase 1，AKT1）的Y26位点，促进蛋白酶B活化，可以促进细胞存活[18]。Brennan等[19]研究表明，凋亡细胞来源的核苷酸水解产物, 能够通过雷帕霉素靶蛋白（mechanistic target of rapamycin，mTOR）途径促进免疫抑制型巨噬细胞的增殖，该过程需要MerTK受体活化。
2.5 MerTK受体介导巨噬细胞吞噬细胞外囊泡细胞和多种病原微生物均可释放细胞外囊泡[20]，研究显示，生理情况下心脏驻留巨噬细胞通过MerTK受体吞噬心肌细胞喷射的外泌体，敲除MerTK受体会导致外泌体清除障碍，炎性小体活化和心功能障碍[21]。病理情况下，巨噬细胞能够吞噬清除中性粒细胞来源外泌体，抑制炎性小体活化和IL-1β产生，同时促进TGF-β的分泌，减轻炎症反应[22]。
3 MerTK受体在ALI/ARDS的作用机制 3.1 MerTK受体介导清除凋亡中性粒细胞在ALI/ARDS中，清除凋亡细胞尤其是凋亡中性粒细胞防止发生继发性细胞坏死，抑制损伤相关信号分子释放，是组织修复的关键，气道巨噬细胞发挥主要作用[23]。和健康人相比，ARDS患者体内巨噬细胞吞噬凋亡中性粒细胞的能力显著降低[24]，与ARDS患者预后不良有关。Madenspacher等[25]研究表明，25-羟基胆固醇（25HC）通过上调MerTK增强肺泡巨噬细胞胞葬作用，促进清除中性粒细胞改善肺部炎症。
3.2 MerTK受体活化改善肺血管通透性肺毛细血管通透性增大是ALI/ARDS的主要特征[26]，临床中早期限制性液体管理可改善急性呼吸窘迫综合征预后[27]。在小鼠绿脓杆菌肺炎模型中，MerTK基因敲除小鼠肺血管通透性增加，肺脏中性粒细胞浸润增多，肺部炎症反应加重[28]。紧密连接蛋白Zo-1是维持内皮细胞紧密性连接的重要分子，MerTK受体的配体GAS6能够通过上调Zo-1降低血管通透性减轻肺损伤[29]。因此，MerTK受体可能参与修复受损的肺内皮-上皮屏障。
3.3 MerTK受体活化促进炎症消退失控的炎症反应是ALI/ARDS发病的重要发病机制之一[1]。研究发现人参皂苷活化MerTK途径降低促炎因子TNF-α和IL-1β水平，增加抗炎因子IL-10、TGF-β水平，改善LPS诱导的急性肺损伤[30]。MerTK受体剪切抵抗的突变小鼠中，特异度促炎症消退介质（SPM）增加，降低肺损伤评分[11]。驻留肺泡巨噬细胞通过MerTK受体吞噬促炎的细胞微粒，抑制炎症反应[31]。但Fukatsu等[32]研究表明，MerTK受体抑制剂UNC2250可以降低LPS吸入导致ALI小鼠的病死率，可能与MerTK受体在急性肺损伤的不同病理阶段发挥作用有关。
4 MerTK受体在ALI/ARDS诊疗中的应用 4.1 MerTK受体作为ALI/ARDS诊断标志物与健康对照组相比，脓毒症和脓毒症ARDS患者外周血中溶解性Mer受体（sMer）显著上调[32]。此外，纳入Olink亲和蛋白质组学平台中五项COVID-19临床研究分析发现，与健康对照组相比，COVID-19患者血清中MerTK蛋白水平均显著升高[33]，单细胞测序结果也提示COVID-19 ARDS患者单核细胞来源促纤维化表型的巨噬细胞亚群高表达CD163、MerTK受体[34]。Morales等[35]研究表明，新冠肺炎患者GAS6血浆水平升高，提示GAS6/MerTK途径可能成为早期预测因子。
4.2 MerTK受体作为ALI/ARDS治疗靶点研究表明，巨噬细胞嵌合抗原技术可以用于治疗SARS-CoV-2，但有导致细胞因子风暴的风险，将识别新冠病毒S蛋白的胞外段与巨噬细胞MerTK受体胞内段结合的嵌合抗原技术可以降低病毒负荷，同时促炎症因子表达水平无明显升高，有望成为治疗重症COVID-19的新技术手段[36]。凝血功能失调是SARS-CoV-2重要的病理机制之一[37]，Lemke等[38]提出的模型认为MerTK配体蛋白S缺失是Covid-19患者凝血功能障碍以及细胞因子风暴的关键，可能成为治疗靶点。
总之，MerTK受体介导凋亡细胞尤其是凋亡中性粒细胞的清除，促进特异度促炎症消退介质的分泌，抑制TLR受体活化，抑制TNF-α和IL-1β分泌，同时促进IL-10、TGF-β等免疫抑制炎症因子产生，发挥免疫抑制作用。MerTK受体活化后促进免疫抑制型巨噬细胞的增殖和存活，促进炎症的消退，进一步探究MerTK受体在ALI/ARDS不同病理阶段中的作用机制可能为临床治疗提供新的靶点。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 王上元、朱亚婕、潘曙明参与综述结构的起草、撰写：朱亚婕、潘曙明参与对文章的知识性内容作批评性审阅
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