脓毒症因其发病机制复杂，病死率高，治疗难度大，一直是国际上关注的热点问题。重症感染引发的严重脓毒症/脓毒性休克是导致儿童致死、致残的主要原因之一。2020年儿童脓毒症相关器官功能障碍和脓毒性休克诊治国际指南仍十分强调早期、精准抗感染治疗是降低病死率的关键措施^[1]。但在临床实际工作中，普遍存在病原学诊断耗时长、阳性率低，耐药菌感染逐年增多且确定耐药性耗时长等问题；在抗感染治疗方面，亦存在经验性治疗药物选择不准确，盲目使用广谱抗感染药物或联合用药，重症感染患儿按照药品说明书推荐方法使用常达不到理想疗效等突出问题。因此，如何提高病原学快速诊断能力，实现早期、精准抗感染治疗是解决上述问题，改善患者预后的关键措施。

1 儿童脓毒症流行病学特点及国内发病现状

全球儿童脓毒症的发病率为48例/10万、病死率为1%~5%，我国的发病率为181例/10万，病死率3.5%；全球儿童严重脓毒症/脓毒性休克的发病率为22例/10万，病死率为9%~20%，我国的发病率为18.1例/10万，病死率为35%^[2-3]。由此可见，我国儿童严重脓毒症/脓毒性休克的发病率与国际相似，但病死率明显高于国际水平。2012年北京两家儿童医院的研究表明^[4]，儿童重症监护室（pediatric intensive care unit，PICU）中严重脓毒症的患儿占10.3%，病死率为23.3%；脓毒性休克的占比为3%，病死率为47.4%；感染部位以下呼吸道、消化道、中枢神经系统和血流最为常见。另外，不同区域儿童严重脓毒症/脓毒性休克的病原谱有一定差异，总体耐药病原体感染呈不断上升趋势。近年随着我国PICU诊疗技术的不断提高和规范，严重脓毒症和脓毒性休克的病死率可能有一定程度的下降，但目前尚缺乏全国性的多中心研究数据。

2 儿童脓毒症诊治中存在的瓶颈问题

尽管近年来对儿童重症感染性疾病的诊治能力显著提高，但在儿童严重脓毒症/脓毒性休克的诊断和治疗方面尚存在以下突出问题。

2.1 现有病原学诊断技术的局限性

导致儿童严重脓毒症/脓毒性休克的病原体众多，以细菌和病毒最多见；不同年龄、不同感染部位的病原体差异较大；耐药菌及混合感染在儿童人群较成人更为常见；病原菌的分子分型、耐药性及毒力因子也逐年发生变化^[5]，增加了诊断和治疗难度。

目前临床常用的病原学检测方法各有其优点和局限性，多数检查难以实现病原学的快速诊断^[6-7]，主要局限性包括，①病原覆盖面窄：一种方法往往只能检测一种或几种病原体，对病原体不明确的患者常需多种检测方法并用。②阳性率低：特别是细菌培养的阳性率较低，多数报道阳性率不足40%；涂片革兰染色显微镜检查虽可协助快速判断有无细菌或真菌感染，但特异度、敏感度均较低^[8]。③耗时长：病毒类或非典型呼吸道病原体多采用抗体检测，由于抗体产生的时间问题，无法早期病原学诊断；细菌学检测主要方法是细菌培养，通常需要数日。④致病原耐药性判断依赖阳性培养结果：若细菌或真菌等培养结果阴性则难以判断其耐药性。因此，临床医生在选择病原学检查方法时也往往面临多种困难。

2.2 抗感染治疗方案欠合理

早期、积极、精准的抗感染治疗是降低严重脓毒症/脓毒性休克患者病死率的关键措施。脓毒性休克1 h内、严重脓毒症3 h以内开始有效抗感染治疗对提高存活率至关重要^[9]。尽管近年来抗感染诊治措施不断完善，仍存在如下问题。①初始经验性抗感染药物选择不准确：由于不同区域、不同感染部位的病原学和耐药流行特征有所不同，以及部分临床医师对当地病原学流行和耐药现状缺乏了解，导致初始抗感染药物选择不恰当是常见现象。初始抗感染药物选择不当可使脓毒症患者的全因病死率增加^[10]。②针对性抗感染治疗开始较晚、多重耐药菌或泛耐药菌感染使抗感染药物选择困难：由于目前的病原学检查阳性率普遍较低、耗时偏长，常导致针对性抗感染治疗开始较晚。目前主要依赖培养确定细菌类病原体及其耐药性，至少需要24~48 h，培养阴性则难以确定其耐药性；同时由于多重耐药菌和泛耐药菌感染的菌株比例增加^[11]，抗菌药物的选择也面临很大压力。③缺乏对儿童重症感染患儿个体化的抗感染药物治疗方案：药物在体内的药代动力学/药效动力学(PK/PD)特征是决定疗效的重要因素。儿童PK/PD有其独特特征^[12]，但多数药物的PK/PD数据来源于成人，不能准确反映儿童特点；严重脓毒症/脓毒性休克患者由于脏器功能障碍、毛细血管渗漏以及使用连续性肾脏替代治疗、体外膜肺氧合等体外生命支持技术、最低抑菌浓度改变等多种因素，导致常规抗感染治疗方案常达不到理想的PK/PD靶标，治疗效果欠佳，这也是严重脓毒症和脓毒性休克患儿病死率高的重要原因之一^[13]；同时药物浓度不足容易诱导细菌耐药^[14]，也是耐药菌株增加的重要原因之一。因此，尽快明确病原学诊断和耐药性、优化抗感染治疗策略一直是抗感染治疗研究的热点和难点问题。

3 精准诊断和治疗的发展趋势

当前儿童严重脓毒症/脓毒性休克的病原学诊断技术需要完善，抗感染治疗方案也亟需优化，重点集中在以下几个方面。

3.1 开发快速、精准的病原学诊断方法

基于现有技术体系，充分考虑临床对快速、精准、高性价比的病原学诊断需求，针对不同感染部位、不同地域、兼顾病原覆盖度及病原特性（耐药性），开发病原学诊断新方法/新技术是未来发展方向。

近年来，分子生物检测技术能够采用特有的基因片段序列对病原微生物的种类进行鉴别，这种新兴的病原检测手段为提高病原学检测效率带来了颠覆性变化。主要技术包括，①多重PCR技术：用已知寡核苷酸引物引导未知片段中微量待测基因片段并进行扩增。可以同时检测同一样本中的细菌、病毒、支原体等临床常见病原体及其耐药基因，极大地缩减了分析周期及成本，操作简便，其缺点是无法对不同物种的基因功能进行分析。②高通量测序技术（metagenomic next generation sequencing，mNGS）：mNGS可以精准地分析患者样本全部微生物，不仅可以定量明确病原体，还可以获取病原体的基因分型、耐药基因和进化水平等关键信息，指导临床病原学诊断、耐药性判断、疾病防治和疫苗研发^[15]。PCR、mNGS等技术还可通过筛查耐药基因，快速判定病原体耐药性，具有较广阔的应用前景；但检测结果必须结合临床判断，也存在一定假阴性和假阳性的问题，且需进一步降低费用。

3.2 开展抗感染药物的群体药代动力学/药效动力学（population pharmacokinetics and pharmacodynamics，PopPK/PD）研究

严重脓毒症/脓毒性休克患儿由于其特殊的病理生理特点，抗感染药物常规给药方法多不能达到理想疗效^[16-17]，亟待解决的问题是如何根据儿童的PK/PD特点确定精准个体化用药方案。传统PK研究需在单次给药后多次采血，很难在儿科人群中开展。群体PK（PopPK）是在PK基础上提出的，是基于模型和仿真研究药物与机体作用的全新方法。相对传统模型的建立需要每位患者多个密集采样标本，PopPK模型可以利用患者的大量稀疏、常规监测的血药浓度数据，计算PopPK的参数值，用于制订或调整给药方案，指导临床个体化治疗^[18-19]，是适合于儿童群体的有效研究方法。PopPK/PD将用药和患者因素与药物疗效联系起来，更加直接地考察药物的安全性和有效性，目前已有多种抗菌药物，如美罗培南、利奈唑胺、伏立康唑等在儿童重症感染患者中开展了相关研究^[20-24]，为优化抗感染治疗方案提供了一定循证依据。但现有研究多为小样本、单中心试验，对临床治疗指导意义有限。今后应在现有基础上，着力开展大样本、多中心研究，为儿童严重脓毒症/脓毒性休克患者的精准抗感染治疗提供解决方案。

4 展望

降低严重脓毒症/脓毒性休克患儿病死率需要建立快速、精准诊疗体系，提高病原学诊断能力及抗感染治疗效率。我国有必要开展多中心大样本研究，绘制儿童严重脓毒症/脓毒性休克常见病原谱及变化趋势，建立病原体监测数据库和生物样本库，开发快速、精准、经济的诊断方法；建立儿童重症感染常用抗感染药物PopPK/PD模型，实现精准抗感染治疗并进行推广，从而减少细菌耐药率、有效改善严重脓毒症/脓毒性休克患儿的预后。

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