血小板是止血的主要介质,对止血和血栓形成至关重要。最近有证据表明,血小板在免疫和炎症过程中也起着重要的作用[1-2]。血小板计数(platelet count, PLT)异常与心血管疾病、呼吸系统、败血症、癌症等发生和预后有关[3-6],很多危重症患者在ICU的治疗期间会出现PLT减少症。Purbiya等[7]发现,血小板分布的宽度/ 计数比高于0.07可用于预测疾病的严重性,患者死亡的比值比为10.60(95%CI: 4.48~25.12)。Zhang等[8]研究表明,较低的PLT、较高的血小板分布宽度和平均血小板体积均与患者病死率较高相关。血小板指数低、平均血小板体积和血小板分布宽度值高的患者比血小板指数正常的患者APACHE Ⅱ和SOFA评分高,提示血小板指数异常的患者很可能患有更严重的疾病和更差的临床预后[9]。既往研究提示PLT减少症是危重病患者疾病严重程度的预测因子,但是多为单中心、小样本研究,尚缺少大样本队列研究。
对血小板的进一步研究仍然是重症疾病领域中关注的重点。本研究基于美国重症监护数据库(MIMIC- Ⅲ),探讨PLT在预测危重患者预后结局的临床意义。
1 资料与方法 1.1 研究设计本研究为回顾性队列研究,从美国重症监护数据库(MIMIC- Ⅲ)[10]中收集数据,该数据由麻省理工学院计算生理学实验室开发并维护,包含2001—2012年的46 520例重症监护患者信息。本研究数据库的访问和建立得到麻省理工学院(马萨诸塞州剑桥市)和贝斯以色列女执事医疗中心(马萨诸塞州波士顿)机构审查委员会的批准。由于该项目所有受保护的健康信息均已被标识,因此无需患者个人同意的要求。
1.2 研究对象本研究纳入年龄18岁以上、89岁以下的成年患者。因该数据库掩盖了89岁以上患者的真实年龄,所以排除了89岁以上的患者。排除标准:(1) 存活时间 < 24 h;(2) 缺失生命体征信息;(3) 缺失PLT。本研究仅使用每位患者首次入住ICU的数据。根据PLT正常区间(100× 109/L ≤ PLT ≤ 300× 109/L)[11],将研究对象分为PLT减少组(PLT < 100× 109/L)、PLT正常组(100× 109/L ≤ PLT ≤ 300× 109/L)和PLT增多组(PLT>300× 109/L)。
1.3 数据提取与管理从MIMIC- Ⅲ数据库中提取了ICU患者住院的24 h内的生命体征,实验室数据和疾病严重程度评分。提取生命体征信息包括心率、收缩压、舒张压、呼吸频率和体温。最差的实验室检查值包括部分凝血活酶时间、国际标准化比率、凝血酶原时间、白细胞计数、血红蛋白、PLT、血尿素氮和肌酐值。记录SAPS- Ⅱ评分、SOFA评分、GCS评分、ICU入院和出院日期、机械通气、肾脏替代治疗、器官衰竭(肾、肝、心、肺、凝血系统)情况(附件1)。
数据变量的缺失值在MIMIC- Ⅲ数据库中相对常见。本研究中乳酸(41.1%),白蛋白(64.4%),谷丙转氨酶(56.0%),谷草转氨酶(56.1%)的缺失值较显著,将其排除在研究之外。其他变量的缺失值百分比小于11%(附件2),使用多重插补法对缺失值进行补充。
使用Navicat的PostgreSQL工具完成数据提取,并使用R软件进一步处理。
1.4 统计学方法统计分析使用R软件(版本3.4.3)进行。计量资料使用Shapiro-Wilk法进行正态性检验,经检验计量资料的分布均为非正态分布,以中位数(四分位数)[M(Q1, Q3)] 描述,组间比较使用非参数检验(Mann-Whitney U检验或KruskalWallis检验)。计数资料采用频数(率)表示,组间比较使用Pearson χ2检验比较,并使用KaplanMeier曲线分析生存情况。使用COX回归模型筛选与住院患者死亡相关的变量。结合多因素COX回归分析结果构建列线图,绘制受试者工作特征曲线(ROC曲线),并计算曲线下面积(AUC)评估列线图的预后预测能力。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般资料根据纳入排除标准,本研究共纳入35 860例患者。根据PLT将患者分为PLT减少组(n=4 299)、PLT正常组(n=26 482)、PLT增多组(n=5 079)。研究人群纳入排除过程见图 1。
患者的基线特征、生命体征、实验室参数和结局见表 1。入院时PLT减少组患者的SAPS- Ⅱ评分[38(30,50)vs. 31(23,41)vs. 32(23,42)] 和SOFA评分[7(5,9)vs. 3(2,5)vs. 2(1,5)] 均明显高于PLT正常组和PLT增多组患者。PLT减少组患者接受机械通气(62.8% vs. 50.3% vs. 41.4%)和肾脏替代疗法(6.0% vs. 1.3% vs. 1.3%)的比例更高。PLT减少组患者更容易发生多器官功能衰竭,住院病死率也较高(54.7% vs. 35.0% vs. 45.2%)。
指标 | PLT减少组(n=4 299) | PLT正常组(n=26 482) | PLT增多组(n=5 079) | 统计量 | P值 | |
年龄[M(Q1, Q3)] | 63.5 (51.5, 75.7) | 65.0 (52.2, 76.6) | 63.6 (50.7, 76.0) | 0.87 | < 0.001 | |
性别(例,°/。) | ||||||
女 | 1 686 (39.2) | 10 706 (40.4) | 2 721 (53.6) | 319.60 | < 0.001 | |
男 | 2 613 (60.8) | 15 776 (59.6) | 2 358 (46.4) | |||
生命体征[M(Q1, Q3)] | ||||||
心率(次/min) | 88.2 (78.4, 100.0) | 83.4 (78.3, 93.9) | 87.6 (76.6, 99.3) | 95.70 | < 0.001 | |
收缩压(mmHg) | 113.1 (104.1, 124.3) | 117.2 (107.6, 129.2) | 118.8 (107.8, 131.3) | 1.93 | < 0.001 | |
舒张压(mmHg) | 59.0 (52.8, 66.0) | 60.0 (53.9, 67.1) | 61.1 (54.2, 69.1) | 1.74 | < 0.001 | |
平均动脉压(mmHg) | 75.6 (69.4, 83.2) | 77.2 (71.1, 84.8) | 78.0 (70.8, 86.0) | 1.24 | < 0.001 | |
呼吸(次/min) | 18.1 (15.7, 21.5) | 17.8 (15.9, 20.3) | 19.1 (16.7, 22.1) | 17.70 | < 0.001 | |
体温(℃) | 36.8 (36.4, 37.2) | 36.9 (36.5, 37.2) | 36.8 (36.5, 37.2) | 14.70 | < 0.001 | |
化验指标[M(Q1, Q3)] | ||||||
肌酐(mg/dL) | 1.1 (0.8, 1.8) | 1.0 (0.8, 1.4) | 0.9 (0.7, 1.4) | 63.70 | < 0.001 | |
尿素氮(mg/dL) | 23.0 (16.0, 38.0) | 19.0 (13.0, 29.0) | 19.0 (13.0, 30.0) | 10.23 | < 0.001 | |
血糖(mg/dL) | 148 (118, 191) | 141 (115, 176) | 141 (115, 182) | 0.37 | < 0.001 | |
血红蛋白(g/dL) | 9.0 (7.9, 10.3) | 10.6 (9.2, 12.1) | 10.3 (9.0, 11.7) | 36.20 | < 0.001 | |
PLT (×109/L) | 69 (48, 85) | 186(147, 230) | 364 (325, 429) | 2 480.00 | < 0.001 | |
活化部分凝血酶时间(s) | 40.0 (32.0, 58.0) | 33.0 (27.3, 43.3) | 31.5 (26.6, 43.3) | 2.53 | < 0.001 | |
国际标准化比值 | 1.6 (1.3, 2.0) | 1.3 (1.1, 1.6) | 1.3 (1.1, 1.6) | 4.10 | < 0.001 | |
凝血酶原时间(s) | 16.5 (14.7, 19.6) | 14.5 (13.2, 16.5) | 14.5 (13.1, 16.5) | 6.21 | < 0.001 | |
白细胞(×109/L) | 10.3 (6.5, 15.1) | 12.3 (9.2, 16.2) | 14.4 (10.8, 19.4) | 4.62 | < 0.001 | |
评分[M(Q1, Q3)] | ||||||
saps- Ⅱ评分 | 38 (30, 50) | 31 (23, 41) | 32 (23, 42) | 62.40 | < 0.001 | |
SOFA评分 | 7 (5, 9) | 3 (2, 5) | 2 (1, 5) | 17.13 | < 0.001 | |
GCS评分 | 15(14, 15) | 15(14, 15) | 15(14, 15) | 0.94 | 0.690 | |
结局(例,%) | ||||||
机械通气 | 2701 (62.8) | 1471 (50.3) | 2101 (41.4) | 10 742.60 | < 0.001 | |
肾脏替代治疗 | 259 (6.0) | 347 (1.3) | 66 (1.3) | 457.60 | < 0.001 | |
器官衰竭 | ||||||
肾脏 | 2 131 (49.6) | 9 759 (36.9) | 1 801 (35.5) | 272.00 | < 0.001 | |
肝脏 | 1 649 (38.4) | 2 547 (9.6) | 396 (7.8) | 2 869.00 | < 0.001 | |
心脏 | 3 638 (84.6) | 17 723 (66.9) | 3 950 (77.7) | 705.30 | < 0.001 | |
呼吸 | 1 819 (43.0) | 8 473 (31.6) | 1 354 (26.7) | 270.80 | < 0.001 | |
血液 | 4 113 (97.3) | 7 110 (26.4) | 149 (2.3) | 10 353.10 | < 0.001 | |
住院期间死亡 | 2 314 (54.7) | 9 258 (35.0) | 502 (45.2) | 2 088.50 | < 0.001 | |
注:GCS为格拉斯哥昏迷量表,SAPS- Ⅱ为简化急性生理学评分Ⅱ,SOFA为序贯器官衰竭评分,PLT为血小板计数,1 mmHg=0.133kPa |
以患者住院期间死亡为观察终点,对基线变量、实验室指标和器官衰竭进行单因素和多因素COX回归分析。多因素COX回归分析结果显示年龄、性别、尿素氮、PLT < 100× 109/L、部分凝血活酶时间、国际标准化比值、凝血酶原时间、肾衰竭、血液系统衰竭、肝衰竭、心脏衰竭、呼吸衰竭均是重症患者预后因素的独立影响因素(均P < 0.05),见表 2。其中,PLT < 100× 109/L的风险比(HR)为1.477,95%CI:1.347~1.691,P < 0.01。
因素 | 单因素分析 | 多因素分析 | |||||
P值 | HR | 95%CI | P值 | HR | 95%CI | ||
年龄 | < 0.001 | 1.025 | 1.023~1.027 | < 0.001 | 1.021 | 1.019~1.024 | |
性别 | < 0.001 | 1.062 | 1.031~1.095 | < 0.001 | 1.182 | 1.113~1.257 | |
肌酐 | < 0.001 | 1.108 | 1.096~1.120 | 0.054 | 0.988 | 0.976~1.000 | |
尿素氮 | < 0.001 | 1.013 | 1.012~1.014 | < 0.001 | 1.015 | 1.014~1.017 | |
血糖 | < 0.001 | 1.002 | 1.001~1.002 | 0.697 | 1.000 | 1.000~1.000 | |
血红蛋白 | 0.881 | 0.999 | 0.984~1.014 | ||||
PLT(× 109 /L) | |||||||
100~300(参考基线) | 1.000 | 1.000 | |||||
< 100 | < 0.001 | 1.764 | 1.640~1.897 | < 0.001 | 1.477 | 1.347~1.691 | |
> 300 | 0.044 | 1.092 | 1.002~1.190 | 0.756 | 1.008 | 0.961~1.057 | |
国际标准化比值 | < 0.001 | 1.083 | 1.074~1.093 | < 0.001 | 1.034 | 1.016~1.052 | |
部分促凝血酶原激酶时间 | < 0.001 | 1.007 | 1.006~1.008 | < 0.001 | 1.003 | 1.002~1.004 | |
凝血酶原时间 | < 0.001 | 1.016 | 1.015~1.018 | 0.016 | 1.004 | 1.001~1.007 | |
白细胞 | < 0.001 | 1.005 | 1.005~1.006 | 0.056 | 1.001 | 1.001~1.002 | |
呼吸衰竭 | < 0.001 | 1.300 | 1.224~1.381 | < 0.001 | 1.261 | 1.186~1.341 | |
血液系统衰竭 | < 0.001 | 1.289 | 1.213~1.369 | 0.012 | 0.903 | 0.834~0.978 | |
肝脏衰竭 | < 0.001 | 1.820 | 1.700~1.949 | < 0.001 | 1.495 | 1.386~1.612 | |
心脏衰竭 | < 0.001 | 1.406 | 1.308~1.511 | 0.049 | 1.078 | 1.000~1.161 | |
肾脏衰竭 | < 0.001 | 2.300 | 2.162~2.447 | < 0.001 | 1.607 | 1.494~1.730 | |
注:PLT为血小板计数 |
PLT减少组、PLT正常组和PLT增多组的患者住院生存曲线如图 2所示。PLT减少和PLT增多患者的生存期明显短于PLT正常者(P < 0.01)。
2.4 PLT相关列线图模型的建立根据多变量COX回归分析结果,建立预测危重症患者住院生存率的预后列线图。列线图根据每个独立的预后参数建立评分标准,对每个预后参数进行评分,总分为250~500分,见图 3。危重症患者住院病死率预测列线图的AUC为0.744(95% CI: 0.736~0.752)(图 4)。借助列线图,可以根据患者的个人预后参数有效地预测住院死亡风险。
3 讨论
本研究发现,与正常PLT组和PLT增多组患者相比,PLT减少组的疾病严重程度评分更高,更易发生多器官功能衰竭,更有可能接受机械通气和肾脏替代治疗,且生存时间明显缩短。多因素COX回归分析结果提示PLT减少是ICU患者住院死亡的独立危险因素。基于独立预测因素建立PLT相关列线图预测重症患者的预后,AUC结果提示其具有较好的辨别力。
PLT减少组中的肌酐和尿素氮水平显著高于正常PLT组和PLT增多组。进一步的研究发现,这可能与较高的肾衰竭发生率(49.6%)和肾脏替代疗法(6.0%)有关。在ICU中,大多数肾衰竭病例都归因于全身性炎症和局部缺血-再灌注损伤[12],血小板功能在急性止血和炎症过程中起关键作用,并与多种炎症病理相关[13],内皮损伤和随后的活化与血小板活化内皮细胞的暴露有关,导致凝血、炎症和肾衰竭的发病机理中肾小管上皮细胞死亡[14]。这些研究结果表明血小板水平降低,对肾损伤严重程度的评估可能有一定的意义,纠正血小板减少可能在肾损伤方面发挥潜在保护作用。
PLT减少组的收缩压、舒张压和平均动脉压低于其他组,而心血管衰竭发生率(84.6%)显著高于其他组,这可能与抗心力衰竭药物的应用有关,如利尿剂、β受体阻滞剂、ACE阻滞剂。这些药物增加D2、E2和I2的合成,抑制血栓烷A2的产生或减少了血小板的聚集,并阻断血小板的血管紧张素受体[15-16]。因此心力衰竭的患者应用抗心力衰竭药物后,要监测患者PLT及血压水平变化,警惕低血压及低血小板,及时调整药物剂量及方案。
血小板功能与肺功能有密切关系[17]。血小板穿过肺血管,并与红细胞和白细胞一起存在于肺泡毛细血管中。既往研究提示急性呼吸窘迫综合征[18]、肺动脉高压[19]、肺部感染和其他肺部疾病[20]与PLT减少有关,这与本研究结果一致。PLT减少患者具有更高的呼吸衰竭发生率(43.0%),并且更有可能接受机械通气(62.8%),这可能归因于血小板稳定了肺血管内皮屏障,有助于肺泡毛细血管的基础屏障完整性和肺血管修复[21-22],在肺部修复中血小板的作用可能是今后研究的主题之一。
肝病患者经常出现血小板减少症[23],这与受损肝脏中的激素血小板生成素(TPO)的生成减少有关[24]。血小板减少症是与肝脏损伤相关的最常见血液系统并发症,在肝脏疾病患者中输注TPO受体激动剂可能是一种替代治疗方案,可避免因肝脏衰竭导致的出血风险[25]。在研究中,伴有PLT减少症的肝衰竭患者明显更高(38.4%),与先前的研究一致[26]。在临床中使用TPO-R激动剂增加PLT可能是肝衰竭治疗方法的最新观点。
PLT减少患者的住院病死率显著高于其他两组,进一步多因素分析发现,PLT减少是危重症患者住院病死率的独立危险因素,并且比PLT正常组及PLT增多组生存时间显著缩短,该结果与其他几项小样本研究一致[27-29]。PLT减少与住院患者的病死率之间的关系可能与严重的感染弥散性血管内凝血、重大创伤、多器官功能衰竭有关,ICU中危重患者的严重感染、弥散性血管内凝血、重大创伤和多器官功能衰竭往往提示患者病情极其危重,具有更高的死亡风险[30]。对基线变量,实验室指标和器官衰竭经过单因素和多因素COX回归分析,将筛选出的具有预测重症患者预后的独立危险因素进行整合,建立早期预测危重症患者住院病死率的可视化列线图,经ROC曲线评估列线图显示出的较好辨别力。列线图在目前的医疗决策中起着重要的作用[31],医护人员可将每个患者各项评估其预后情况的指标根据列线图向上对评分标准轴作垂直线获得单个指标评分,各个指标评分相加,在总分轴找到对应分值点, 并向下对风险轴作垂直线即可得到早期预测危重症患者住院病死率。临床医生可根据列线图进行个体化预测出每个患者的住院病死率,以便早期对高危患者给予及时有效的预防和治疗。降低列线图中各指标的评分,是降低危重症患者住院病死率关键策略。根据列线图结果,医生应密切监测危重症患者多脏器功能、凝血功能、PLT等水平,及时纠正可控因素,降低危重症患者住院病死率。此外,老年患者和女性患者是重症监护室重点监测人群。此PLT相关列线图的建立,对临床医生的诊疗决策具有一定的指导意义。
本研究还存在一定的局限性。第一,血小板体积指数是血小板重要的参数,包括关键的临床指标平均血小板体积和血小板分布宽度,因未从MIMIC- Ⅲ数据库中检索到相关数据,故本研究缺少相关研究。第二,由于乳酸、白蛋白、谷丙转氨酶和谷草转氨酶数据的缺失值较多,故未对这些指标进行相关分析。第三,本研究为回顾性研究,数据从数据库中获取,无法避免存在信息偏倚。
综上所述,本研究表明较低的PLT与较高的病死率和器官衰竭多发有关。该队列的研究为重症住院患者提供了评估预后的PLT相关的列线图,为重症住院患者生存的预测提供个性化方案。列线图对医生对危重症患者个体化的预防和治疗方案具有指导意义,从而降低危重症患者的住院病死率,临床应用价值较高,值得推广。本研究尚存在一定的局限性,仍需要大规模、多中心研究进一步挖掘未知的预后因素以优化列线图。
附件1 基于ICD-9-CM或CPT的急性器官功能障碍分类
附件2 数据分析报告
本文附件内容见中华急诊网
利益冲突 所有作者声明无利益冲突
作者贡献声明 赵丽娜、李毅:研究设计、统计分析、起草文章、撰写论文,论文修改;朱华栋:采集数据,数据整理
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