2022, Vol. 31
创伤是危及人类健康的第5位死亡原因，创伤性大出血以及创伤性凝血病（trauma-induced coagulopathy, TIC）是创伤患者死亡的主要原因[1-2]。TIC是严重创伤后组织损伤引起的凝血功能障碍，表现为高凝性血栓栓塞或低凝性大出血[3-4]。1/4~1/3创伤患者在入院时存在TIC，既往有凝血病史患者病死率比无凝血病史者高4~6倍[5]。年龄同样是创伤死亡的重要危险因素，老年患者因生理性退变、基础疾病及相关治疗等多种原因更易发生凝血功能障碍，老年创伤患者伴发TIC时预后更差、病死率更高[3, 6-7]。目前，TIC诊断仍未完全形成统一规范与标准，其中传统凝血功能检测（conventional coagulation tests, CCTs）时效性差而黏弹性试验（viscoelastography tests, VETs）未获全面推广，缺乏快速便捷的TIC预警与诊断指标，而老年创伤TIC诊治规范更需进一步探索[8]。既往研究发现，钙离子在凝血级联反应中发挥多种关键作用，当钙储备耗尽时凝血功能异常随之发生[9]。然而，血液中钙离子水平与TIC之间的关联性尚未完全阐明。因此，本研究通过单中心回顾性研究进一步阐述低钙血症与老年创伤患者伴发TIC之间的相关性，为提高老年TIC的诊疗提供一定参考。
1 资料与方法 1.1 一般资料通过浙江大学医学院附属第二医院电子病历系统，回顾性收集分析2015年1月至2020年9月该院急诊ICU老年创伤患者的临床流行病学信息。纳入标准：入住急诊ICU的老年创伤患者（年龄≥65岁）。排除标准：⑴既往服用抗凝、抗血小板药物；⑵入院时发生心搏骤停；⑶资料丢失或者不全；⑷入院前使用过血制品；⑸恶性肿瘤；⑹既往基础疾病引起凝血功能不全。
本研究已通过浙江大学医学院附属第二医院人体研究伦理委员会批准，批件号：（2020）伦审研第（976）号。
1.2 TIC诊断标准及分组依据本研究采用TIC诊断参考指标，即有明确创伤病史且国际标准化比值（international normalized ratio, INR） > 1.2[1, 10]；将老年创伤患者分为TIC组（INR > 1.2）和非TIC组（INR≤1.2）。
1.3 观察指标收集基本信息：年龄、性别、损伤部位、创伤严重度评分（injury severity score, ISS）、格拉斯哥昏迷评分（Glasgow coma scale, GCS）。入院24 h内首次检验指标：动脉血气Ca2+和K+；静脉血生化Ca2+、K+和Na+；凝血谱：INR、活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、纤维蛋白原水平（fibrinogen, FIB）。治疗及预后：血制品使用、临床预后（好转率为好转或治愈患者占总数的比例）、ICU住院时间、总住院时间、总费用。
1.4 统计学方法采用SPSS 26.0软件进行统计学处理。对服从正态分布的计量资料用均数±标准差（x±s）表示，采用成组t检验分析；服从偏态分布的计量资料用中位数（四分位数）[M（Q1，Q3）]表示，采用Wilcoxon秩和检验分析。计数资料用频数（率）表示，采用卡方检验或Fisher精确检验分析。采用多因素Logistic回归模型分析老年创伤患者伴发TIC的危险因素，用OR值及95%可信区间（CI）表示。绘制ROC曲线验证低钙血症预警老年创伤TIC的价值，并根据约登指数获取最佳截断值。以P < 0.05表示差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般临床资料本研究中纳入老年创伤患者共371例，年龄（72.5±6.8）岁，ISS评分24（17，29）分，GCS评分14（7，15）分；其中男性248例（66.8%）。按照分组标准，将患者分为TIC组与非TIC组，其中，TIC组129例（34.8%），非TIC组242例（65.2%）。
TIC组ISS评分和胸部、腹部、四肢损伤发生率高于非TIC组，而头颈部损伤发生率低于非TIC组；差异均具有统计学意义（均P < 0.05），见表 1。
| 指标 | TIC组 （n=129） |
非TIC组 （n=242） |
t/Z/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁）a | 72.6±6.3 | 72.5±7.0 | 0.186 | 0.853 |
| 男性（例，%） | 88（68.2） | 160（66.1） | 0.168 | 0.682 |
| 损伤部位（例，%） | ||||
| 头颈部 | 97（75.2） | 207（85.5） | 6.084 | 0.014 |
| 面部 | 18（14.0） | 32（13.2） | 0.038 | 0.844 |
| 胸部 | 82（63.6） | 128（52.9） | 3.902 | 0.048 |
| 腹部 | 34（26.4） | 30（12.4） | 11.487 | 0.001 |
| 四肢 | 81（62.8） | 92（38.0） | 20.752 | < 0.001 |
| 体表 | 6（4.7） | 21（8.7） | 2.022 | 0.155 |
| ISS评分b | 25（20，34） | 21（16，29） | -4.015 | < 0.001 |
| GCS评分b | 14（6，15） | 14（8，15） | -1.420 | 0.156 |
| 血气分析a | ||||
| Ca2+(mmol/L) | 1.08±0.08 | 1.11±0.41 | -0.825 | 0.410 |
| K+(mmol/L) | 3.8±0.6 | 3.7±0.5 | 0.872 | 0.384 |
| 生化电解质a | ||||
| Ca2+(mmol/L) | 1.97±0.19 | 2.15±0.16 | -9.122 | < 0.001 |
| K+(mmol/L) | 4.0±0.6 | 4.0±0.5 | -0.141 | 0.888 |
| Na+(mmol/L) | 140.3±3.7 | 140.0±3.8 | 0.773 | 0.440 |
| 凝血谱a | ||||
| FIB（g/L） | 1.7±0.8 | 2.8±0.9 | -11.828 | < 0.001 |
| APTT（s） | 47.6±21.8 | 33.8±4.1 | 7.144 | < 0.001 |
| PT（s） | 18.0±3.9 | 13.7±0.8 | 12.487 | < 0.001 |
| 血制品使用（例，%） | 12（9.3） | 7（2.9） | 7.115 | 0.008 |
| 好转率（例，%） | 90（69.8） | 209（86.4） | 14.818 | < 0.001 |
| ICU住院时间（d）a | 5.6±6.1 | 4.5±4.9 | 1.757 | 0.080 |
| 住院时间（d）a | 17.6±13.8 | 15.9±12.3 | 1.234 | 0.218 |
| 总费用（万元）a | 9.7±8.0 | 6.2±5.3 | 4.401 | < 0.001 |
| 注：TIC为创伤性凝血病，ISS为创伤严重度评分，GCS为格拉斯哥昏迷评分，FIB为纤维蛋白原水平，APTT为活化部分凝血活酶时间，PT为凝血酶原时间；a为x±s，b为M（Q1，Q3） | ||||
TIC组静脉血生化血钙水平明显低于非TIC组（P < 0.001）；动脉血气中钙离子水平差异无统计学意义（均P > 0.05）。TIC组凝血谱中APTT值、PT值明显高于非TIC组，FIB值则明显低于非TIC组，差异均具有统计学意义（均P < 0.01），见表 1。
TIC组血制品使用率、总费用高于非TIC组，而预后好转率低于非TIC组，见表 1。
2.2 老年创伤患者伴发TIC危险因素分析单因素Logistic回归分析显示ISS > 16分的OR值为3.348（95%CI: 1.830~6.123）、低钙血症的OR值为8.594（95%CI: 5.282~13.985）、低纤维蛋白原血症的OR值为15.000（95%CI: 8.893~25.302）。
多因素Logistic回归分析发现，低钙血症是老年创伤患者伴发TIC的独立危险因素（OR=5.830，95%CI: 3.295~10.314），见表 2。
| 指标 | OR值（95%CI） | P值 |
| ISS > 16 | 3.131（1.460~6.717） | 0.003 |
| 低钙血症 | 5.830（3.295~10.314） | < 0.001 |
| 低纤维蛋白原血症 | 10.840（6.139~19.141） | < 0.001 |
| 注：ISS为创伤严重度评分；低钙血症为生化血钙 < 2.06 mmol/L；低纤维蛋白原血症为纤维蛋白原 < 2.0 g/L | ||
静脉血生化血钙的AUC为0.779（95%CI: 0.728~0.831），提示生化血钙对老年创伤患者伴发TIC具有中等预警能力；生化血钙约登指数为0.48，最佳截断值为2.06 mmol/L，其预测老年创伤TIC的敏感度和特异度分别为80.6%和67.4%，见图 1。
|
| 图 1 生化血钙预警老年创伤患者伴发TIC的ROC曲线 Fig 1 ROC analysis of biochemical calcium for predicting TIC in elderly trauma patients |
|
|
当前，全球范围内老龄化问题日渐突显，老年创伤患者在创伤总人群中占比逐年攀升[11]。与中青年创伤患者相比，老年患者在致伤原因、损伤严重程度及预后等各方面均存在明显差异[6, 12-13]。TIC作为创伤“致死三联征”之一的概念已获广泛共识，但不同于低体温和酸中毒，其诊断参考指标尚未形成统一标准，同时缺乏快速便捷的预警指标，尤其是老年创伤TIC相关性研究较少[1, 8]。目前，TIC主要依据CCTs和VETs进行诊断，然而CCTs虽技术成熟但相对费时（需要40~120 min），VETs具备快速检测、相对全面反映凝血状态的特点，但在评价凝血状态方面还无法完全取代CCTs，且暂未在临床实践中得到全面推广[8]。与其他主要创伤死亡原因相比，出血性死亡以及TIC发生较早、进展迅速，通常在损伤后2~6 h内发生[14]。因此，本研究通过分析老年创伤患者血钙水平与TIC相关性，寻找快速而便捷的TIC预警指标，从而进一步优化老年创伤伴发TIC的诊治策略。
本研究结果显示，老年创伤TIC组ISS评分和胸、腹、四肢损伤发生率高于非TIC组，凝血谱APTT、PT值明显高于非TIC组，FIB值则明显低于非TIC组，血制品使用率、总费用高于非TIC组，而预后好转率低于非TIC组。说明老年创伤伴发TIC患者损伤严重程度更重，可合并FIB降低、凝血因子丢失，血制品使用率更高，预后更差[1, 4, 13, 15]。因此，尤其需要重视老年创伤伴发TIC患者救治措施的及时性以及有效性。
钙离子在危重患者救治中的作用正受到越来越多的关注，低钙血症与“致死三联征”之间的关系错综复杂，早期干预低钙血症可能会使患者获益[9, 16-18]，但目前低钙血症的界定以及何时干预仍亟待解决[18]。本研究中，生化血钙 < 2.06 mmol/L与老年创伤患者伴发TIC的相关性得到证实。相较于CCTs和VETs，血液中生化电解质检测迅速，快速识别低钙血症有助于快速预警TIC。入院首次化验甚至创伤现场未经干预的生化血钙水平对于老年创伤伴发TIC具有较好的预警价值[19]。本研究低钙血症预测老年创伤患者伴发TIC，ROC曲线下面积为0.779，敏感度为80.6%，其敏感度优于既往预测大出血或者TIC模型（敏感度：55.0%~80.0%）[20]。单一指标预警老年创伤患者伴发TIC的特异度相对不高，临床上需要结合TIC发生的危险因素，比如ISS评分以及FIB等综合判断。此外，本研究发现静脉血生化血钙 < 2.06 mmol/L是老年创伤患者伴发TIC的独立危险因素，而动脉血气钙离子却并不具备预警TIC的能力。出现该现象的机制性原因可能是两种检测方法原理不同，所用标本及肝素等抗凝剂的差异，致使血气分析与常规生化电解质所测钙离子浓度相关性弱，血气分析所测钙离子浓度可靠性相对较低[21-24]。因此，临床医生诊治创伤患者时需格外注意生化血钙水平与患者凝血功能，在大量输血期间密切监测血钙水平，并使用氯化钙等钙剂纠正低钙血症[1]。
本研究仍具有一定的局限性。首先，本研究只针对低钙血症对老年创伤TIC的预警价值进行分析，后续将联合其他风险因素指标，建立数学模型进一步提高TIC预警效能。其次，本研究纳入的患者数量有限，并且为回顾性研究，后续将通过多中心前瞻性研究进一步证实低钙血症与老年创伤患者伴发TIC的关系。最后，本研究并未涉及低钙血症对TIC临床结局的影响。
综上所述，老年严重创伤早期生化血钙水平降低是发生TIC的独立危险因素。临床上需关注血钙水平，警惕老年创伤患者伴发TIC，不断优化诊疗方案，进一步改善临床预后。
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 康洋波：研究设计、数据收集、分析/解释数据、论文撰写；周佳圻、胡雨峰、金禹辰、杨琦、沈嘉生：数据收集及整理；许永安：研究设计、论文修改
| [1] | Spahn DR, Bouillon B, Cerny V, et al. The European guideline on management of major bleeding and coagulopathy following trauma: Fifth edition[J]. Crit Care, 2019, 23(1): 98. DOI:10.1186/s13054-019-2347-3 |
| [2] | 赵小纲, 何晓娣. 严重创伤初始救治: 从多学科合作到多医院协同[J]. 中华急诊医学杂志, 2021, 30(5): 517-519. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.05.001 |
| [3] | Song JC, Yang LK, Zhao W, et al. Chinese expert consensus on diagnosis and treatment of trauma-induced hypercoagulopathy[J]. Mil Med Res, 2021, 8(1): 25. DOI:10.1186/s40779-021-00317-4 |
| [4] | 王莉, 李波, 王枭, 等. 分析急性重症创伤患者凝血功能障碍与病情严重程度及预后的关系[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(6): 826-828. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.06.017 |
| [5] | Brohi K, Cohen MJ, Ganter MT, et al. Acute coagulopathy of trauma: hypoperfusion induces systemic anticoagulation and hyperfibrinolysis[J]. J Trauma, 2008, 64(5): 1211-1217. DOI:10.1097/TA.0b013e318169cd3c |
| [6] | Nakae R, Fujiki Y, Takayama Y, et al. Age-related differences in the time course of coagulation and fibrinolytic parameters in patients with traumatic brain injury[J]. Int J Mol Sci, 2020, 21(16): E5613. DOI:10.3390/ijms21165613 |
| [7] | Folkerson LE, Sloan D, Cotton BA, et al. Predicting progressive hemorrhagic injury from isolated traumatic brain injury and coagulation[J]. Surgery, 2015, 158(3): 655-661. DOI:10.1016/j.surg.2015.02.029 |
| [8] | 康洋波, 许永安. 创伤性凝血病诊断策略研究进展[J]. 中华创伤杂志, 2020, 36(12): 1133-1139. DOI:10.3760/cma.j.cn501098-20200527-00384 |
| [9] | Giancarelli A, Birrer KL, Alban RF, et al. Hypocalcemia in trauma patients receiving massive transfusion[J]. J Surg Res, 2016, 202(1): 182-187. DOI:10.1016/j.jss.2015.12.036 |
| [10] | Hagemo JS, Christiaans SC, Stanworth SJ, et al. Detection of acute traumatic coagulopathy and massive transfusion requirements by means of rotational thromboelastometry: An international prospective validation study[J]. Crit Care, 2015, 19: 97. DOI:10.1186/s13054-015-0823-y |
| [11] | Dinh MM, Roncal S, Byrne CM, et al. Growing trend in older patients with severe injuries: Mortality and mechanisms of injury between 1991 and 2010 at an inner city major trauma centre[J]. ANZ J Surg, 2013, 83(1/2): 65-69. DOI:10.1111/j.1445-2197.2012.06180.x |
| [12] | Clement ND, Tennant C, Muwanga C. Polytrauma in the elderly: Predictors of the cause and time of death[J]. Scand J Trauma Resusc Emerg Med, 2010, 18: 26. DOI:10.1186/1757-7241-18-26 |
| [13] | Dinh MM, McNamara K, Bein KJ, et al. Effect of the elderly and increasing injury severity on acute hospital resource utilization in a cohort of inner city trauma patients[J]. ANZ J Surg, 2013, 83(1/2): 60-64. DOI:10.1111/j.1445-2197.2012.06177.x |
| [14] | Vasudeva M, Mathew JK, Groombridge C, et al. Hypocalcemia in trauma patients: A systematic review[J]. J Trauma Acute Care Surg, 2021, 90(2): 396-402. DOI:10.1097/TA.0000000000003027 |
| [15] | Lier H, Krep H, Schroeder S, et al. Preconditions of hemostasis in trauma: A review. The influence of acidosis, hypocalcemia, Anemia, and hypothermia on functional hemostasis in trauma[J]. J Trauma, 2008, 65(4): 951-960. DOI:10.1097/TA.0b013e318187e15b |
| [16] | Magnotti LJ, Bradburn EH, Webb DL, et al. Admission ionized calcium levels predict the need for multiple transfusions: A prospective study of 591 critically ill trauma patients[J]. J Trauma, 2011, 70(2): 391-395. DOI:10.1097/TA.0b013e31820b5d98 |
| [17] | Vasudeva M, Mathew JK, Fitzgerald MC, et al. Hypocalcaemia and traumatic coagulopathy: An observational analysis[J]. Vox Sang, 2020, 115(2): 189-195. DOI:10.1111/vox.12875 |
| [18] | Wray JP, Bridwell RE, Schauer SG, et al. The diamond of death: Hypocalcemia in trauma and resuscitation[J]. Am J Emerg Med, 2021, 41: 104-109. DOI:10.1016/j.ajem.2020.12.065 |
| [19] | Ditzel RM Jr, Anderson JL, Eisenhart WJ, et al. A review of transfusion- and trauma-induced hypocalcemia: Is it time to change the lethal triad to the lethal diamond?[J]. J Trauma Acute Care Surg, 2020, 88(3): 434-439. DOI:10.1097/TA.0000000000002570 |
| [20] | Horst K, Lentzen R, Tonglet M, et al. Validation of the mTICCS score as a useful tool for the early prediction of a massive transfusion in patients with a traumatic hemorrhage[J]. J Clin Med, 2020, 9(4): E945. DOI:10.3390/jcm9040945 |
| [21] | 徐明荣. 基于血气分析仪与生化分析仪的静脉血钾、钠、钙、糖检测结果分析[J]. 中国乡村医药, 2021, 28(20): 52-53. DOI:10.19542/j.cnki.1006-5180.005638 |
| [22] | Shin CS, Chang CH, Kim JH. Liquid heparin anticoagulant produces more negative bias in the determination of ionized magnesium than ionized calcium[J]. Yonsei Med J, 2006, 47(2): 191-195. DOI:10.3349/ymj.2006.47.2.191 |
| [23] | Sachs C, Rabouine P, Chaneac M, et al. Preanalytical errors in ionized calcium measurements induced by the use of liquid heparin[J]. Ann Clin Biochem, 1991, 28(Pt 2): 167-173. DOI:10.1177/000456329102800208 |
| [24] | Budak YU, Huysal K, Polat M. Use of a blood gas analyzer and a laboratory autoanalyzer in routine practice to measure electrolytes in intensive care unit patients[J]. BMC Anesthesiol, 2012, 12: 17. DOI:10.1186/1471-2253-12-17 |