2. 温州市急危重病与救援医学重点实验室, 温州 325000
2. Wenzhou Key Laboratory of emergency and disaster medicine, Wenzhou 325000, China
恙虫病(tsutsugamushi disease)又名丛林斑疹伤寒(scrub typhus),是由携带恙虫病东方体(orientia tsutsugamushi,Ot)的恙螨幼虫叮咬而引起的全身感染[1],临床表现不典型,发病急,进展快,临床上极易发生漏诊及误诊,目前临床上仍没有合适的方法或指标来评估恙虫病并发器官损伤的严重程度,因此,探索恙虫病的病情评估指标仍是临床医师的重点与难点。已有学者发现,血清C反应蛋白(c-reactive protein,CRP)与白蛋白(albumin,ALB)的比值(CRP/ALB ratio,CAR)在恶性肿瘤、神经系统疾病、感染性疾病、心血管疾病中具有良好的预测价值[2-8]。为进一步寻找简便、灵敏的指标以更好地评估恙虫病并发器官损伤程度,本研究拟探讨CAR对恙虫病并发器官功能损伤的预测价值,进一步指导临床治疗。
1 资料与方法 1.1 一般资料连续性收集本院2010年1月1日至2020年12月31日期间收治的恙虫病患者为研究对象,共186例,纳入标准:①所有患者均符合中国疾病预防控制中心《恙虫病预防控制技术指南(试行)》中的诊断标准;②既往无器官功能损伤疾病及恶性肿瘤史。排除标准:①临床资料缺失;②既往或现存器官功能损伤疾病或恶性肿瘤。剔除因资料缺失导致不能计算CAR者20例,最终共纳入166例患者。被剔除患者与纳入的166例患者之间年龄、性别、身体质量指数等指标差异均未见统计学意义(P > 0.05)。
本研究已获得患者知情同意,并通过医院伦理委员会审批(伦理审批编号:2021第(R112)号)。
1.2 数据采集收集患者的基本情况和入院后第1次实验室指标,包括性别、年龄、既往史、发热天数、身体质量指数、住院天数、住院费用、监护室住院天数、血常规、凝血功能、动脉血气分析、ALB、总蛋白、降钙素原定量、CRP等指标,并计算急性生理和慢性健康评分Ⅱ(acute physiology and chronic health evaluation Ⅱ,APACHEⅡ)、序贯器官衰竭评估量表(sequential organ failure assessment,SOFA)、CAR。
1.3 统计学方法使用IBM SPSS Statistics 25.0软件进行统计学分析。符合正态分布的计量资料以均数±标准差(x±s)表示,组间比较采用独立样本t检验。非正态分布的计量资料以中位数和四分位数M(P25,P75)表示,组间比较采用Mann-Whitney U检验。分类变量的比较采用χ2检验。将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析筛选独立危险因素。绘制受试者工作特征(receiver operating characteristic,ROC)曲线,计算曲线下面积(area under the curve,AUC)以评估预测指标价值,并计算各个指标在不同临界值时对恙虫病引起器官损伤的敏感度和特异度。相关性分析视情况采用Pearson或Spearman相关分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者基本情况比较166例患者中,根据器官功能损伤标准(见附录)分为有器官损伤组(72例)和无器官损伤组(94例)。有器官损伤组患者年龄、性别、住院天数、发热天数、入院体温等指标与无器官损伤组比较,差异无统计学意义(P > 0.05),见表 1。
基本特征 | 有器官损伤组(n=72) | 无器官损伤组(n=94) | P值a |
年龄(岁) | 55.99±18.13 | 56.98±14.82 | 0.699 |
男性(例,%) | 34(47.22) | 35(37.23) | 0.196 |
身体质量指数(kg/m2) | 19.91±7.84 | 22.33±5.45 | 0.025 |
住院费用(元) | 16162.87(8216.07,29279.18) | 7418(5253.49,12261.63) | < 0.001 |
住院天数(d) | 10(8,13) | 9(6,12) | 0.012 |
监护室住院天数(d) | 0(0,4.75) | 0(0,0) | < 0.001 |
发热天数(d) | 9(7,10) | 8(7,10) | 0.404 |
入院体温(℃) | 38.26±1.00 | 38.11±0.99 | 0.335 |
a注:定量资料满足正态分布以(x±s)表示,否则以M(P25, P75)表示。两组之间性别比较采用χ2检验,两组之间年龄、身体质量指数、入院体温的比较采用独立样本t检验,其余指标使用Mann-Whitney U检验 |
单因素分析结果显示,有器官损伤组CAR、APACHE Ⅱ、中性粒细胞百分比(neutrophil,NEUT)、入院SOFA、血液酸碱度、二氧化碳分压、碳酸氢根、剩余碱、乳酸、红细胞压积、降钙素原定量、CRP、ALB、总蛋白与无器官损伤组相比较,差异具有统计学意义(P < 0.05),见表 2。
实验室指标 | 有器官损伤组(n=72) | 无器官损伤组(n=94) | P值a |
入院SOFA(分) | 3.64±2.29 | 1.20±1.06 | < 0.001 |
APACHE Ⅱ(分) | 8.38±5.60 | 5.69±2.98 | < 0.001 |
血液酸碱度 | 7.43±0.06 | 7.47±0.04 | 0.001 |
碳酸氢根(mmol/L) | 20.20(17.20,21.55) | 22.60(21.175,23.55) | 0.007 |
剩余碱(mmol/L) | -2.60(-5.05,-0.60) | -0.05(-1.23,0.85) | 0.002 |
乳酸(mmol/L) | 2.71±1.54 | 1.83±0.98 | 0.015 |
红细胞压积(L/L) | 0.35±0.05 | 0.36±0.05 | 0.035 |
NEUT(%) | 82(73,87) | 71(58,81) | < 0.001 |
降钙素原定量(ng/mL) | 1.11(0.61,2.86) | 0.58(0.27,1.10) | < 0.001 |
CRP(mg/L) | 89.15(55.28,90.00) | 56.55(33.30,79.70) | < 0.001 |
ALB(g/L) | 27.23±6.24 | 30.93±5.83 | < 0.001 |
总蛋白(g/L) | 53.48±10.62 | 61.67±7.48 | < 0.001 |
CAR | 2.97±1.24 | 1.97±1.17 | < 0.001 |
注:a两组之间碳酸氢根、剩余碱、降钙素原定量、NEUT、CRP的比较采用Mann-Whitney U检验,其余指标的比较采用独立样本t检验 |
将单因素分析中有统计学意义的指标纳入多因素Logistic回归分析,结合临床意义,选择APACHE Ⅱ、血液酸碱度、降钙素原定量、CRP、ALB、CAR作为自变量,以有无器官功能损伤为因变量,结果提示APACHEⅡ(OR=1.108,95%CI:1.005~1.222,P=0.039)、NEUT(OR=1.046,95%CI:1.015~1.222,P=0.003)和CAR(OR=1.534,95%CI:1.101~2.137,P=0.011)为恙虫病引起器官功能损伤的独立危险因素,进一步得出恙虫病引起器官功能损伤的回归方程模型:Logit(P)=-5.362+0.103×APACHEⅡ +0.046× NEUT+0.428× CAR。见表 3。
Factors | b | OR | 95%CI | P值 |
APACHE Ⅱ(分) | 0.103 | 1.108 | 1.005-1.222 | 0.039 |
NEUT(%) | 0.046 | 1.046 | 1.015-1.222 | 0.003 |
CAR | 0.428 | 1.534 | 1.101-2.137 | 0.011 |
常量 | -5.362 |
ROC曲线分析显示:其中CAR的AUC(为0.727,95%CI:0.651~0.803)与APACHE Ⅱ(为0.716,95%CI:0.569~0.740)、NEUT (为0.716,95%CI:0.639~0.793)的AUC之间差异无统计学意义(P > 0.05)。当CAR取2.86为截断值时,其预测恙虫病并发器官功能损伤的敏感度及特异度均较高,见表 4,图 1。
指标 | AUC | 特异度 | 敏感度 | Cut-off | 95%CI | P值a |
APACHE Ⅱ(分) | 0.655 | 0.617 | 0.639 | 6.5 | 0.569~0.740 | 0.149 |
NEUT(%) | 0.716 | 0.543 | 0.806 | 0.713 | 0.639~0.793 | 0.806 |
CAR | 0.727 | 0.798 | 0.556 | 2.86 | 0.651~0.803 | - |
注:a与APACHE Ⅱ、NEUT相比,CAR预测恙虫病并发器官功能损伤的效果略高,但是均无统计学意义,P值分别为0.149、0.806。 |
2.5 CAR与已知危险因素的相关性比较
CAR与白细胞计数、血小板计数等已知危险因素具有相关性(P < 0.05),见表 5。
已知危险因素 | CAR | |
r(rs) | P值 | |
白细胞计数 | 0.188 | 0.016 |
血小板计数 | -0.388 | < 0.001 |
NEUT | 0.452 | < 0.001 |
APACHE Ⅱ | 0.353 | < 0.001 |
入院SOFA | 0.467 | < 0.001 |
注:CAR与白细胞计数的相关性分析采用Pearson相关分析,CAR与其余指标的相关性使用Spearman相关分析 |
CAR与患者的住院费用及住院天数关联性有统计学意义(rs分别为0.402、0.219,P < 0.05),CAR越高,患者的住院费用越多,住院时间越长。本研究中的所有病例均接受米诺环素或氯霉素治疗,因恙虫病东方体对抗生素较为敏感,所以恙虫病患者预后大多良好,本研究中死亡或自动出院者仅7例。
3 讨论恙虫病多发生于热带或亚热带地区,在我国多分布于云南、浙江、江苏等省份[9]。临床表现出发热、焦痂、淋巴结肿大、皮疹及多器官受累[10]。患者可能出现的严重并发症包括间质性肺炎、急性肾功能衰竭、脑膜脑炎、胃肠道出血、心力衰竭甚至多器官衰竭,危及生命[11-13]。可能的机制是恙螨幼虫叮咬后引起感染,导致全身小血管和周围组织炎性改变及网状内皮细胞增生,毛细血管渗透,引起细胞肿胀,最终形成广泛微血管炎[14-15]。因恙虫病的症状多为非特异度,其早期易被误诊、漏诊,延迟开始正确治疗易导致器官功能损伤。当患者出现其他器官的合并症时,已为时过晚。目前临床上尚无明确评价恙虫病早期器官损伤的标准,所以,寻找简单、高效的方法对评估恙虫病患者的病情具有重要意义。
当感染、损伤、受到炎症刺激时机体会大量形成CRP。CRP半衰期短,易于检测,经常用于反映炎症的程度,是反映全身感染情况的敏感指标,但其特异度较差。已有多篇文献报道CRP可预测危重患者的预后[16]。当患者感染恙虫病东方体时,引起全身小血管炎,组织细胞坏死,CRP可显著上升。ALB是人体血浆中最重要的蛋白质,具有维持胶体渗透压、反映机体营养状况、抗氧化和捕获氧自由基等作用。当机体发生严重感染时,ALB会有不同程度下降,可能是由其分解速率加快或营养物质摄取不足等多因素所致,已经有多个研究证明血清ALB水平与感染等不同疾病的预后相关。在本研究中,低蛋白血症的患者102例,占比61.45%,可见感染恙虫病后患者ALB下降明显,与王英等报道的结果相符合[11]。
本研究结果显示,有器官损伤组的CAR、APACHE Ⅱ、NEUT均明显高于无器官损伤组(P < 0.05),表明以上3个指标与恙虫病引起器官功能损伤具有明显的相关性,对恙虫病严重程度具有一定的预测价值。ROC曲线分析发现CAR的AUC与APACHE Ⅱ和NEUT的AUC差异无统计学意义,说明CAR的预测价值与APACHEⅡ、NEUT相似。当CAR取2.86为截断值时,其预测恙虫病导致器官功能损伤的敏感度及特异度均较高,且优于APACHE Ⅱ和NEUT。表明当CAR大于2.86时,恙虫病患者并发器官功能损伤可能性更大。
临床上常用APACHE Ⅱ和SOFA对疾病严重程度、器官功能及预后进行评估,但其评分项目多,获得相关的实验室结果后再进行评分所用时间较长,可能会延误治疗。NEUT虽然便捷,却特异度不高,能引起中性粒细胞升高的原因众多,包括感染、中毒、恶性肿瘤、生理因素等。而CAR只需要检测患者血清CRP和ALB水平即能得出结果,相对于APACHE Ⅱ和SOFA计算更简捷,相对于NEUT结果更准确。本研究证实,CAR与APACHE Ⅱ、SOFA存在高度相关性,并与其他已知的危险因素如白细胞计数、血小板计数等指标具有显著的相关性,与住院费用也相关[17-18]。
本文有附录,请登录中华急诊网(http://www.cem.org.cn)浏览本文Html格式。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 刘金壹、赵光举、洪广亮、卢中秋负责选题及研究设计;刘金壹、宋文静负责采集数据及汇总;刘金壹、唐亚慧、陈隆望负责数据分析;刘金壹、吴斌、支绍册负责起草文章;卢中秋负责对文章的知识性内容作批评性审阅、行政技术支持
[1] | Kaplan M, Ates I, Akpinar MY, et al. Predictive value of C-reactive protein/albumin ratio in acute pancreatitis[J]. Hepatobiliary Pancreat Dis Int, 2017, 16(4): 424-430. DOI:10.1016/S1499-3872(17)60007-9 |
[2] | Karabacak K, Kubat E, Akyol FB, et al. The C-reactive protein/albumin ratio as a new predictor for postoperative atrial fibrillation after coronary artery bypass graft surgery[J]. J Cardiac Surg, 2020, 35(10): 2747-2753. DOI:10.1111/jocs.14898 |
[3] | Lin NP, Li JR, Ke Q, et al. Clinical significance of C-reactive protein to albumin ratio in patients with hepatocellular carcinoma: a meta-analysis[J]. Dis Markers, 2020, 2020: 4867974. DOI:10.1155/2020/4867974 |
[4] | Ni XF, Wu J, Ji M, et al. Effect of C-reactive protein/albumin ratio on prognosis in advanced non-small-cell lung cancer[J]. Asia Pac J Clin Oncol, 2018, 14(6): 402-409. DOI:10.1111/ajco.13055 |
[5] | Ning PP, Yang BY, Yang XL, et al. Clinical value of C-reactive protein/albumin ratio in Guillain-Barré syndrome[J]. Neurol Sci, 2021, 42(8): 3275-3283. DOI:10.1007/s10072-020-04930-4 |
[6] | Utsumi M, Aoki H, Nagahisa S, et al. Preoperative C-reactive protein/albumin ratio as a predictive factor for gallbladder carcinoma[J]. Vivo, 2020, 34(4): 1901-1908. DOI:10.21873/invivo.11986 |
[7] | Yayla KG, Yayla Ç. C-reactive protein-to-albumin ratio and progression of abdominal aortic aneurysm[J]. Angiology, 2021, 72(5): 490. DOI:10.1177/0003319720979234 |
[8] | 曾文新, 红科, 柳学, 等. C反应蛋白与白蛋白比值在急性A型主动脉夹层手术患者预后预测中的价值[J]. 中华急诊医学杂志, 2016, 25(6): 764-768. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2016.06.016 |
[9] | 戴自英, 张继明. 恙虫病[M]//陈灏珠. 实用内科学. 11版. 北京: 人民卫生出版社, 2002: 406. |
[10] | Song SW, Kim KT, Ku YM, et al. Clinical role of interstitial pneumonia in patients with scrub typhus: a possible marker of disease severity[J]. J Korean Med Sci, 2004, 19(5): 668-673. DOI:10.3346/jkms.2004.19.5.668 |
[11] | 戴威, 王瑞丽, 戴元荣, 等. 重症恙虫病诊治进展[J]. 中华医学杂志, 2017, 97(28): 2237-2240. DOI:10.3760/cma.j.issn.0376-2491.2017.28.019 |
[12] | Hwang HS, Kim YJ, Song MS. Kawasaki disease with tsutsugamushi disease: two case reports[J]. Cardiol Young, 2020, 30(6): 877-879. DOI:10.1017/S1047951120000931 |
[13] | Ki YJ, Kim DM, Yoon NR, et al. A case report of scrub typhus complicated with myocarditis and rhabdomyolysis[J]. BMC Infect Dis, 2018, 18(1): 551. DOI:10.1186/s12879-018-3458-1 |
[14] | 王昊, 杨军杰, 钟炎平, 等. 恙虫病特殊临床表现和临床诊治的研究进展[J]. 中华传染病杂志, 2021, 39(11): 707-710. DOI:10.3760/cma.j.cn311365-20210222-00065 |
[15] | Liu ZH, Shi HT, Chen LY. Prognostic role of pre-treatment C-reactive protein/albumin ratio in esophageal cancer: a meta-analysis[J]. BMC Cancer, 2019, 19: 1161. DOI:10.1186/s12885-019-6373-y |
[16] | Juvela S, Kuhmonen J, Siironen J. C-reactive protein as predictor for poor outcome after aneurysmal subarachnoid haemorrhage[J]. Acta Neurochir (Wien), 2012, 154(3): 397-404. DOI:10.1007/s00701-011-1243-7 |
[17] | 刘畅, 王金龙, 仲轶, 等. 高敏C反应蛋白与血清白蛋白比值对院内心脏骤停患者预后的预测价值[J]. 中华急诊医学杂志, 2021, 30(8): 1002-1006. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.08.017 |
[18] | 刘艺, 马林沁, 吴彩军. 肝素结合蛋白联合SOFA评分对老年脓毒症患者预后的早期预测价值[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(12): 1613-1617. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.12.020 |