2022, Vol. 31
破伤风（tetanus）是指因破伤风梭状芽胞杆菌通过皮肤或黏膜破口侵入人体，在厌氧环境中繁殖并产生外毒素，引起的以全身骨骼肌持续强直性收缩和阵发性痉挛为特征的急性、特异性、感染性疾病。重症患者可发生喉痉挛、窒息、肺部感染和器官衰竭，是一种极为严重的潜在致命性疾病[1-2]。普通破伤风患者仅需间断短期的镇静药物就能使抽搐得以控制；而难治性痉挛破伤风的患者则通常需要使用2种或2种以上的镇静和（或）解痉药[3-4]。本研究对难治性痉挛破伤风患者与普通破伤风患者的临床特点进行回顾性分析比较，为难治性痉挛破伤风患者的诊疗提供参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2011年1月至2021年4月遵义医科大学附属医院收治的破伤风患者。破伤风的诊断标准[1]为需符合以下2项中至少1项：⑴牙关紧闭或苦笑面容，⑵疼痛性肌肉痉挛。破伤风患者的肌肉痉挛对仅使用1种苯二氮类药治疗无效时，称为难治性痉挛破伤风[3-4]。根据是否存在难治性痉挛将研究对象分为难治性痉挛组和普通组。研究经遵义医科大学附属医院伦理审查委员会批准（KLL-2021-337），并取得患者或患者家属的知情同意。
1.2 观察指标本研究收集患者性别、年龄、受伤部位、潜伏期、发病初期临床表现（入院24 h内）、Ablett分级[5]、住院时长、入住ICU时长、是否使用机械通气、呼吸机辅助通气时长、是否气管插管或气管切开、并发症、治疗、预后等信息。
1.3 统计学方法所有数据应用SPSS 25.0进行统计分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（x±s）表示，组间比较采用两独立样本t检验；非正态分布的计量资料以中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，组间比较采用Mann-Whitney秩和检验。计数资料以例数和率或构成比表示，组间比较采用使用χ2检验或Fisher确切概率法，通过筛检试验评估差异有统计学意义的临床症状和体征筛检难治性痉挛的敏感度、特异度和符合率。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 两组患者一般资料比较共纳入59例破伤风患者，分为难治性痉挛组35例（59.32%）和普通组24例（40.68%），两组患者在性别、年龄、潜伏期、创伤部位之间的比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。难治性痉挛组患者的住院时间（23±17）d较普通组（13±7）d长，差异有统计学意义（P < 0.05）；难治性痉挛组患者肺部感染的发生率较普通组高，差异有统计学意义（P < 0.05）。难治性痉挛组患者气管插管率为85.71%（30例），气管切开率为60.00%（21例，包括直接气管切开者5例、气管插管后再气切者16例）；普通组患者仅使用1种镇静药物控制抽搐，48.57%难治性痉挛的破伤风患者采用3种以上镇静药联合肌松剂治疗，难治性痉挛组镇静药使用时间较普通组明显延长（P < 0.05）。10例患者联合使用青霉素+甲硝唑治疗。3例患者因合并横纹肌溶解综合征、重症肺炎以及严重的自主神经功能紊乱等疾病发生院内死亡。见表 1。
| 项目 | 普通组 （n=24） |
难治性痉挛组 （n=35） |
t/Z/χ2值 | P值 |
| 性别（男/女，例） | 16/8 | 24/11 | 0.024 | 0.878 |
| 年龄（岁，x±s） | 58±14 | 57±14 | 0.303 | 0.763 |
| 住院时长（d，x±s） | 13±7 | 23±17 | 3.294 | 0.002 |
| 潜伏期[d，M（Q1，Q3）] | 10（7，15） | 8（6，16） | 0.372 | 0.710 |
| 创伤部位（例，%） | 1.868 | 0.441 | ||
| 四肢 | 17（70.83） | 28（80.00） | ||
| 头部 | 5（20.83） | 3（8.57） | ||
| 其他 | 2（8.33） | 4（11.43） | ||
| 入住ICU（例，%） | 0（0.00） | 33（94.28） | 51.349 | < 0.001 |
| ICU滞留时长（d，x±s） | 0±0 | 20±16 | 7.624 | < 0.001 |
| 机械通气（例，%） | 0（0.00） | 35（100.00） | 59.000 | < 0.001 |
| 气管插管（例，%） | 0（0.00） | 30（85.71） | 41.852 | < 0.001 |
| 气管切开（例，%） | 0（0.00） | 21（60.00） | 22.358 | < 0.001 |
| 机械通气时长[d，M（Q1，Q3）] | 0（0，0） | 15（3，26） | 6.166 | < 0.001 |
| 并发症（例，%） | ||||
| 肺部感染 | 10（41.67） | 29（82.86） | 10.780 | 0.001 |
| 创口部位感染 | 3（12.50） | 7（20.00） | 0.161 | 0.688 |
| 肝功能损害 | 1（4.17） | 8（22.86） | 2.537 | 0.111 |
| 横纹肌溶解 | 0（0.00） | 3（8.57） | - | 0.264 |
| 肾功能损害 | 0（0.00） | 2（7.14） | - | 0.509 |
| 急性呼吸衰竭 | 0（0.00） | 13（37.14） | 11.434 | 0.001 |
| 自主神经功能紊乱 | 0（0.00） | 13（37.14） | 11.434 | 0.001 |
| 控制痉挛（例，%） | - | < 0.001 | ||
| 1种镇静药 | 24（100.00） | 1（2.86） | ||
| 2~3种镇静药 | 0（0.00） | 4（11.43） | ||
| > 3种镇静药 | 0（0.00） | 6（17.14） | ||
| > 3种镇静药+肌松剂 | 0（0.00） | 17（48.57） | ||
| > 3种镇静药+肌松剂+硫酸镁 | 0（0.00） | 7（20.00） | ||
| 镇静药物使用时长（d，x±s） | 12±6 | 22±16 | 9.980 | 0.001 |
| 抗感染（例，%） | - | 0.004 | ||
| 青霉素钠 | 24（100.00） | 25（71.43） | ||
| 青霉素钠+甲硝唑 | 0（0.00） | 10（28.57） | ||
| 预后（例，%） | - | 0.264 | ||
| 好转出院 | 24（100.00） | 32（91.43） | ||
| 院内死亡 | 0（0.00） | 3（8.57） |
难治性痉挛组患者的发病初期肌紧张症状比较，肌痉挛（四肢僵硬）、颈项强直、角弓反张发生率较普通组高，差异均有统计学意义（P < 0.05）。难治性痉挛组患者Ablett Ⅳ级28例（80.00%）明显高于普通组（P < 0.001）。难治性痉挛组的白细胞计数高于普通组（P < 0.001），难治性痉挛组与普通组在肌酸激酶（creatine kinase, CK）、肌酸激酶同工酶（creatine kinase myocardial band, CK-MB）、乳酸脱氢酶（lactate dehydrogenase, LDH）、C-反应蛋白（C-reactive protein, CRP）、降钙素原水平之间比较，差异均无统计学意义。见表 2。
| 项目 | 普通组 （n=24） |
难治性痉挛组 （n=35） |
Z/χ2值 | P值 |
| 临床表现（例，%） | ||||
| 肌痉挛/四肢僵硬 | 18（75.00） | 34（97.14） | 4.726 | 0.030 |
| 颈项强直 | 14（58.33） | 30（85.71） | 5.630 | 0.018 |
| 张口困难 | 23（95.83） | 32（91.42） | 0.018 | 0.893 |
| 牙关紧闭 | 4（16.67） | 11（31.43） | 1.636 | 0.201 |
| 角弓反张 | 4（16.67） | 17（48.57） | 6.322 | 0.012 |
| 苦笑面容 | 8（33.33） | 7（20.00） | 1.335 | 0.248 |
| 吞咽困难 | 14（58.33） | 20（57.14） | 0.008 | 0.928 |
| Ablett分级（例，%） | 44.496 | < 0.001 | ||
| Ⅰ级 | 2（8.33） | 0（0.00） | ||
| Ⅱ级 | 15（62.50） | 0（0.00） | ||
| Ⅲ级 | 7（29.17） | 7（20.00） | ||
| Ⅳ级 | 0（0.00） | 28（80.00） | ||
| 化验指标[M（Q1，Q3）] | ||||
| WBC（×109/L） | 6.91（5.49，7.89） | 10.01（7.47，12.71） | 3.657 | < 0.001 |
| CK（U/L） | 901（378，2 707） | 998（355，2 139） | 0.139 | 0.382 |
| CK-MB（U/L） | 32（18，97） | 27（22，44） | 0.324 | 0.932 |
| LDH（U/L） | 291（216，405） | 289（234，411） | 0.077 | 0.289 |
| CRP（mg/L） | 38（30，64） | 24（11，19） | 1.188 | 0.120 |
| 降钙素原（ng/mL） | 0.67（0.60，0.73） | 0.58（0.13，0.94） | 0.083 | 0.262 |
| 注：WBC为白细胞，CK为肌酸激酶，CK-MB为肌酸激酶同工酶，LDH为乳酸脱氢酶，CRP为C-反应蛋白 | ||||
分别计算出现肌痉挛/四肢僵硬、颈项强直、角弓反张及任意出现上述症状至少1种、至少2种、同时3种筛检难治性痉挛破伤风的敏感度、特异度和符合率，提示在发病初期同时出现肌痉挛/四肢僵硬、颈项强直和角弓反张预测难治性痉挛破伤风的特异度最高（95.83%），任意出现上述症状中至少1种的敏感度最高（100%），但特异度低（8.33%）。见表 3。
| 指标 | 单因素预测 | 联合预测 | |||||
| 肌痉挛/ 四肢僵硬 | 颈项 强直 |
角弓 反张 |
至少 1种 | 至少 2种 |
同时 3种 |
||
| 敏感度 | 97.14 | 85.71 | 48.57 | 100.00 | 88.57 | 42.86 | |
| 特异度 | 25.00 | 41.67 | 83.33 | 8.33 | 45.83 | 95.83 | |
| 符合率 | 67.80 | 67.80 | 62.71 | 62.71 | 71.18 | 76.23 | |
| 注：联合预测时将肌痉挛/四肢僵硬、颈项强直、角弓反张3种症状进行联合，出现上述症状至少1种（即为联合上述3种症状后当出现任意症状至少1种）、至少2种（联合上述3种症状后任意出现至少2种）、同时3种（同时满足上述3种症状） | |||||||
破伤风是由破伤风梭状芽胞杆菌通过破损皮肤、黏膜进入人体，在厌氧的环境下产生产神经毒素和溶血毒素，神经毒素在神经肌肉接头处与突触前膜结合，通过内源性微管轴突通路在运动神经元中被释放出来，并进行逆行转运。在转运过程中特定肽键（Gln76和Phe77之间）的断裂，阻止毒素的底物可溶性NSF附着蛋白受体复合物的形成，从而阻止钙触发的胞吐释放，使运动神经抑制减少，从而导致破伤风的特征性痉挛[6-7]。
难治性痉挛破伤风的病理机制目前还不清楚，推测可能与感染时间长、没有及时进行清创及注射破伤风抗毒素、一次性感染的致病菌多导致大量外毒素产生等原因有关。难治性痉挛组患者的白细胞计数明显较普通组高，这表明此类患者初始的感染程度更为严重。苯二氮类药物是用于控制肌肉痉挛和抽搐的一线药物[8-9]。然而难治性痉挛破伤风患者，通常单一镇静药物难以控制住顽固性肌肉抽搐和僵直，横纹肌溶解以及CK升高是常见的并发症。本研究表明，难治性痉挛破伤风患者在控制肌肉痉挛时有48.57%的患者采用3种以上镇静药联合肌松剂治疗，有8.57%的患者因肺部感染及脓毒性休克发生院内死亡。
破伤风毒素阻断神经肌肉传递导致痛性肌肉痉挛和肌肉僵硬[10]，患者早期大多表现为颈项强直和张口困难，随着面部肌肉、躯干、背部肌肉受累，可出现苦笑面容、角弓反张、四肢肌肉张力增加和强直性痉挛[11-12]。本研究表明，难治性痉挛组患者初期（入院24 h内）出现肌痉挛（四肢僵硬）、颈项强直、角弓反张发生率比普通组明显升高，并且初期表现肌痉挛/四肢强直症和颈项强直预测难治性痉挛的敏感度优于角弓反张，且敏感度均在85%以上，出现前两种症状时应警惕难治性痉挛发生，治疗时应考虑早期、足剂量、联合用药，因全身性肌肉痉挛可导致呼吸衰竭、吞咽困难及其他脏器受累，可加重痉挛控制的难度[13]。在疾病初期为尽早识别更多的难治性痉挛患者，当患者任意出现肌痉挛/四肢僵硬、颈项强直、角弓反张症状中至少1项时因警惕难治性痉挛破伤风出现。发病初期表现为肌痉挛/四肢僵硬+颈项强直+角弓反张在预测难治性痉挛发生有良好的特异度。
破伤风的治疗包括中和游离毒素、消除外毒素产生、预防和控制肌肉痉挛、保持呼吸道通畅、防治并发症。破伤风感染后予以多点肌肉注射3 000 ~6 000 U的人破伤风免疫球蛋白可迅速中和游离毒素，也可使用大剂量破伤风抗毒素。对于有创口的患者彻底清创清除厌氧环境也至关重要。甲硝唑、青霉素钠可以通过杀死破伤风杆菌来阻止疾病的发展，但青霉素是γ-氨基丁酸（GABA）拮抗剂，可能会诱发抽搐。本研究中患者均使用青霉素钠抗感染，仅10例联合甲硝唑治疗。破伤风治疗的关键环节是控制并缓解肌肉痉挛，苯二氮类药物（特别是地西泮）被广泛用于控制抽搐及痉挛，当单独使用不满意时，可考虑神经肌肉阻滞剂，硫酸镁可较好地控制肌肉痉挛和心血管的不稳定性，并且能减少镇静剂、肌松剂及心血管药物的用量，改善患者预后[14-15]，有文献报道鞘内注射巴氯芬也可有效控制痉挛[4]。单一苯二氮类药物通常难以控制难治性痉挛破伤风肌肉抽搐，应考虑联合应用多种镇静剂、肌松剂（如维库溴铵、罗库溴铵、潘库溴铵）及硫酸镁治疗，但本研究中有2例难治性破伤风患者在多种药物难以控制抽搐的情况下，予以口服巴氯芬后最终有效控制痉挛。难治性痉挛组肺部感染率较普通组高，可能与大剂量的镇静药物、肌松药的应用继发的呼吸机相关性肺炎有关[16-17]。由于镇静药物、肌松剂使用量大、持续时间长，应严密观察药物的不良反应，每日评估镇静药物的剂量以及肌张力，及时减量，加强气道管理，尽最大可能预防呼吸机相关肺炎发生。
综上所述，难治性痉挛破伤风患者机械通气时间、住院时间明显延长，肺部感染率明显增加，需要长时间大量镇静联合肌松药物治疗，发病初期出现多部位肌肉强直患者出现难治性痉挛发生率较高。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献申明 汪朝慧：数据收集、论文撰写、统计分析；胡杰、高飞：数据整理；耿争光：统计分析；付豹：论文修改；傅小云：研究设计、论文修改
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