2022, Vol. 31
2. 郑州大学第一附属医院急诊内科，郑州 450052;
3. 新乡医学院三全学院，新乡 453003
脓毒症是由机体对感染反应失调导致的危及生命的器官功能障碍，可迅速进展为脓毒症休克[1]。心脏是脓毒症的重要受累器官，近50%的脓毒症休克患者并发心力衰竭[2-3]。β受体阻滞剂可调节脓毒症患者的心血管功能，并在代谢、免疫功能等方面有重要作用，但其对血流动力学及患者预后等方面的影响仍不确切[4-6]。为评估艾司洛尔对脓毒症休克患者的疗效，本文对相关随机对照试验（randomized controlled trails, RCT）进行Meta分析，以期更好的指导临床。
1 资料与方法本研究经本院伦理委员会批准(2021-KY-1258)。
1.1 检索策略系统检索PubMed、EMBASE、Cochrane Library及中国医学文献数据库、中国知网、万方数据库、维普数据库自建库以来至2020年12月发表的RCT评估艾司洛尔治疗脓毒症休克患者的文献，英文以"esmolol、β-blockers和septic shock"等为关键词，中文以"艾司洛尔、β受体阻滞剂、脓毒症休克"等为检索词，同时手工检索纳入研究及相关综述的参考文献，并重复执行上述过程以防遗漏。
1.2 纳入与排除标准 1.2.1 纳入标准研究类型为RCT；研究对象为入住ICU的成人脓毒症休克患者；干预措施为使用艾司洛尔；结局指标：（1）28 d病死率；（2）血流动力学：心率（HR）、平均动脉压（MAP）、心脏指数（CI）及每搏量指数（SVI）；（3）组织氧代谢：乳酸（Lac）水平、中心静脉血氧饱和度（ScvO2）；（4）其他：心肌肌钙蛋白I（cTnI）及ICU住院时间。
1.2.2 排除标准非随机对照试验设计、重复发表或无法提取数据的文献、动物实验等；对于分析同一人群的研究只纳入1次。
1.3 资料提取与质量评价2名研究者独立对文献资料进行筛选，根据纳入及排除标准进行资料提取与质量评价，为纳入的随机对照试验提取信息；如有分歧，则查找原文献证据或咨询文献作者，或咨询其他研究者意见来达成一致。据Jadad量表对所纳入文献进行方法学质量评分。
1.4 统计学方法采用Review Manager 5.3软件进行数据统计分析。二分类变量采用相对危险度(RR)为疗效统计量，各计量资料采用标准化均数差（SMD）描述效应量，各效应量均以95%可信区间（95%CI）表示，用检验来评价研究间的异质性（P＜0.1），用对异质性进行定量分析，当 > 50%时表明存在显著的异质性。本实验的研究均采用随机效应模型合并统计量，以P＜0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 文献纳入情况经检索得到文献349篇，经逐层筛选最终纳入文献10篇[7-16]，共797例患者，根据质量评估，10项研究的Jadad得分4到5不等，均为高质量研究。检索流程见图 1，纳入研究的一般资料见表 1。
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| 图 1 文章筛选流程图 |
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| 编号 | 作者/年份 | 研究时间 | 艾司洛尔组 | 对照组 | Jadad评分 | ||||||||
| 病例数 | 年龄 （岁） |
性别 (男/女，n) |
疾病严重程度评分 (APACHE Ⅱ评分) |
干预措施 | 病例数 | 年龄 （岁） |
性别 (男/女，n) |
疾病严重程度评分 (APACHE Ⅱ评分) |
干预措施 | ||||
| 1 | 刘欢，2019 | 2016.6-2017.8 | 50 | 58±15 | 29/21 | 18.8±6.5 | 艾司洛尔持续静脉泵入，起始剂量25 mg/h，目标心率80~100次/min | 50 | 57±18 | 28/22 | 19.1±7.5 | 标准治疗 | 4 |
| 2 | 周仪华，2019 | 2015.9-2017.6 | 67 | 41.6±16.2 | 17.4±6.8 | 艾司洛尔持续静脉泵入，目标心率60~100次/min | 67 | 41.9±15.3 | 6.7±7.9 | 标准治疗 | 4 | ||
| 3 | 杨春，2019 | 2015.5-2017.12 | 22 | 56±14 | 9/13 | 19±5 | 艾司洛尔持续静脉泵入，起始剂量0.05 mg/（kg·min），目标心率75~94次/min | 22 | 60±11 | 12/10 | 18±5 | 持续静脉泵入等渗NaCl溶液3 mL/h | 4 |
| 4 | 王书鹏，2017 | 2014.8-2016.10 | 30 | 67.2±12.5 | 18/12 | 18.4±6.3 | 艾司洛尔持续静脉泵入，起始剂量0.05 mg/（kg·min），控制心率 < 95次/min或较入组时下降20%以上 | 30 | 62.5±14.5 | 21/9 | 15.7±6.3 | 持续静脉泵入生理盐水3 mL/h | 4 |
| 5 | 孙志宝，2016 | 2012.3-2014.2 | 41 | 51.83±5.62 | 21/20 | 25.67±5.43 | 艾司洛尔持续静脉泵入，起始剂量20 mg/min | 40 | 52.64±5.58 | 23/17 | 26.34±6.21 | 标准治疗 | 4 |
| 6 | 曾文新，2016 | 2014.10-2015.9 | 38 | 56.0±27.1 | 19.2±8.7 | 艾司洛尔持续静脉泵入，起始剂量20 μg/(kg·min)，目标心率80~94次/min | 37 | 58.2±23.4 | 20.3±7.2 | 标准治疗 | 4 | ||
| 7 | 王曾庚，2015 | 2013.6-2014.6 | 30 | 40.8±20.4 | 19/11 | 21.2±5.7 | 艾司洛尔持续静脉泵入，目标心率75~94次/min | 30 | 40.4±20.5 | 19/11 | 20.8±5.6 | 常规治疗基础上米力农持续静脉泵入，负荷量30 μg/kg后0.375~0.5μg/(kg·min)维持 | 4 |
| 8 | 刘新强，2015 | 2013.9-2014.9 | 24 | 61.4±6.9 | 14/10 | 21.21±2.67 | 艾司洛尔持续静脉泵0.05 mg/（kg·min），目标心率＜100次/min | 24 | 61.2±6.4 | 13/11 | 20.75±3.05 | 标准治疗 | 5 |
| 9 | 杨圣强，2014 | 2012.1-2014.1 | 21 | 51.0±22.6 | 20.1±9.2 | 艾司洛尔持续泵入，起始剂量0.05 mg/（kg·min），目标心率＜100次/min | 20 | 55.0±25.4 | 21.3±8.3 | 标准治疗 | 4 | ||
| 10 | Morelli, 2013 | 2010.11-2012.7 | 77 | 66（52~75）[M(Q1, Q3)] | 54/23 | SAPSII评分52(47~60)[M(Q1, Q3)] | 艾司洛尔持续泵入，起始剂量25 mg/h | 77 | 69(58~78)[M(Q1, Q3)] | 53/24 | 57(49~62)[M(Q1, Q3)] | 标准治疗 | 4 |
7篇文献[7-10, 13-14, 16]评价28 d病死率。各研究间不存在异质性(P=0.29，I2=19%)，采用固定效应模型进行分析，结果显示艾司洛尔组28 d病死率低于对照组（RR=0.67；95%CI=0.56~0.79；P=0.0001，见附图2）。
2.2.2 血流动力学7篇文献[7-8, 10-11, 13-15]报告心率，6篇文献[8, 10-11, 13-15]报告CI和MAP，7篇文献[8, 10-11, 13-16]报告SVI，与对照组相比，艾司洛尔组显著降低心率（SMD=-1.54；95%CI=-2.30~-0.79；P < 0.0001，见附图3）和CI（SMD=-0.47; 95%CI=-0.75~-0.18;P=0.001，见附图4），提高SVI（SMD=0.62；95%CI=0.15~1.08；P=0.009，见附图5），但MAP无明显改变(SMD=0.03；95%CI=-0.19~0.24；P=0.82，见附图6)；
2.2.3 组织氧代谢6篇文献[7-8, 10, 13-15]报告Lac，3篇文献[8, 14-15]报告ScvO2，两组间Lac（SMD=-0.20；95%CI=-0.47~0.02；P=0.08, 见附图7）与ScvO2（SMD=1.31；95%CI=-0.52~3.14；P=0.16，见附图8）均无显著差异，但对Lac亚组分析显示，随治疗时间延长，治疗组有下降趋势，在96h时显示出明显差异（SMD=-0.62；95%CI=-0.94~-0.31；P=0.0001，见附图9）。
2.2.4 其他3篇文献[8, 13, 15]报告cTnI，艾司洛尔组可显著改善患者的心肌损伤（SMD=-1.62；95%CI=-2.25~-0.99；P＜0.00001，见附图10）；另5篇文献[7, 9, 12, 14, 16]报告ICU住院时间，结果显示艾司洛尔对患者的ICU住院时间无明显影响（SMD=-0.52；95%CI=-1.13~0.08；P=0.09，见附图11）。
3 讨论本研究系统评价了艾司洛尔对脓毒症休克患者的作用，结果显示，与对照组相比，艾司洛尔可显著降低脓毒症休克患者的28 d病死率，降低心率、心脏指数和心肌肌钙蛋白，显著增加每搏量指数，但对平均动脉压、乳酸、中心静脉血氧饱和度及ICU住院时间无明显影响。
脓毒症休克患者常伴交感神经兴奋及儿茶酚胺升高，是脓毒性心肌病重要的病理基础[17]。有研究发现[18]，严重脓毒症早期即可出现心脏收缩和舒张功能障碍、心脏射血分数降低。肾上腺素能过度刺激加重脓毒症所致的心肌功能障碍，预防交感神经过度刺激引起的心肌细胞损伤可能是脓毒症治疗的关键[19-21]。艾司洛尔可降低心肌氧耗、减少氧自由基生成及抑制炎性介质[22]，有研究显示其可改善心肌的氧利用率，降低脓毒症患者的心率和病死率[15-16]。研究结果表明，与常规组相比，艾司洛尔显著降低脓毒症休克患者的心率和28 d病死率，这与Liu等研究一致[23]；此外，Meta分析结果发现艾司洛尔对患者ICU住院时间无明显影响。
血流动力学方面，本研究发现艾司洛尔可降低脓毒症休克患者的CI、提高SVI，但对MAP影响不大。艾司洛尔在心肌通过竞争儿茶酚胺结合位点抑制β1受体，因此其减缓心率是已知规律，所以与Liu等的Meta分析相比，其增加了CI、SVI等指标来评价心肌收缩力；周仪华等[9]利用超声心动图测量脓毒症休克患者的左心形态及功能指标，发现艾司洛尔可增加心肌收缩力、改善舒张功能；本研究显示艾司洛尔提高SVI同时显著减低CI，可能与降低心率相关，也提示艾司洛尔对心肌收缩力的影响有待大样本临床研究证实。
心动过速可增加心肌耗氧量和心脏负荷，同时缩短心室舒张时间，进而引起冠状动脉灌注不足，加重心肌损伤[24]。cTnI是临床常用心肌损伤标志物，具有较高灵敏度和特异度，其升高预示脓毒症患者预后不佳[25-27]。本研究显示，艾司洛尔治疗后患者的cTnI水平显著降低，提示应用艾司洛尔减慢心率后，可改善心脏灌注、减轻心肌损伤，从而对脓毒症休克患者起到心脏保护作用。
ScvO2反映机体氧输送和氧消耗的平衡，血Lac水平反映组织供需氧间的平衡，与脓毒症休克患者病死率增加独立相关；有研究表明艾司洛尔不增加脓毒症休克患者的耗氧量，可改善疾病早期的组织微循环。本研究在Liu等研究基础上增加Lac水平指标，结果显示，两组间ScvO2和Lac水平无显著差异，但对Lac的亚组分析显示随治疗时间延长，治疗组Lac水平有下降趋势，且在治疗96 h后两组间差异有统计学意义，提示艾司洛尔有改善脓毒症休克患者循环的趋势，其对组织灌注的影响需要更多研究证实。
作者贡献声明 张瑞芳、刘欢：研究设计、论文撰写；余言午、王岩、时学秀：数据收集及整理；张曙光，张子浩：统计学分析；孙同文：研究设计、论文修改
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
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