脑出血患者发生深静脉血栓形成（deep vein thrombosis，DVT）和肺栓塞的风险高，常发生于脑出血后早期，显著增加病死率^[1]。预防静脉血栓事件可以提高脑出血患者的预后，降低病死率。由于脑出血术后患者意识障碍重，入住神经重症监护病房（neurosurgery intensive care unit，NICU），以及偏瘫导致机体运动功能障碍，诸多因素导致DVT的发生率更高。一直以来，低分子肝素（low molecular weight heparin，LMWH）是预防静脉血栓栓塞(venous thromboembolism，VTE)的基石^[2]。虽然有文献认为低分子肝素是相对安全的^[3]，然而存在使用LMWH后增加再发脑出血的顾虑，导致临床治疗中仅有不到20%的患者接受抗凝治疗^{[4, 5]}，大多仍采用无创的间断充气加压装置（intermittent pneumatic compression，IPC）来预防DVT的发生。故本研究观察了LMWH预防自发性脑出血术后下肢深静脉血栓形成的有效性和安全性，并对比了间歇充气加压装置联合LMWH和单纯使用间歇充气加压装置在预防自发性脑出血术后下肢深静脉血栓形成的效果。本研究经过医院医学伦理委员会审批，并取得患者同意(伦审D第2021-08-100号)。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2020年4月至2021年3月，温州医科大学附属衢州医院确诊自发性脑实质内出血并行开颅血肿清除术或立体定向穿刺术后的患者146例，共91例符合纳入标准，男68例，女23例，平均年龄55.36岁。将其分为间歇充气加压装置联合LMWH的治疗组和单纯使用下肢间歇充气加压装置而未使用LMWH的对照组。

1.2 纳入标准

① 经CT、CTA确诊急性脑实质出血，并行开颅血肿清除术或立体定向穿刺术，术后第3日患者GCS评分≥4分；②年龄18~80岁；③术后24 h，72 h及使用LMWH 5 d后复查头颅CT，当出血灶增加小于前一次CT体积的33%或12.5 mL^[6]，视为稳定病灶；④血气分析PaO₂≥60 mmHg, 血流动力学稳定，无低血压表现；⑤术后卧床大于1周。⑥签署抗凝知情同意书。患者纳入流程参照图 1。

1.3 排除标准

① 既往有深静脉血栓病史；②活动性出血及血液系统疾病；③血小板计数低于100×10⁹/L或凝血功能障碍；④既往有消化道出血病史，慢性肝肾疾病或其他严重的急、慢性疾病病例；⑤术后3 d内死亡或非计划二次手术。

1.4 研究方法

入组患者术后次日行双下肢血管彩超检查^[7]，排除深静脉血栓病史后，予以IPC预防双下肢DVT，每次30 min，1次/d。治疗组在对照组基础上加用低分子肝素钠(依诺肝素钠40 mg/0.4 mL）4000 IU/d^[8]，LMWH于术后72 h后开始使用^[1]，皮下注射5 d后复查头颅CT。双下肢静脉彩超分别在术后第7、14天，出院时，有下肢水肿或肺栓塞临床症状时进行复查。均由3名彩超室高年资医师使用迈瑞M9检查，住院时间不少于10 d，低分子肝素皮下注射疗程总时长为7~14 d^[2]。DVT按照《深静脉血栓形成的诊断和治疗指南（第三版）》确诊^[9]。临床结果评估包括：下肢深静脉血栓发生率，颅内再出血发生率以及通过电话随访获取28 d病死率。

1.5 统计学方法

应用SPSS 23.0统计软件分析，计数资料以例数表示，用χ²检验，正态分布计量资料以均数±标准差（x±s）表示，用独立样本t检验，偏态分布以[M（Q₁，Q₃）]表示，用Mann-Whitney U检验，以P＜0.05差异有统计学意义。

2 结果 2.1 患者一般资料

间歇充气加压装置联合LMWH治疗组45例（49.45%），对照组46例（50.55%）。两组在患者年龄, 手术方式，出血量，血小板计数，凝血时间（PT），GCS评分，机械通气时间等基线资料比较上，差异无统计学意义（P＞0.05）。见表 1。

2.2 术后并发症比较

间歇充气加压装置联合LMWH治疗组DVT发生1例（2.2%），对照组单纯使用间歇充气加压装置DVT发生7例（15.2%），差异有统计学意义（P＜0.05）, 另外，治疗组颅内再出血1例（讨论部分作分析），但与对照组相比，无统计学意义。在28 d病死率比较上，对照组3例（6.5%）高于治疗组1例（2.2%），但差异无统计学意义。两组DVT均发生于手术7 d后，治疗组未发生肺栓塞，对照组发生1例肺栓塞并导致死亡，对照组DVT后使用滤器置入或加用LMWH，患者DVT两周后仍未消退（见表 2）。

2.3 单纯使用间歇充气加压装置对照组亚组分析

将对照组中患者有无DVT生成分为DVT形成亚组和无DVT亚组，两组的年龄比较差异无统计学意义（P＞0.05）。DVT形成亚组的GCS评分，机械通气时间，肌力均低于无DVT形成亚组，差异具有统计学意义（P＜0.05）（见表 3）。

3 讨论

随着老龄化进程，脑卒中的发生比例逐年升高，自发性脑出血占18.8%~47.6%^[1]。部分脑出血患者因颅内压急剧增高或脑疝形成需要行血肿清除术或为改善神经功能而行立体定向微穿刺术。术后往往在NICU治疗，由于机械通气，镇痛镇静，约束行为，脱水剂的使用和肢体功能活动障碍，使得脑出血术后发生DVT的几率显著升高。通过对静脉超声的检测，脑出血术后DVT的发生率约为20%~40%，由此导致临床症状明显的肺栓塞发病率约为0.5%~2%，病死率高达25%~30%^[10-11], 以致于DVT是神经外科危重病患者常见且后果严重的并发症，且与3个月、1年出院后不良结局独立相关^[12-14]。既往研究认为^{[4, 8, 15, 17]}，自发性颅内血肿非手术患者早期（发病1~6 d内）皮下注射LMWH或者普通肝素可以显著降低DVT的发生，且不增加颅内再出血的风险率。Pinggera等^[18]在慢性硬膜下血肿术后12 h予以LMWH预防血栓相关性疾病，该研究显示使用LMWH并未增加临床出血相关的风险及其他并发症。虽然预防性使用抗凝药物可能会给一些患者带来获益，但脑出血术后使用抗凝药最担心的仍然是颅内再出血的发生，有调查显示54.6%的医生认为对有出血倾向的患者不应给与抗凝^[19]。据此，本研究观察了LMWH预防自发性脑出血术后下肢深静脉血栓形成的有效性和安全性。

Eck等^[20]认为危重症患者尽管采取了许多预防措施，但仍可能出现血栓相关并发症。两项大型随机试验报告认为尽管对血栓形成进行预防，但VTE发生率仍高达6%，而队列研究报告的发生率达37%。Goldstein等^[21]的研究显示脑出血后症状性DVT和肺栓塞的3个月发生率分别为3.7%和1.8%，且常于前两周内发生。本研究结果显示，若仅仅运用IPC治疗而不使用LMWH进行预防性抗凝，DVT的发生率为15.21%，包括症状性DVT和无症状性DVT，显著高于IPC联合LMWH治疗组1例（2.22%）(P＜0.05)，这与Adeeb等^[22]研究的DVT发生率16%相符合。

Lansberg^[23]等认为VTE药物的预防降低了症状性DVT和肺栓塞的风险，而且对血肿扩大和病死率没有影响，但对LMWH的研究总体样本量偏少，而且是基于缺血性卒中的证据。Salvatore等^[8]对各类开颅术后分低、中、高危DVT患者使用不同疗程的LMWH进行抗凝（2~14 d），其总显著出血概率为0.3%，未有增加术后出血概率，但该研究并未统计预防剂量的LMWH导致自发性脑出血术后颅内再出血率以及DVT发生率。本研究的患者均为自发性脑出血术后，排除了其他原因的开颅手术，在使用IPC联合LMWH治疗组中发生颅内再出血1例（2.22%），与对照组再出血发生率相比较，差异无统计学意义（P＜0.05）。本例颅内再出血发生的时间在LMWH皮下注射第5天，当时因皮下脑积水行穿刺抽液，在抽液过程后期出现血性液，12 h后出现脑疝（CT见图 2），究其原因可能是穿刺导致小血管破裂出血增多而死亡，而非典型抗凝后颅内再出血表现。对此，笔者认为在低分子肝素使用期间应尽量避免类似有创操作，防止严重情况的发生。

通过电话回访调查，本研究28 d病死率在治疗组6.5%（3例），对照组2.2%（1例），未发现两组间差异有统计学意义(P＞0.05)。本研究在对照组中进行亚组分析，发现DVT形成亚组中患者的机械通气时间延长，GCS评分更低，患肢肌力更差，提示对于意识障碍程度重，肢体活动能力差的患者，预防DVT策略需要更早期介入。

利益冲突  所有作者声明无利益冲突

作者贡献声明  吴华勇研究设计，分析数据，论文撰写；蒋冰洁实施研究，采集数据，戴伟民研究设计，论文修改