中华急诊医学杂志  2021, Vol. 30 Issue (12): 1413-1416   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2021.12.001
“肌”不可失——必须重视神经重症中的肌少症
蔡菁 , 施小燕     
浙江大学医学院附属第二医院脑重症医学科,杭州 310009

自1989年Irwin Rosenberg首次提出肌少症(Sarcopenia)的概念[1],迄今已有三十余年。相关的临床研究证实了肌少症在重症患者(如脓毒症,颅脑损伤,COVID-19等)中具有较高的发病率,并与患者的预后密切相关[2-4]。Hanna等[5]认为,如果发生危重症继而出现肌肉减少的情况,那么对于老年病患来说则是一个导致不良预后的“致命组合”(deadly intersection)。重症监护室的医生必须重视肌少症,积极开展研究,从而给予针对性的干预。

尽管在1996年Mansoor等[6]就已经通过研究证实了在颅脑创伤后存在着泛素介导的骨骼肌蛋白分解的情况,但目前对于神经重症患者的肌少症,临床的认识和重视程度仍有待于进一步提高。神经重症患者的肌少症在危险因素、患病机制、临床识别与治疗等方面都存在着一定的特殊性,正确判别、认识及干预神经重症中的肌少症,对于改善神经重症患者的预后有着极为重要的意义。

1 神经重症患者中肌少症的诊断问题

随着对肌少症的认识不断深入,欧洲老年人肌少症工作组(The European Working Group on Sarcopenia in Older People, EWGSOP) 在2019年肌少症第二版专家共识中修正了原本定义中的一些缺陷,不再将肌少症仅仅视为一种年龄相关(age-related)的疾病,也不再将肌少症局限于肌肉量的减少[7],重新定义肌少症为:“肌肉减少症是一种进行性和全身性的骨骼肌疾病,与跌倒、骨折、身体残疾和死亡等不良后果的可能性增加有关” [8]。共识中还建议应用SARC-F量表对有危险因素的可疑患者做筛选,并应用步行速度以及握力计等方法对患者进行评估。

尽管这样的定义贴近临床,可操作性强,但因为神经重症患者普遍存在的意识障碍,因癫痫、躁动等原因导致临床镇静镇痛及肌松药物的使用,以及因损伤而引起偏瘫、运动能力丧失、肌张力增高等临床情况,导致运用量表以及握力计等需要患者参与度高的方式实施肌少症的评估存在难度。同时,传统的肌少症检查的辅助手段,例如生物电阻抗,双能X线[9-10]等,受患者转运、设备等条件限制也无法实施。一些新的途径和方法尚在探索阶段[11-12],整体来看,目前大多的研究主要聚焦在利用影像技术(CT或磁共振)测量某个截面上肌肉的面积,藉此判断骨骼肌的损失与预后之间的关系。Ryan通过磁共振对比卒中后患者偏瘫侧与健侧股四头肌肌肉,发现两者存在着显著的差异(见图 1)。

图 1 右侧为患侧,左侧为健侧,主要表现为患侧肌肉的面积及体积均较健侧下降,同时肌肉组织内的脂质较健侧增多,卒中偏瘫患者两侧大腿磁共振对比图

必须承认的是,利用医学影像进行人体肌肉的评估还存在许多问题。成像方式、测量区域或截面以及骨骼肌肌肉的选择,目前并没有达成共识。因此也有学者尝试应用生物标记物去识别肌少症[13]

此外,既往的一些临床概念和肌少症存在重合或交叉,例如ICU获得性虚弱(ICU-acquired weakness),衰弱(frailty),恶液质(cachexia)等,也对在神经重症患者中肌少症的识别造成了一定的困难[14-16]

2 神经重症患者中肌少症的机制研究

除了颅脑外伤,卒中一直被认为是导致神经重症患者出现肌少症的主要原因,Meta分析显示卒中患者出现肌少症的比例为16.8% ~60.3%[17]。近年来卒中相关的肌少症(stroke-related sarcopenia)或卒中介导的肌少症(stroke-induced sarcopenia)成为临床关注的一个热点。

一些早期的观察性研究证实,卒中患者的四肢肌肉质量均明显低于健康成人[18],数据还显示偏瘫大腿的肌肉面积和肌肉体积均比健侧大腿低20% ~ 24%,肌内脂肪比健侧大腿高17% ~ 25%[12]。进一步的研究还发现脑梗死后脊髓α运动神经元突触传递中断,导致运动单位数量的减少,从而引起发病后4 h肌肉组织结构发生了适应性变化[19]。Marner等[20]则通过死亡患者的实体标本证实了有髓神经纤维在脑损伤后的减少可能是导致肌少症的一个因素。

同时,卒中治疗过程中的一些诊疗措施也被发现可能与患者出现肌少症密切相关,例如制动[21],营养治疗的不足等。营养不良或营养治疗的不当是卒中后临床诊疗中常见的问题,影响患者的预后[22]。但由于卒中后机体复杂的病理生理机制,简单的营养治疗并不能防治肌少症[23]。蛋白、必须氨基酸、脂肪酸、维生素D等物质都可能影响肌肉的质量与体积[24-25]。PROVIDE研究证实了通过维生素D和富含亮氨酸的乳清蛋白营养补剂的干预,在肌肉减少的老年人中改善了肌肉质量和下肢功能[26]。进一步的研究还发现细胞因子在肌少症的发生发展过程中存在着重要的作用,例如HSP(热休克蛋白)[27]、IL-6(白介素-6)[28]、NF-κb(核因子-κb)[29]等。炎症机制的提出进一步解释了肌少症不仅仅只是增龄相关的疾病,同时也为未来的治疗研究提供了新的靶点。

近年来随着神经重症中脑心同治、脑肠轴等概念的出现,肌少症的研究人员开始重新审视神经损伤和肌肉之间的关系。Morley等[30]认为大脑和肌肉之间的交互关系(muscle-brain interaction)不能简单的理解为神经损伤会导致肌肉的病变,出现运动能力的丧失或肌少症等情况,同时,肌肉的生理活动以及病理病变还会影响神经系统。早期的研究已经证实了通过运动或肢体的锻炼可以通过增加海马的体积[31],增加局部神经纤维[32]的增生等途径影响神经的功能。阿尔兹海默症老年患者通过功能锻炼改善认知的临床研究结果从一个侧面证实了大脑和肌肉之间存在着cross-talk[33-34]。还有研究表明肌肉的力量也可以作为判断神经系统功能的一个外在的指标[35]

肌肉的内分泌功能可能是背后潜在的机制。肌肉作为人体的内分器官[36]也可以通过自分泌(autocrine)、旁分泌(paracrine)以及远距离分泌(long-distance endocrine)发挥不同的作用[34, 37]。例如,肌肉来源的分子进入大脑,并在内皮细胞、胶质细胞或神经元细胞上的受体上发出信号,从而触发VEGF和BDNF的表达,完成局部神经组织血管化和可塑性的关键调节[34]。近年发现的Irisin(伊利斯,命名来源于希腊神话中的彩虹女神)被认为是一个肌肉和大脑之间的一个重要的信使(cross-organ messenger),动物实验证实了它能抑制星形胶质细胞和小胶质细胞的活化,从而改善AD小鼠的认知功能[38]。因此有学者提出,在神经损伤的患者中必须重视肌肉-脂肪-骨骼-神经元之间的连接关系及其在疾病发生发展过程中的相互影响[39]

3 神经重症患者中肌少症的治疗问题

现有研究的结果说明,脑卒中后损伤存在的复杂病理生理机制,改变肌少症并不仅仅依赖于单独的策略。目前主张对神经损伤后肌少症采取综合性的治疗,包括营养治疗、生物电刺激、锻炼等[40]

鉴于肌少症和脑组织之间的交互关系(Muscle-brain interaction),锻炼(Exercise)对于肌肉以及神经组织的作用让我们重新认识了它在神经重症患者肌少症的治疗作用,尤其由于锻炼能激活及分泌的细胞因子,激素,如Irisin等具有促进血管生成、神经发生、改善突触功能、调节神经元代谢和自噬等作用(见图 2[41-42]。有学者甚至将锻炼视为治疗肌少症最为有效的“药”(exercise is powerful medicine)[34]

图 2 锻炼影响脑组织潜在的细胞和分子机制

神经肌肉电刺激(neuromuscular electrical stimulation,NMES)或肌肉电刺激一直被认为是治疗肌少症的手段之一。研究表明在患者活动减少阶段或者因为重症而处于卧床的阶段,NMES能更有效地保持肌肉功能,但其缺点在于由于强烈外周刺激相关的不适感以及因为刺激范围的有限导致其治疗作用的局限[43-44]。同时,神经重症疾患的特殊性,如患者肌张力增高,癫痫发作等情况限制了NMES的应用。由于缺乏证据,NMES刺激参数通常是在经验基础上确定的,最佳训练变量和干预的安全性需要进一步研究[44]

尽管诸多研究都证实了营养治疗对于危重症患者的重要意义,然而即便是最新版的脓毒症指南中,营养治疗的指导意见依然出现了大幅的调整[45]。营养治疗依然是大多数重症医生眼中“最熟悉的陌生人”。对于神经重症中肌少症的患者而言,单纯的营养治疗并不是合适的策略。Ferrando等[46]认为选择性补充如必需氨基酸可能有利于保持肌肉的功能和代谢的完整性。另一项针对老年急性脑卒中患者的临床研究表明,在住院的第一周内补充特定的营养对维持足够的体质量和身体成分有益[47]。因此,结合疾病特点,特定的营养方案设计应该是未来的研究的方向。

神经重症的患者具有较高的病死率和致残率,由于大脑与肌肉组织的交互关系,必须在临床上重视肌少症的识别及干预,并通过动物实验和临床研究发现干预的靶点和时机,争取在临床治疗中做到“肌不可失”,从而改善神经重症患者的预后。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
[1] Rosenberg IH. Sarcopenia: origins and clinical relevance[J]. J Nutr, 1997, 127(5 Suppl): 990S-991S. DOI:10.1093/jn/127.5.990S
[2] Moisey LL, Mourtzakis M, Cotton BA, et al. Skeletal muscle predicts ventilator-free days, ICU-free days, and mortality in elderly ICU patients[J]. Crit Care, 2013, 17(5): R206. DOI:10.1186/cc12901
[3] Hasselgren PO, James JH, Benson DW, et al. Total and myofibrillar protein breakdown in different types of rat skeletal muscle: effects of sepsis and regulation by insulin[J]. Metabolism-clinical & Experimental, 1989, 38(7): 634-640. DOI:10.1016/0026-0495(89)90100-5
[4] Morley JE, Kalantar-Zadeh K, Anker SD. COVID-19: a major cause of Cachexia and sarcopenia?[J]. J Cachexia Sarcopenia Muscle, 2020, 11(4): 863-865. DOI:10.1002/jcsm.12589
[5] Hanna JS. Sarcopenia and critical illness: a deadly combination in the elderly[J]. JPEN J Parenter Enteral Nutr, 2015, 39(3): 273-281. DOI:10.1177/0148607114567710
[6] Mansoor O, Beaufrere B, Boirie Y, et al. Increased mRNA levels for components of the lysosomal, Ca2+-activated, and ATP-ubiquitin-dependent proteolytic pathways in skeletal muscle from head trauma patients[J]. PNAS, 1996, 93(7): 2714-2718. DOI:10.1073/pnas.93.7.2714
[7] Cruz-Jentoft AJ, Bahat G, Bauer J, et al. Sarcopenia: revised European consensus on definition and diagnosis[J]. Age Ageing, 2019, 48(4): 601. DOI:10.1093/ageing/afz046
[8] Cruz-Jentoft AJ, Sayer AA. Sarcopenia[J]. Lancet, 2019, 393(10191): 2636-2646. DOI:10.1016/S0140-6736(19)31138-9
[9] Lee K, Shin Y, Huh J, et al. Recent issues on body composition imaging for sarcopenia evaluation[J]. Korean J Radiol, 2019, 20(2): 205-217. DOI:10.3348/kjr.2018.0479
[10] Kilic MK, Kizilarslanoglu MC, Arik G, et al. Association of bioelectrical impedance analysis-derived phase angle and sarcopenia in older adults[J]. Nutr Clin Pract, 2017, 32(1): 103-109. DOI:10.1177/0884533616664503
[11] Matsumoto N, Inuma H, Wakabayashi H, et al. Comment on high protein intake after subarachnoid hemorrhage improves oral intake and temporal muscle volume[J]. Clin Nutr, 2021, 40(8): 4861-4862. DOI:10.1016/j.clnu.2021.07.010
[12] Ryan AS, Buscemi A, Forrester L, et al. Atrophy and intramuscular fat in specific muscles of the thigh: associated weakness and hyperinsulinemia in stroke survivors[J]. Neurorehabil Neural Repair, 2011, 25(9): 865-872. DOI:10.1177/1545968311408920
[13] Kashani KB, Frazee EN, Kukrálová L, et al. Evaluating muscle mass by using markers of kidney function: development of the sarcopenia index[J]. Crit Care Med, 2017, 45(1): e23-e29. DOI:10.1097/CCM.0000000000002013
[14] Angulo J, El Assar M, Rodríguez-Mañas L. Frailty and sarcopenia as the basis for the phenotypic manifestation of chronic diseases in older adults[J]. Mol Aspects Med, 2016, 50: 1-32. DOI:10.1016/j.mam.2016.06.001
[15] Rolland Y, Abellan van Kan G, Gillette-Guyonnet S, et al. Cachexia versus sarcopenia[J]. Curr Opin Clin Nutr Metab Care, 2011, 14(1): 15-21. DOI:10.1097/MCO.0b013e328340c2c2
[16] Stevens RD, Marshall SA, Cornblath DR, et al. A framework for diagnosing and classifying intensive care unit-acquired weakness[J]. Crit Care Med, 2009, 37(10 suppl): S299-S308. DOI:10.1097/ccm.0b013e3181b6ef67
[17] Su Y, Yuki M, Otsuki M. Prevalence of stroke-related sarcopenia: a systematic review and meta-analysis[J]. J Stroke Cerebrovasc Dis, 2020, 29(9): 105092. DOI:10.1016/j.jstrokecerebrovasdis.2020.105092
[18] English C, McLennan H, Thoirs K, et al. Loss of skeletal muscle mass after stroke: a systematic review[J]. Int J Stroke, 2010, 5(5): 395-402. DOI:10.1111/j.1747-4949.2010.00467.x
[19] Arasaki K, Igarashi O, Machida T, et al. Chapter 19 Reduction in the motor unit number estimate (MUNE) after cerebral infarction[J]. Suppl Clin Neurophysiol, 2009, 60: 189-95. DOI:10.1016/S1567-424X(08)00019-6
[20] Marner L, Nyengaard JR, Tang Y, et al. Marked loss of myelinated nerve fibers in the human brain with age[J]. J Comp Neurol, 2003, 462(2): 144-152. DOI:10.1002/cne.10714
[21] Vandenborne K, Elliott MA, Walter GA, et al. Longitudinal study of skeletal muscle adaptations during immobilization and rehabilitation[J]. Muscle Nerve, 1998, 21(8): 1006-1012. DOI:10.1002/(sici)1097-4598(199808)21:8<1006:aid-mus4>3.0.co;2-c
[22] Foley NC, Martin RE, Salter KL, et al. A review of the relationship between dysphagia and malnutrition following stroke[J]. J Rehabil Med, 2009, 41(9): 707-713. DOI:10.2340/16501977-0415
[23] Dirnagl U. Pathobiology of injury after stroke: the neurovascular unit and beyond[J]. Ann N Y Acad Sci, 2012, 1268: 21-25. DOI:10.1111/j.1749-6632.2012.06691.x
[24] Beaudart C, Rabenda V, Simmons M, et al. Effects of protein, essential amino acids, B-hydroxy B-methylbutyrate, creatine, dehydroepiandrosterone and fatty acid supplementation on muscle mass, muscle strength and physical performance in older people aged 60 years and over. A systematic review on the literature[J]. J Nutr Health Aging, 2018, 22(1): 117-130. DOI:10.1007/s12603-017-0934-z
[25] Remelli F, Vitali A, Zurlo A, et al. Vitamin D deficiency and sarcopenia in older persons[J]. Nutrients, 2019, 11(12): E2861. DOI:10.3390/nu11122861
[26] Bauer JM, Verlaan S, Bautmans I, et al. Effects of a vitamin D and leucine-enriched whey protein nutritional supplement on measures of sarcopenia in older adults, the PROVIDE study: a randomized, double-blind, placebo-controlled trial[J]. J Am Med Dir Assoc, 2015, 16(9): 740-747. DOI:10.1016/j.jamda.2015.05.021
[27] Lightfoot A, Mc Ardle A, Griffiths RD. Muscle in defense[J]. Crit Care Med, 2009, 37(10 suppl): S384-S390. DOI:10.1097/ccm.0b013e3181b6f8a5
[28] Steensberg A, van Hall G, Osada T, et al. Production of IL-6 in contracting human skeletal muscles can account for the exercise-induced increase in plasma IL-6[J]. J Physiol, 2000, 529(Pt 1): 237-242. DOI:10.1111/j.1469-7793.2000.00237.x
[29] Mourkioti F, Rosenthal N. NF-kappaB signaling in skeletal muscle: prospects for intervention in muscle diseases[J]. J Mol Med (Berl), 2008, 86(7): 747-759. DOI:10.1007/s00109-008-0308-4
[30] Morley JE. Editorial: bidirectional communication between brain and muscle[J]. J Nutr Health Aging, 2018, 22(10): 1144-1145. DOI:10.1007/s12603-018-1141-2
[31] Niemann C, Godde B, Voelcker-Rehage C. Not only cardiovascular, but also coordinative exercise increases hippocampal volume in older adults[J]. Front Aging Neurosci, 2014, 6: 170. DOI:10.3389/fnagi.2014.00170
[32] van Praag H, Shubert T, Zhao CM, et al. Exercise enhances learning and hippocampal neurogenesis in aged mice[J]. J Neurosci, 2005, 25(38): 8680-8685. DOI:10.1523/JNEUROSCI.1731-05.2005
[33] Chu YH, Tang PF, Peng YC, et al. Meta-analysis of type and complexity of a secondary task during walking on the prediction of elderly Falls[J]. Geriatr Gerontol Int, 2013, 13(2): 289-297. DOI:10.1111/j.1447-0594.2012.00893.x
[34] Delezie J, Handschin C. Endocrine crosstalk between skeletal muscle and the brain[J]. Front Neurol, 2018, 9: 698. DOI:10.3389/fneur.2018.00698
[35] Carson RG. Get a grip: individual variations in grip strength are a marker of brain health[J]. Neurobiol Aging, 2018, 71: 189-222. DOI:10.1016/j.neurobiolaging.2018.07.023
[36] Pedersen BK, Akerström TC, Nielsen AR, et al. Role of myokines in exercise and metabolism[J]. J Appl Physiol (1985), 2007, 103(3): 1093-1098. DOI:10.1152/japplphysiol.00080.2007
[37] Chu YH, Tang PF, Peng YC, et al. Meta-analysis of type and complexity of a secondary task during walking on the prediction of elderly Falls[J]. Geriatr Gerontol Int, 2013, 13(2): 289-297. DOI:10.1111/j.1447-0594.2012.00893.x
[38] Zhang J, Zhang WZ. Can irisin be a linker between physical activity and brain function?[J]. Biomol Concepts, 2016, 7(4): 253-258. DOI:10.1515/bmc-2016-0012
[39] Grygiel-Górniak B, Puszczewicz M. A review on irisin, a new protagonist that mediates muscle-adipose-bone-neuron connectivity[J]. Eur Rev Med Pharmacol Sci, 2017, 21(20): 4687-4693.
[40] Akan B. Influence of sarcopenia focused on critically ill patients[J]. Acute Crit Care, 2021, 36(1): 15-21. DOI:10.4266/acc.2020.00745
[41] Bray NW, Pieruccini-Faria F, Bartha R, et al. The effect of physical exercise on functional brain network connectivity in older adults with and without cognitive impairment. A systematic review[J]. Mech Ageing Dev, 2021, 196: 111493. DOI:10.1016/j.mad.2021.111493
[42] Lourenco MV, Frozza RL, Freitas GB de, et al. Exercise-linked FNDC5/irisin rescues synaptic plasticity and memory defects in Alzheimer's models[J]. Nat Med, 2019, 25(1): 165-175. DOI:10.1038/s41591-018-0275-4
[43] Maffiuletti NA, Gondin J, Place N, et al. Clinical use of neuromuscular electrical stimulation for neuromuscular rehabilitation: what are we overlooking?[J]. Arch Phys Med Rehabil, 2018, 99(4): 806-812. DOI:10.1016/j.apmr.2017.10.028
[44] Parry SM, Berney S, Granger CL, et al. Electrical muscle stimulation in the intensive care setting: a systematic review[J]. Crit Care Med, 2013, 41(10): 2406-2418. DOI:10.1097/CCM.0b013e3182923642
[45] Rhodes A, Evans LE, Alhazzani W, et al. Surviving Sepsis campaign: international guidelines for management of Sepsis and septic shock: 2016[J]. Crit Care Med, 2017, 45(3): 486-552. DOI:10.1097/CCM.0000000000002255
[46] Ferrando AA, Paddon-Jones D, Hays NP, et al. EAA supplementation to increase nitrogen intake improves muscle function during bed rest in the elderly[J]. Clin Nutr, 2010, 29(1): 18-23. DOI:10.1016/j.clnu.2009.03.009
[47] Ha LS, Hauge T, Iversen PO. Body composition in older acute stroke patients after treatment with individualized, nutritional supplementation while in hospital[J]. BMC Geriatr, 2010, 10: 75. DOI:10.1186/1471-2318-10-75