2022, Vol. 31
2. 厦门大学附属第一医院急诊部，厦门 361000;
3. 厦门市急诊急救质量控制中心，厦门 361000
恙虫病（scrub typhus）是由恙虫病东方体（orientia tsutsugamushi, Ot）引起的自然疫源性疾病，近1/3患者发生多器官功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[1-4]，整体病死率约为12.7%[5]，重症患者可高达30% [6]。因而早期识别和预测重症患者发生MODS对诊治恙虫病非常关键。故，本文通过回顾性分析近年来本院收治的恙虫病患者临床特征，尝试寻找恙虫病发生MODS的危险因素并建立预测模型，期望为临床诊治工作提供帮助。
1 资料与方法 1.1 一般资料采用回顾性研究，初步筛选出2017年01月至2020年12月期间在本院诊断为“恙虫病”住院病例103例，并按以下标准最终确定纳入病例91例。纳入标准：（1）年龄 > 18岁；（2）参照中国疾病预防控制中心颁发的《恙虫病预防控制技术指南（试行）》，恙虫病诊断需符合临床确诊病例要求或实验室检查阳性。排除标准：（1）入院前有慢性器官功能障碍病史；（2）临床资料不完整。本研究通过厦门大学附属第一医院伦理委员会的伦理认证，伦理批件号：[2022]科研伦理审字（011）号。
1.2 研究方法回顾就诊病例，采集患者基本信息（性别、年龄、BMI等），现病史（就诊时间、发热天数及症状等），既往疾病史，体格检查，辅助检查（血常规、肝肾功、凝血功能、D-二聚体、CRP、PCT、尿常规、外斐试验、细胞因子、胸部CT及淋巴结彩超等），治疗情况，住院天数，转归及并发症等资料。根据MODS诊断标准（见附表1），将患者分为MODS组及非MODS组。
1.3 统计学方法通过EpiData（4.6.0.2）录入数据，并导入SPSS 25.0进行统计分析。分类变量运用卡方检验或Fisher检验分析，结果以频率（百分比）表示。连续性变量进行正态性检验，符合正态分布的采用成组t检验分析，结果以均数±标准差（x±s）表示；非正态分布的计量资料以Mann-Whitney U检验分析，结果以中位数（四分位间距）M（QR)表示。多因素logistic回归采用条件向后逐步分析法，并通过受试者工作曲线（receiver operating characteristic，ROC曲线）分析各观察指标临界值及评价效能。运用R studio（2021.09.1）绘制列线图（Nomogram），建立恙虫病发生MODS的临床预测模型。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般资料本研究纳入91例恙虫病患者，既往有基础疾病史者26例（28.3%）。发病时间主要集中在6~8月份，占58.2%。2020年确诊病例较上一年度下降44.4%。几乎所有病例均有发热症状，84.6%的病例查体可见特异度焦痂，多数焦痂分布于腰腹、会阴、臀部和下肢等隐蔽部位（表 1）。多数患者于入院第二天行外斐试验，阳性率仅为30.9%。所有病例均接受多西环素抗感染治疗，大部分（87.7%）在用药后48 h内体温可降至正常。最常见的并发症包括肝功能异常（86.8%）、肺部炎症（51.6%）及血小板减少（27.5%），另外有两例出现了神经系统并发症，分别为脑梗死及颅内感染。
| 部位 | 非MODS组（n=65） | MODS组（n=26） | 总体（n=91） |
| 头 | 3(4.6) | 0(0) | 3(3.3) |
| 上肢 | 3(4.6) | 5(19.2) | 8(8.8) |
| 腋窝 | 7(10.8) | 1(3.8) | 8(8.8) |
| 胸背部 | 7(10.8) | 2(7.7) | 9(9.9) |
| 腰腹部 | 14(21.6) | 4(15.4) | 18(19.8) |
| 会阴及臀部 | 16(24.6) | 4(15.4) | 20(21.8) |
| 下肢 | 7(10.8) | 4(15.4) | 11(12.1) |
| 未发现 | 8(12.3) | 6(23.1) | 14(15.4) |
91例患者中有26例符合MODS诊断标准，纳入MODS组（n=26）；其余则为非MODS组（n=65）。两组间主要临床数据比较的结果见表 2和3。其中是否脾大、血小板减少、平均动脉压、血红蛋白、红细胞压积、中性粒细胞、单核细胞及淋巴细胞百分比、血小板计数、谷丙转氨酶、白蛋白、乳酸脱氢酶、尿素、肌酐、甘油三酯、胆固醇、纤维蛋白原、D-二聚体、降钙素原及C反应蛋白等指标的差异有统计学意义（P < 0.05）。
| 指标 | 整体（n=91） | 非MODS组（n=65） | MODS组(n=26) | χ2/t/Z值 | P值 |
| 一般情况 | |||||
| 男（n，%） | 45(49.5) | 33(50.8) | 12(46.2) | 0.158 | 0.691 |
| 女（n，%） | 46(50.5) | 32(49.2) | 14(53.8) | ||
| 年龄（岁） | 55（18） | 54（17） | 58.5（23） | -0.588 | 0.558 |
| BMI（kg/m2） | 23.25±3.42 | 23.49±3.79 | 22.65±2.18 | 1.322 | 0.190 |
| 发病至就诊天数（d） | 7（5） | 7（5） | 7（5） | 0.164 | 0.870 |
| 症状及体征（n，%） | |||||
| 发热 | 90(98.9) | 64(98.5) | 26(100) | 0.000 | 1.000 |
| 畏冷 | 50(55.6) | 39(60.9) | 11(42.3) | 2.599 | 0.107 |
| 恶心 | 18(19.8) | 13(20) | 5(19.2) | 0.007 | 0.934 |
| 呕吐 | 16(17.6) | 12(18.5) | 4(15.4) | 0.002 | 0.965 |
| 腹泻 | 6(6.6) | 4(6.2) | 2(7.7) | 0.000 | 1.000 |
| 头痛 | 38(41.8) | 28(43.1) | 10(38.5) | 0.163 | 0.687 |
| 淋巴结肿大 | 32(35.2) | 26(40) | 6(23.1) | 2.333 | 0.127 |
| 肌肉酸痛 | 18(19.8) | 11(16.9) | 7(26.9) | 1.170 | 0.279 |
| 无焦痂 | 14(15.4) | 8(12.3) | 6(23.1) | 0.931 | 0.335 |
| 肝大 | 5(5.5) | 2(3.1) | 3(11.5) | 1.190 | 0.275 |
| 积液 | 12(13.2) | 6(9.2) | 6(23.1) | 2.018 | 0.155 |
| 脾大 | 20(22) | 9(13.8) | 11(42.3) | 8.773 | 0.003 |
| 基础疾病 | 15(30.6) | 9(28.1) | 6(35.3) | 0.269 | 0.604 |
| 主要并发症（n，%） | |||||
| 肝功能异常 | 79(86.8) | 54(83.1) | 25(96.2) | 1.749 | 0.186 |
| 血小板减少 | 25(27.5) | 8(12.3) | 17(65.4) | 26.258 | ＜0.001 |
| 肺部感染 | 47(51.6) | 31(47.7) | 16(61.5) | 1.426 | 0.232 |
| 生命体征 | |||||
| Tmax[M(Qr)] | 39.3(0.92) | 39.1(0.88) | 39.4(0.95) | -1.131 | 0.258 |
| 体温（℃） | 38.03±1.1 | 37.9±1.13 | 38.35±0.95 | -1.802 | 0.075 |
| 脉搏（次/min） | 95.58±14.01 | 92.37±21.19 | 107.69±18.9 | -3.358 | 0.001 |
| 平均动脉压（mmHg） | 81.73±11.26 | 83.86±11.17 | 76.41±9.81 | 2.970 | 0.004 |
| 治疗时间(d) | |||||
| 住院天数[M(Qr)] | 7(3) | 7(3) | 8(3) | -1.451 | 0.147 |
| 抗生素使用天数 | 6.01±1.91 | 5.77±1.63 | 6.62±2.41 | -1.640 | 0.110 |
| 指标 | 整体（n=91) | 非MODS组（n=65） | MODS组(n=29) | χ2/t/Z值 | P值 |
| 血常规 | |||||
| WBC[109/L, M(QR)] | 7.76(5.36) | 7.51(5.26) | 8.62(5.11) | -1.515 | 0.130 |
| N [%, M(QR)] | 72.7(20.1) | 69.1(20.06) | 77.1(12.55) | -2.034 | 0.042 |
| L [%, M(QR)] | 20.35(18.33) | 22.5(18.6) | 15.8(11.9) | -2.266 | 0.023 |
| Mo [%, M(QR)] | 6.05(3.75) | 6.3(3.55) | 4.3(3.7) | -2.671 | 0.008 |
| RBC[1012/L, M(QR)] | 4.26±0.66 | 4.32±0.66 | 4.12±0.64 | 1.324 | 0.189 |
| HGB[g/L, M(QR)] | 125.92±17.82 | 128.97±17.43 | 118.31±16.76 | 2.664 | 0.009 |
| HCT[%, M(QR)] | 0.37(0.07) | 0.39(0.08) | 0.34(0.07) | -2.847 | 0.004 |
| PLT[109/L, M(QR)] | 129(78) | 144(75.5) | 86(39) | 5.096 | 0.000 |
| 肝功能 | |||||
| AST[U/L, M(QR)] | 72(77) | 68.5(72.5) | 93.5(81.75) | -0.896 | 0.370 |
| ALT[U/L, M(QR)] | 65(73) | 58.55(48.5) | 94.5(68.75) | -2.803 | 0.005 |
| TBIB[μmol/L, M(QR)] | 10.2(4.38) | 10.15(4.18) | 10.45(5.3) | -0.352 | 0.725 |
| ALB(g/L） | 33.77±6.12 | 35.33±5.77 | 29.84±5.24 | 4.130 | 0.000 |
| LDH（U/L） | 444.9±234.57 | 398.1±215.98 | 555.36±243.85 | -2.935 | 0.004 |
| 肾功能 | |||||
| URBA[mmol/L, M(QR)] | 4(2.24) | 3.32(1.92) | 5.16(3.35) | -3.107 | 0.002 |
| CER[mmol/L, M(QR)] | 66(30) | 64(22.5) | 71(41) | -1.965 | 0.049 |
| UPRO(n, %) | 46(50.55) | 30(46.15) | 16(61.54) | 1.758 | 0.185 |
| 血脂 | |||||
| CHO[mmol/L, M(QR)] | 3.68(1.32) | 3.76(1.18) | 3.07(1.14) | -2.581 | .010 |
| TG[mmol/L, M(QR)] | 1.9(1.03) | 1.81(0.77) | 2.25(1.51) | -2.335 | 0.020 |
| Apo-α[mmol/L, M(QR)] | 0.7(0.33) | 0.79(0.29) | 0.54(0.31) | -4.208 | 0.000 |
| 凝血功能 | |||||
| PT（s） | 13.54±2.38 | 13.34±2.66 | 14.02±1.47 | -1.184 | 0.240 |
| APTT（s） | 42.81±11.24 | 41.24±10.06 | 46.56±13.11 | -1.779 | 0.084 |
| TT（s） | 16.43±1.93 | 16.19±1.44 | 16.99±2.72 | -1.364 | 0.183 |
| FIB（g/L） | 3.47±1.19 | 3.69±1.09 | 2.95±1.26 | 2.655 | 0.010 |
| D-D[μg/L, M(QR)] | 3.14(4.31) | 2.5(2.7) | 7.09(6.97) | -4.632 | 0.000 |
| 炎症指标 | |||||
| PCT[μg/L, M(QR)] | 0.53(0.66) | 0.39(0.4) | 1.13(1.16) | -5.732 | 0.000 |
| CRP[mg/L, M(QR)] | 49.74(76.79) | 43.21(43.66) | 89.48(74.79) | -3.400 | 0.000 |
| 注：WBC：白细胞计数，N%：中性粒细胞百分比，L%：淋巴细胞百分比，Mo%：中心粒细胞百分比，RBC：红细胞计数，HGB：血红蛋白，HCT：红细胞比积，PLT：血小板计数，AST：谷草转氨酶，ALT：谷丙转氨酶，TBIBI：总胆红素，ALB：白蛋白，LDH：乳酸脱氢酶，URBA：尿素，CER：肌酐，UPRO：尿蛋白，CHO：胆固醇，TG：甘油三酯，APO-α：载脂蛋白A，PT：凝血酶原时间，APTT：活化部分凝血活酶时间，TT：凝血酶时间，FIB：纤维蛋白原，D-D：D-二聚体，PCT：降钙素原，CRP：C反应蛋白 | |||||
本研究最终纳入17个组间比较具差异有统计学意义的指标进行多因素logistics回归，结果见表 4。其中，降钙素原升高、血小板减少、白蛋白降低和血红蛋白降低是恙虫病发生MODS的独立相关因素。行Hosmer-Lemeshow拟合优度检验，模型拟合度效果良好（χ2 =4.426, P=0.767）。
| 参数 | 系数B | 标准误差 | P值 | OR值 | 95% 置信区间 | |
| 下限 | 上限 | |||||
| 降钙素 | 2.822 | 1.367 | 0.039 | 16.811 | 1.153 | 245.157 |
| 血小板 | -0.048 | 0.018 | 0.008 | 0.953 | 0.919 | 0.988 |
| 白蛋白 | -0.163 | 0.076 | 0.031 | 0.849 | 0.732 | 0.985 |
| 血红蛋白 | -0.079 | 0.035 | 0.025 | 0.924 | 0.863 | 0.99 |
| 注：纳入多因素logistics回归分析的指标包括：平均动脉压，血小板计数，单核粒细胞百分比，血红蛋白, 淋巴细胞百分比，红细胞比积，谷丙转氨酶，白蛋白，乳酸脱氢酶，尿素，肌酐，胆固醇，甘油三酯，D-二聚体，降钙素原，C反应蛋白，脾大 | ||||||
将以上Logistics回归获得的结果带入ROC曲线进一步分析，所得ROC曲线见图 1。
|
| 图 1 恙虫病发生MODS相关因素的ROC曲线 |
|
|
血清白蛋白、降钙素原、血小板及血红蛋白对应的ROC曲线下面积分别为0.896、0.887、0.838、0.696。测算得血清白蛋白阈值为33.9（灵敏度=1.000，特异度=0.683），PCT阈值为0.552（灵敏度=0.958，特异度=0.710），血小板阈值为113.5（灵敏度=0.800，特异度=0.778），血红蛋白阈值129.5（灵敏度=0.800，特异度=0.500）。
2.4 恙虫病发生MODS的相关因素列线图绘制根据多因素Logistic回归分析结果，绘制列线图模型见图 2，通过calibration函数绘制校准图（图 3），可见模型能够较好的反应实际情况。
|
| 图 2 恙虫病发生MODS的风险临床预测模型 |
|
|
|
| 图 3 恙虫病发生MODS预测模型校准图 |
|
|
本研究中恙虫病发病高峰在6~8月份（58.2%），与厦门市疾控中心的调查结果基本相符[7]。值得注意的是2020年确诊病例大幅下降，推测可能与疫情防控、爱国卫生运动加强有关，这也提示恙虫病是可以预防的。焦痂是恙虫病特异度体征，尽管84.6%的患者存在，但多位于腰腹、会阴和臀部等隐私部位，容易遗漏；这可能是本组患者平均确诊时间大于1周的原因之一。发热是恙虫病患者就诊最主要症状，在发热门诊常态化运营前，急诊科承担了大部分发热患者的首诊工作[8]，对不明原因发热患者诊治经验丰富，因而大部分患者在急诊得到确诊；给予多西环素抗感染治疗后，87.7%的病例在48 h内体温降至正常。这也说明“提高警惕、详细查体、及时确诊和施治”是控制恙虫病病情进展的关键措施。
本研究中，血清PCT升高是恙虫病发生MODS的独立相关因素，预测恙虫病发生MODS的阈值为0.552 ng/mL。众所周知，PCT是一种临床上最常用的鉴别细菌性脓毒症和全身炎症反应综合征的快速诊断生物标志物[9-10]。PCT升高意味着患者可能继发细菌感染，Peter等[11]认为入院时PCT水平与恙虫病不良预后显著相关，且PCT > 2 ng/mL时患者的病死率更高。因此，血清PCT水平可作为评估恙虫病患者病情演变的一个辅助指标。
血清白蛋白水平降低是恙虫病发生MODS的另一个独立相关因素。恙虫病的基本病理改变为弥漫性小血管炎和小血管周围炎，毛细血管通透性明显增加，大量白蛋白渗漏到组织间隙，引起低白蛋白血症。本文结果与Sriwongpan[6]、Kim等[12]研究得出的白蛋白低于30g/L是重症恙虫病的显著相关因素的结论一致。
血小板减少及血红蛋白降低也是恙虫病发生MODS的显著相关因素，目前多数研究[13-14]认为立克次体科的致病机制是通过破坏血管内皮细胞造成微血管损伤，从而导致血小板的大量消耗；同时Evans等[15]认为，Ot能抑制核转录因子kB激活而抑制巨噬细胞功能，影响血小板的生成。上述病理改变也会引起出血而导致贫血和血红蛋白减少[16]。另外，部分患者可能会出现恙虫病相关性噬血细胞综合征，造成血红蛋白进一步降低，预示发生MODS[17]。
本研究将上述指标运用列线图建立恙虫病发生MODS临床预测模型，通过校准曲线进一步证实模型能较好反应实际情况，且纳入模型的指标在患者就诊早期即可获得，对临床早期识别高危患者，制定合理诊疗方案，具有一定的指导意义。但本研究样本量较小，且未进行基因鉴定[18]，故研究结果尚需进一步验证。
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利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 刘雄：参与研究设计、数据收集与分析、论文撰写；蔺际䶮：研究设计、文章审阅与指导；文章内容修改
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