2022, Vol. 31
2. 四川省人民医院神经内科, 成都 610072
急性轻型缺血性脑卒中（mild ischemic stroke, MIS）是临床上常见的脑卒中类型，约占脑卒中70%，临床表现为轻度神经功能缺损[1]，其诊断标准为美国国立卫生院卒中量表（National Institutes of Health Stroke Scale, NIHSS）的基线评分≤5分。阿替普酶（rt-PA），也称为重组组织型纤溶酶原激活物, 是目前临床上治疗发病3~4.5 h内急性脑梗死常用的静脉溶栓药物。目前国内外指南将急性MIS列为静脉溶栓的相对禁忌证[2-3]，但近年来有研究表明，rt-PA静脉溶栓可能改善急性MIS患者预后[4-5]。本研究采用Meta分析的方法探讨急性MIS患者采用rt-PA静脉溶栓治疗的有效性和安全性，旨在为临床合理安全使用该药物提供参考依据，为增加急性MIS治疗方案提供决策依据。
1 资料与方法本研究根据PRISMA指南进行报告。
1.1 纳入标准 1.1.1 研究类型及语种公开发表的中英文临床随机对照研究，无论使用盲法或意向性分析。
1.1.2 研究对象符合急性MIS诊断标准（NIHSS≤5分），且发病时间在4.5 h内的患者（年龄＞18岁），性别不限。
1.1.3 干预措施静脉溶栓组采用(0.9 mg/kg)rt-PA静脉溶栓治疗，非溶栓组采用抗血小板治疗。
1.1.4 结局指标评估疗效评价指标：（1）神经功能缺损程度：应用NIHSS评分评估患者神经功能缺损程度的改善情况，分别采用①24 h NIHSS评分、②7 d NIHSS评分、③14 d NIHSS评分；（2）日常生活自理能力：采用④90 d改良Rankin量表（mRS≤2分）评分良好率、⑤90 d Barthel评分（BI）、⑥90 d脑卒中复发率。
安全性评价指标：⑦90 d颅内出血（intracranial hemorrhage, ICH）发生率、⑧90 d病死率。
1.2 排除标准（1）动物研究；（2）急性MIS诊断标准不明确；（3）基本信息不全面；（4）结局指标不包含上述评估指标；（5）非随机对照研究；（6）无法获取文献全文或研究数据不完整；（7）重复发表的文献研究等。
1.3 文献检索策略由2位研究员进行计算机检索PubMed, Cochrane Cebtral, Embase, 中国生物医学文献数据库(CBM)，万方数据库、维普数据库(VIP)、中国期刊全文数据库(CNKI)，检索期限为从数据库建库日期到2021年12月。采用关键词与自由词结合的方式进行检索，中文检索词主要包括阿替普酶，重组组织型纤溶酶原激活物，急性轻型缺血性脑卒中，静脉溶栓等，英文检索词主要包括rt-PA，acute mild ischemic stroke，thrombolysis及相关自由词。
1.4 文献筛选、资料提取由2位研究者独立进行计算机检索、筛选文献、提取资料并交叉核对，如遇分歧，需通过讨论或由第3位研究者共同确定。
1.5 文献质量评价由2位研究者按照Cochrane系统评价手册方法进行质量评价，评价内容包括随机序列的产生、分配隐藏、盲法实施、数据结果的完整性、选择性报告结果及其他偏倚。
1.6 统计学方法采用Endnote进行文献管理，RevMan 5.3软件进行Meta分析，计量资料采用均数差（MD）或标准化均数差（SMD）及其95% CI表示，计数资料采用比值比（OR）及其95%CI表示。各项研究异质性检验采用卡方检验进行分析（检验水准为α=0.1）。采用I2来评估异质性，若I2≤50%，采用固定效应模型；若I2＞50%，采用随机效应模型，进一步分析异质性来源。以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 文献筛选流程及检索结果通过数据库检索，初筛出相关文献126篇，根据纳入及排除标准进一步筛选，最终纳入16篇文献进行分析，其中英文文献4篇，文献筛选流程图见附图1。
2.2 纳入文献的基本特征纳入16项文献均为RCT，共计4 080例患者，其中静脉溶栓组1 248例，非溶栓组2 832例，纳入文献的基本特征见表 1。
| 纳入研究 | 病程 | rt-PA | no rt-PA(分） | NIHSS | 结局指标 | |||
| 例数 | 干预措施 | 例数 | 干预措施 | |||||
| Greisebegger 2014[4] | ≤4.5 h | 445 | 0.9 mg/kg rt-PA | 445 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ⑦ | |
| Logallo 2014[5] | ≤4.5 h | 158 | 0.9 mg/kg rt-PA | 1633 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ⑦ | |
| Huisa 2012[6] | ≤4.5 h | 74 | 0.9 mg/kg rt-PA | 59 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ⑧ | |
| Urra 2013[7] | ≤4.5 h | 119 | 0.9 mg/kg rt-PA | 69 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ⑦⑧ | |
| 丁遥2020[8] | ≤4.5 h | 37 | 0.9 mg/kg rt-PA | 36 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ⑦⑧ | |
| 周丽兰2021[9] | ≤4.5 h | 34 | 0.9 mg/kg rt-PA | 34 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ③⑤⑥⑦ | |
| 宋兆慧2019[10] | ≤4.5 h | 84 | 0.9 mg/kg rt-PA | 168 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ④ | |
| 宋程光2019[11] | ≤4.5 h | 36 | 0.9 mg/kg rt-PA | 39 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ①③④ | |
| 朱海勇2020[12] | ≤4.5 h | 30 | 0.9 mg/kg rt-PA | 30 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ③④⑥⑦⑧ | |
| 梁霞2020[13] | ≤4.5 h | 50 | 0.9 mg/kg rt-PA | 50 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ⑤⑦⑧ | |
| 王博2021[14] | ≤4.5 h | 45 | 0.9 mg/kg rt-PA | 50 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ④⑦⑧ | |
| 王玉才2019[15] | ≤4.5 h | 42 | 0.9 mg/kg rt-PA | 68 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ①⑦ | |
| 解燕春2015[16] | ≤4.5 h | 24 | 0.9 mg/kg rt-PA | 29 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ⑦⑧ | |
| 赵冬凤2021[17] | ≤4.5 h | 25 | 0.9 mg/kg rt-PA | 30 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ①②④ | |
| 钟锐2020[18] | ≤4.5 h | 30 | 0.9 mg/kg rt-PA | 30 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ②⑤⑦ | |
| 陆少欢2018[19] | ≤4.5 h | 30 | 0.9 mg/kg rt-PA | 32 | 抗血小板治疗 | ≤5 | ①②⑤ | |
| ①24 h NIHSS评分；②7 d NIHSS评分；③14 d NIHSS评分；④90 d mRs（≤2）评分良好率；⑤90 d BI；⑥90 d脑卒中复发率；⑦90 d ICH发生率；⑧90 d病死率。 | ||||||||
对16篇纳入文献进行质量评价, 见附2。
2.4 Meta分析结果 2.4.1 有效性指标的Meta分析结果 2.4.1.1 NIHSS评分① 24 h NIHSS评分②7 d NIHSS评分③14 d NIHSS评分分别纳入7项、4项、4项研究。meta分析显示，静脉溶栓组24 h NIHSS评分[MD =-0.75, 95% CI(-0.82, -0.67), P < 0.001]、7 d NIHSS评分[MD =-0.37, 95% CI (-0.52, -0.22), P < 0.001]、14 d NIHSS评分[MD =-0.50, 95% CI(-0.60, -0.40), P < 0.001]低于非溶栓组，差异有统计学意义，提示rt-PA静脉溶栓治疗可改善急性MIS患者的神经功能缺损情况，见图 3-5。
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| 图 1 两组24 h NIHSS评分Meta分析森林图 |
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| 图 2 两组7 d NIHSSS评分Meta分析森林图 |
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| 图 3 两组14 d NIHSSS评分Meta分析森林图 |
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| 图 4 两组90 d mRS（≤2分）评分良好率Meta分析森林图 |
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| 图 5 两组90 d BI Meta分析森林图 |
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共纳入6项研究，包括610例患者。Meta分析显示，静脉溶栓组90 d改良mRS评分[OR =3.33, 95% CI(2.11, 5.25), P < 0.01]良好率高于非溶栓组，差异有统计学意义，提示rt-PA静脉溶栓治疗可改善急性MIS患者的日常生活自理能力，见图 4。
2.4.1.3 90 d BI共纳入3项研究，包括208例患者。Meta分析显示，静脉溶栓组90 d BI[MD =5.55, 95% CI(3.92, 7.18), P < 0.001]高于非溶栓组，差异有统计学意义，提示rt-PA静脉溶栓治疗可改善急性MIS患者日常生活自理能力，见图 5。
2.4.1.4 90 d脑卒中复发率共纳入4项研究，包括263例患者。Meta分析显示，静脉溶栓组90 d脑卒中复发率[OR =0.17, 95% CI(0.06, 0.46), P=0.001]低于非溶栓组，差异有统计学意义，提示rt-PA静脉溶栓治疗可降低急性MIS患者复发率，见图 6。
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| 图 6 两组90 d脑卒中复发率Meta分析森林图 |
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共纳入11项研究，包括3503例患者。meta分析显示，静脉溶栓组90 d ICH发生率[OR =6.87, 95% CI(3.30, 14.31), P < 0.001]是非溶栓组的6.87倍，差异有统计学意义，提示rt-PA静脉溶栓治疗可增加急性MIS患者ICH发生率，见图 7。
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| 图 7 两组90 d ICH发生率Meta分析森林图 |
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共纳入7项研究，包括717例患者。meta分析显示，静脉溶栓组与非溶栓组90 d病死率[OR =0.84, 95% CI(0.28, 2.54), P＞0.05]，差异无统计学意义，见图 8。
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| 图 8 两组90 d病死率Meta分析森林图 |
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急性MIS临床表现大多不重，容易引起医患忽视[20-22]，且静脉溶栓治疗有过敏、颅内出血甚至死亡风险[23]，故急性MIS是否进行静脉溶栓治疗目前仍有争议[24]。本文旨在探讨rt-PA静脉溶栓治疗急性MIS有效性及安全性。疗效评估采用结局指标为①24 h NIHSS评分；②7 d NIHSS评分；③14 d NIHSS评分；④90 d mRs（≤2分）评分良好率；⑤90 d BI；⑥90 d脑卒中复发率。本文meta分析结果显示：rt-PA静脉溶栓治疗可改善急性MIS患者神经功能缺损、日常生活自理能力，降低该病患者脑卒中复发率。Guzauskas[25]和Frank等[26]研究结果显示针对急性MIS患者主要终点事件比较，rt-PA治疗组和抗血小板治疗组之间差异无统计学意义，提示rt-PA静脉溶栓治疗可能对于急性MIS患者并不能带来显著获益。Logallo等[5]研究结果显示急性MIS患者采用rt-PA静脉溶栓治疗后，患者24 h NIHSS评分低于非溶栓组，差异有统计学意义，说明rt-PA静脉溶栓治疗能改善急性MIS患者短期神经功能[27]。Ahmed等[28]发现急性MIS患者rt-PA静脉溶栓治疗后90 d神功功能预后良好的比例增高，说明静脉溶栓治疗可能改善急性MIS患者远期预后。这些研究结论不同，考虑可能与急性MIS患者的纳入标准、基础疾病、基线神经功能评分、发病时间、年龄、性别甚至种族差异等多种因素有关，未来可进一步行相关亚组系统评价。
安全性评估采用结局指标为⑦90 d颅内出血（ICH）发生率和⑧90 d病死率。本文Meta分析结果显示：rt-PA静脉溶栓治疗可增加急性MIS患者ICH发生率，不增加该病患者病死率。Guzauskas等[25]发起的一项研究表明rt-PA组与抗血小板治疗组相比ICH发生率更高，但Khatri等[29]研究发现rt-PA静脉溶栓治疗未增加症状性颅内出血发生，表明rt-PA静脉溶栓合并出血相关不良反应临床症状相对较轻。有研究表示rt-PA静脉溶栓治疗急性MIS患者导致的ICH转化率可能与患者入院基线NIHSS评分呈正相关[5]，提示患者基线NIHSS评分或许可作为静脉溶栓安全性参考指标之一。当然NIHSS评分无法避免主观因素影响，临床实践中应尝试结合影像数据、血液生化指标等客观依据，进行多维度的评价和分析，进而为临床决策提供精准的治疗依据。此外日本一项脑卒中相关研究报道[30]，标准剂量（0.9 mg/kg）rt-PA与低剂量（0.6 mg/kg）rt-PA比较，两组静脉溶栓疗效差异无统计学意义，但后者出血风险更低，因此对于一些出血风险较高的急性MIS患者，考虑予以低剂量rt-PA静脉溶栓，可在一定程度避免rt-PA静脉溶栓导致的出血转化发生。
本研究分析结果表明，与非溶栓患者相比，rt-PA静脉溶栓治疗可改善急性MIS患者90 d预后，然而，rt-PA静脉溶栓与患者脑出血的风险增加相关，但不增加患者病死率。本研究评价存在一定的局限性：部分纳入研究的方法学质量较低，非溶栓组在给药剂量及维持时间等方面未能完全统一，可能影响评价结果的可靠性，相关系统评价结果尚需多中心、大样本的高质量RCT研究提供更有力的证据。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明：李蓉：数据收集及整理、统计学分析、论文撰写；郭富强：论文修改、统计学分析；张俊：研究设计、论文修改
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