目标温度管理（target temperature management, TTM）应用于临床已经有20年的历史，是目前唯一被指南推荐用于心脏骤停患者脑保护的干预措施，但是关于最佳目标温度，仍然存在很多争议。2021年6月，TTM-2研究结果公布，该研究是目前关于心脏骤停样本量最大的RCT研究，共入选1 850例院外心脏骤停患者（out of hospital cardiac arrest, OHCA）患者，随机分为低温组（目标温度33 ℃）和常温组（体温>37.8 ℃时积极处理发热），结果发现与常温相比，33 ℃ -TTM并不能进一步降低6个月的病死率和不良神经结局的比例^[1]。TTM-2结果公布，可能会对指南和临床实践产生新的影响，但是错误的解读可能会带来不良后果。

1 心脏骤停患者是否仍然需要TTM？

从TTM-2研究中，很多人可能会得出一个错误结论，即心脏骤停患者不再需要TTM。实际上必须清楚地认识到，在TTM-2研究中，无论是低温组还是常温组均按照流程进行了严格的体温管理，常温组的目标体温是低于37.5 ℃，当保守或药物降温效果欠佳体温超过37.8 ℃时，则启用低温设备，最终常温组有50% 左右的患者使用了血管内低温或体表低温，并且所有患者均接受了同时长的镇静治疗以及TTM之后的体温管理至72 h^[1]。2013年TTM-1及近期发布TTM-2这两项研究中，OHCA 6个月的存活率均高达50%^[1-2]，与既往25% 的存活率有非常大的进步。这得益于严格的体温管理、综合治疗措施的进步、神经功能评估的规范化和标准化、以及复苏后综合救治水平的进步，当然包括高质量TTM，是改善心脏骤停患者预后的关键。因此对于心脏骤停患者，仍然需要进行严格的体温管理。

对研究结果的错误解读可能带来不良后果，2013年TTM-1研究结果公布之后的趋势就证实了这一点，也起到了警示作用。TTM-1研究发现33 ℃和36 ℃在改善OHCA患者生存率和神经功能预后方面差异无统计学意义^[2]，该结果公布以后，许多医生误以为TTM不能使心脏骤停患者获益，致使在临床实践中不再为患者实施TTM或不进行严格的TTM管理^[3-4]，包括任何目标温度在内的TTM使用率下降46.0%~52.5%^[5]。Bray等^[6]进行的一项前后对照研究发现TTM-1研究结果公布以后，目标温度从33 ℃逐渐向36 ℃转变，但是选择36 ℃作为目标温度时，TTM的依从性下降，体温维持于目标体温的时间缩短，发热概率增加，神经功能预后良好的比例下降了15%。

2 目标温度该如何选择？

早在2002年，两项RCT研究证实对于初始心律为可电击心律的OHCA患者，与当时的标准治疗相比，32~34 ℃的TTM可以显著降低患者病死率，改善神经功能预后^[7-8]，因此2010年心肺复苏指南推荐对心脏骤停后仍然昏迷患者实施32~34 ℃ TTM^[9]。2013年TTM-1研究结果公布，尽管研究存在选择偏倚、诱导降温慢、复温快等局限性，但仍然对指南产生深远影响，2015年之后的国内外复苏指南推荐32~36 ℃ TTM^[10-12]。2021年Le May等^[13]对更低的目标温度进行探讨，并未发现31 ℃（与34 ℃相比）可以带来更多获益。加之TTM-2结果的公布，使得目标温度选择面临更多的问题和挑战。

需要注意的是，不同RCT研究之间并不具有可比性。早期的RCT研究在研究方法上确实存在缺陷，包括样本量小、因资金匮乏提前终止、主要研究结果未使用盲法评估等，并且对照组患者经常出现发热（如体温>38 ℃），增加了临床结局的差异^[7-8]。心脏骤停后综合治疗措施的改进，包括早期冠脉介入治疗、通气与血液动力学优化、规范化神经功能评估及避免过早放弃治疗等^[14]，可以部分解释TTM研究结果差异不显著的情况。但是两个TTM研究入选的人群有高度的同质性，包括目击者心肺复苏比例高、无灌注时间短、可电击心律占比高、恢复自主循环时间短（平均20~25 min），这些均意味着较轻的脑损伤，而这些特征在真实世界的注册研究中并不常见，因此不能盲目地将TTM研究结果推广应用至其他特征的心脏骤停人群。

近年发表的HYPERION研究证实了这一点，该研究发现对于初始心律为不可电击心律的OHCA或院内心脏骤停患者（in-hospital cardiac arrest, IHCA），与37 ℃ -TTM相比，33 ℃可以显著改善神经功能预后（5.7% vs. 10.2%）^[15]。Salter等^[3]对ANZICS-CORE数据库的分析，也发现不恰当地更改目标温度、不严格的体温管理可能会带来不良预后。该数据库包含16 252例心脏骤停患者，结果发现从2005年至2013年心脏骤停病死率以每年1.3% 的速度下降，但是在2013年12月，TTM-1结果发布后的1个月，突然出现难以解释的上升1%，随后以每年0.6% 的速度递增，这个变化趋势与目标温度的变化趋势相吻合，数据记录到的最低体温由32~33 ℃逐渐向36 ℃转变^[3]。

心脏骤停患者有很高的异质性，复苏后脑损伤的严重程度千差万别，目标温度到底该如何选择，真实世界的队列研究以及对于RCT的Meta分析可以给出一些提示。日本一项多中心队列研究纳入来自125家医院的1 111例OHCA患者，将患者分为33~34 ℃和35~36 ℃两组，同时对心脏骤停后综合征（post-cardiac arrest syndrome, PCAS）的严重程度进行分级，观察对于不同严重程度的PCAS患者目标温度与神经功能预后的关系，结果发现与35~36 ℃相比，33~34 ℃ TTM在中度PCAS组可以显著改善心脏骤停患者的神经功能预后，但在轻度和重度PCAS组却并未发现额外获益^[16]。另外一项队列研究也证实了这一点，对于浅昏迷或中度昏迷伴有血液动力学不稳定的患者，33 ℃较36 ℃可以显著改善生存率和神经功能预后，但对于重度脑损伤患者（表现为重度脑水肿、脑电图提示高度恶性表现），33 ℃和36 ℃组的病死率均高达98.4% 和96.3%，两组间差异无统计学意义^[17]。本团队近期进行的一项Meta分析，纳入42项研究共9 005例心脏骤停患者，发现仅在自主循环恢复（return of spontaneous circulation, ROSC）时间20~39 min的患者，32~36 ℃ TTM可以显著改善生存率和神经功能预后，ROSC时间短于20 min或长于40 min者，TTM并不能额外获益^[18]。

3 结语

最佳目标温度选择不能一概而论，综合现有的证据和信息，笔者认为对于轻度或重度的脑损伤，不同目标温度之间差异不大，即对于轻度脑损伤任何目标温度均可获得良好预后。对于重度脑损伤，任何目标温度均难以逆转死亡结局；但对于中度脑损伤，较低的目标温度可能带来更好的神经功能预后。无论选择何种目标温度，33 ℃、36 ℃亦或低于37.5 ℃均需要进行严格的体温管理。未来目标温度选择一定以患者为中心，期待新的诊断工具或预测模型来帮助临床医师选择适宜的目标体温。

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