有机磷农药（organophosphorus pesticides，OPs）是最常用的农药之一，全球每年因急性有机磷农药中毒（acute organophosphorus pesticide poisoning，AOPP）死亡大约25万人，占中毒总死亡人数的30%^[1]。AOPP仍是发展中国家最常见的中毒，AOPP的平均病死率虽已在15%以下，但AOPP致死绝对人数仍居第1位^[2]。《急性有机磷农药中毒诊治临床专家共识(2016)》（以下简称《共识》）规范了AOPP的诊治，对于降低基层医院的AOPP病死率具有积极作用，《共识》部分阐述了致死性或潜在致死性合并症，但随着重症诊疗技术的发展，对于部分合并症产生新的认识，临床仍需关注AOPP，警惕各系统致死性合并症，以进一步降低其病死率^[3]。

1 呼吸系统合并症 1.1 呼吸衰竭

呼吸衰竭是AOPP最常见的合并症，根据发生时间早晚分为早发型和晚发型两种。早发型呼吸衰竭是指在中毒后24 h内发生的呼吸衰竭，呼吸中枢直接被抑制、呼吸肌麻痹、气道痉挛和气道大量分泌是主要致病因素；晚发型呼吸衰竭是指24 h后出现的呼吸衰竭，多由于乙酰胆碱对神经肌肉接头持续过度刺激或OPs对骨骼肌的直接毒性引起^[4]。Eddleston等^[5]的研究中AOPP患者共376例，其中90例因呼吸衰竭给予了机械通气治疗，早发型61例（67.8%），且中毒后2 h内发生52例（57.8%），晚发型29例（32.2%），早发型机械通气时间短于晚发型，晚发型机械通气时间更长，病死率更高。

急性胆碱能危象多为中枢性呼吸衰竭，同时与呼吸肌麻痹和气道分泌物不能廓清有关，多为早发型，但高脂溶性AOPP胆碱能危象出现晚，24 h后也要警惕，如灭线磷和倍硫磷，胆碱能危象可延迟到中毒后24~48 h。早就诊、早诊断、早插管、尽早使用呼吸机辅助通气可降低病死率^[4]。胆碱能危象表现不典型、胆碱能兴奋表现不明显，可能影响急性胆碱能危象的临床判断，就诊时间过晚，或就诊、转诊过程中发生惊厥、甚至心肺复苏，使是否存在胆碱能危象判断更困难。中间综合征发生在急性胆碱能危象缓解后，发生率在17%~80%之间，多为晚发型，与OPs种类、中毒量、阿托品及复能剂用量有关。常见于高脂溶性高毒OPs中毒、重度AOPP或延迟就诊者，临床需注意高脂溶性高毒OPs延迟出现的胆碱能危象易与中间综合征发生时间重叠，反跳常发生在数天到数周之间，临床也要和中间综合征鉴别。密切观察意识、肺内啰音及肌无力、腱反射等临床指标，一般鉴别不难^[6-7]。AOPP反跳可能与储存在脂肪组织中的有机磷再释放，皮肤、毛发或肝肠循环再吸收以及阿托品、解磷定减量过快、应用时间短相关，呼吸衰竭多为晚发型。就诊时规范洗消和有效拮抗中毒治疗，可以减少反跳发生。通过鼻胆管引流、支气管肺泡灌洗阻断再吸收降低反跳发生率，临床风险超过获益，甚至产生严重的医疗附加损害，目前无循证医学支持。AOPP抗毒药物治疗必须个体化，尤其是以阿托品为代表的抗胆碱能药物，使用剂量过大将导致阿托品过量甚至中毒导致膈肌麻痹，也是呼吸衰竭和不能早期脱机的原因之一^[8]。

晚发、晚插管的中毒患者，机械通气时间一般需要数天或数周，治疗过程中存在合并呼吸机相关性肺炎和气压伤的风险。AOPP意识障碍、气道保护能力下降或丧失、洗胃或催吐，可误吸合并化学性肺泡炎，特别是误吸入低pH（＞2.5）、大量含食物或含细菌的胃内容物以及高浓度OPs，急性肺损伤的风险增加^[9]。Hrabetz等^[10]报道33例入住ICU的重度AOPP患者，82%合并吸入性肺炎，其中1例患者进展为急性呼吸窘迫综合征（acute respiratory distress syndrome，ARDS）死亡。AOPP机械通气后氧合不能明显改善，胸部影像学出现细支气管肺泡炎改变，融合趋势或实变，临床需警惕化学吸入性肺泡炎，及时给予激素治疗可以阻止病情进展，治疗如不及时会逐渐恶化并演变为ARDS，危及患者生命。

1.2 肺栓塞

乙酰胆碱堆积、阿托品过量使用和交感神经过度刺激导致肺血管收缩，AOPP诱发氧化应激、内皮损伤和血小板功能异常，这些因素均增加深静脉血栓和肺栓塞风险，AOPP患者深静脉血栓的风险增加1.55倍，合并其他基础疾病AOPP患者，风险增加2.12倍^[11]。AOPP合并肺栓塞已有文献报道，AOPP治疗过程中，低氧血症不能以AOPP解释时，需要除外肺栓塞^[12]。

胆碱能危象、中间综合征、反跳导致的呼吸衰竭，无论是早发型和晚发型，症状多有重叠，合并阿托品中毒、吸入性肺泡炎使临床鉴别难度增加，医生需要密切观察病情，积极支持治疗同时给予个体化处理^{[5, 13]}。误吸、不安全洗胃和机械通气增加AOPP患者院内肺炎发生率，特别是院内感染控制不严时，致病菌为多重耐药菌，进一步延长机械通气时间，增加ICU入住及整体住院时间，病死率增高^[4]。AOPP增加肺栓塞的风险，住院过程中需要警惕和评估、检查。上述所有的病因均可表现为不同程度呼吸衰竭，如不能及时鉴别诊断和有效处置，将会演变为致死性并发症。

2 心血管系统合并症 2.1 心律失常

1975年，Lyzhnikov等^[14]报道在重度AOPP患者部分（18.5%）出现QTc延长，多在入院2~6天内死于心脏骤停，补钾及纠正内环境紊乱也未能预防QTc延长患者致死性心律失常发生，这是首次提出AOPP导致QTc延长和心脏骤停，QTc 0.58s是恶性室性心律失常的高危因素^[15]。AOPP后QTc延长发生率在20%~80%之间，QTc延长与中毒严重程度直接相关，常见于重度中毒，住院期间发生恶性室性心律失常的患者均为QTc延长患者^[16-18]。何新华等^[19]报道41例重度敌敌畏中毒接受机械通气治疗患者，发生率相对于国外研究处于较低水平，共有6例（14.6%）发生QTc延长，其中1例发生室颤死亡。QTc延长发生于中毒后2周内左右，存活患者心电图在出院前或出院随访时恢复正常是其重要特征，QTc延长期间，6%~85%患者发生室速或室颤。恶性心律失常无论发生可能性高低均可能导致灾难性后果，因而对于AOPP入院时需要常规心电图检查并关注QTc间期，中重度AOPP，每日复查心电图以评估QTc间期。快速清除毒物，减轻胆碱能危象和持续时间，纠正内环境紊乱，积极支持治疗等是减少QTc延长发生率和缩短QTc延长时间的可能有效措施，阿托品增加快速心律失常的发生率，QTc延长患者首选长托宁^[20]。

2.2 心肌损伤和心肌梗死

重度AOPP患者双肺渗出、心脏大小正常，阿托品治疗24 h内渗出影完全或基本吸收。由于存在心肌酶升高，既往把上述合并症认定为心脏的合并症。病理研究发现AOPP相关心肌损伤，目前看这种特点的肺水肿和AOPP胆碱能危象相关，与心肌损伤关系不大，但AOPP导致心肌酶和特异性心肌损伤标志物升高提示AOPP相关心肌损伤是明确存在的^[18]。AOPP相关心肌损伤除心肌酶学改变外，多出现心电图非特异性ST-T改变，部分患者出现ST段抬高^[18]。心电图出现部分导联弓背向上形抬高同时酶学升高是否诊断急性心肌梗死目前观点不统一，部分学者认为在中毒急性期虽有ST抬高，但患者冠状动脉造影未发现罪犯血管病变，且出院之前或随访时心电图均恢复正常，因而不能诊断急性心肌梗死^{[19, 21]}。印度学者近年报道的多例AOPP合并急性心肌梗死病例，病例年龄在20~40岁之间，发生在AOPP 2 d内，急性心肌梗死的诊断是根据心电图和心肌酶学确定，冠状动脉造影均未发现罪犯血管病变，虽然可能是由于冠状动脉痉挛所致，是不能除外AOPP的急性心肌损伤的^[22-24]。无论临床是否诊断急性心肌梗死，均提示心肌损伤较重，临床医师务必高度重视。

2.3 心源性休克

严重心肌损伤导致心功能下降，普通心脏超声和组织心脏超声检查发现，AOPP急性期心功能下降，在出院前或随访时基本恢复^{[19, 25]}。急性期严重心功能降低表现为心源性休克，临床发生率低。2009年国内报道5例患者在重度AOPP后2~32 h出现严重心肌损伤、血压下降，室壁运动显著减弱和射血分数下降，其中1例死亡^[26]。在患者阿托品化后、瞳孔不缩小、心率不减慢时再次出现肺水肿，要考虑合并心肌损伤，如果病情迅速进展成休克阶段时，临床需要注意和AOPP导致的分布性休克鉴别，通过血流动力学监测技术可以帮助临床判断^[27-28]。

心脏是AOPP的重要靶器官，不同于呼吸系统的典型AOPP临床表现，心脏损伤可以仅表现为QTc延长，无临床症状，严重者会出现室性心动过速或室颤，导致患者猝死；部分重度中毒患者，心肌损伤严重，影响心功能，发生心源性肺水肿、甚至休克，临床医生不能及时识别，错误诊断为AOPP反跳的非心源性肺水肿，治疗不及时甚至错误，导致患者死亡。AOPP导致的分布性休克和心源性休克治疗方向不同，如果不加区分，没有重症治疗的思维，患者病情非但不能缓解，反而会雪上加霜。

3 消化系统合并症 3.1 急性胰腺炎

急性胰腺炎是AOPP的消化系统合并症，近年报道逐渐增多，临床逐渐被重视，而《共识》中未涉及，指南修订时应予以补充，以减少漏诊、误诊和相关死亡。1979年，Dressel等^[29]首先报道1例AOPP误诊患者，临床诊断为急性胰腺炎并给予积极支持治疗，在第10天确诊为AOPP。Dressel等^[29]通过动物实验证实AOPP时胰腺外分泌增加、Oddi括约肌收缩，胰管内压力升高，胰腺细胞腺泡释放淀粉酶、脂肪酶至间质和胰管，胰腺间质水肿，间质内淀粉酶和脂肪酶通过淋巴循环入血，相应血酶学升高。因误诊未给予AOPP的针对性治疗，胰管内压力持续升高、间质水肿未能缓解，导致了急性胰腺炎^[29]。高淀粉酶血症是重度AOPP的临床表现之一，与疾病严重程度相关，血淀粉酶升高见于22%~60% AOPP患者，治疗后多在72 h内恢复至正常范围^[30-32]。血淀粉酶超过正常3倍并存在影像学或超声证据可以诊断急性胰腺炎，5.7%~29%的AOPP合并急性胰腺炎，临床多在3~5天缓解，仅有个别病例进展为重症胰腺炎^[31-32]。AOPP重度胰腺炎多因不能解释的腹部症状（如持续腹胀、腹痛加重）而行CT（或强化CT）检查或开腹探查而确定诊断，延误诊断是导致预后不良的主要因素^[33-35]。血淀粉酶、脂肪酶监测应列为AOPP的常规化验，明显升高或持续升高时行CT或强化CT检查除外急性胰腺炎^[36]。

3.2 肠缺血坏死

非闭塞性肠系膜血管缺血是AOPP的罕见合并症，国外有文献报道，患者在中毒后第2天腹胀、休克，腹部CT结直肠不能强化，开腹探查证实非闭塞性肠系膜血管缺血诊断，缺血考虑和肠腔内压力过高有关^[37]。2020年杨树青等^[38]报道1例AOPP后门静脉气体栓塞病例，患者服水胺硫磷约100 mL后12 h出现腹部膨隆，明显压痛、反跳痛，肠鸣音消失，腹部CT见门静脉和下腔静脉明显积气，中毒后34 h死于休克。上述病例虽未确诊肠坏死，但一般情况下肠缺血和坏死是门静脉积气的最常见原因，肠黏膜损伤、缺血、坏死，肠道内气体压力升高，气体自肠壁吸收入血，Liu等^[39]的报道病例不能除外肠缺血坏死。在1例重度AOPP病例报告中，患者在敌敌畏中毒后表现为顽固性休克，腹胀迅速加重、肠鸣音消失，腹部CT检查确诊消化道穿孔，术中发现多发小肠穿孔，术后病理证实穿孔原因为跨肠壁的出血性坏死^[40]。上述病例报告中均表现为休克，腹胀突然或进行性加重、肠鸣音消失，及时腹部CT会给临床带来诊断线索，不能把腹胀或肠鸣音减弱简单归结为镇痛、镇静药物或阿托品所致，特别是呼吸衰竭机械通气的患者，更要时刻关注腹部体征^{[37, 40-41]}。

AOPP本身伴随消化道症状，解毒剂阿托品、重症病例救治时镇静和镇痛药物明显抑制胃肠道蠕动，消化系统是救治过程中需要重点关注的方面。如果临床医生仅关注是否阿托品化的体征，忽视系统查体和动态观察，对消化系统少见合并症不了解，机械通气、镇痛、镇静使患者不能正常表达，这些因素均导致消化系统少见合并症不能早期发现，甚至延误诊断和治疗，导致患者死亡。虽然AOPP的消化系统合并症发生率不高，鉴于其不良预后，临床要警惕消化系统少见和罕见合并症。

4 其他

酸中毒是AOPP的常见并发症之一，也是预后的一个重要决定因素，合并代谢性酸中毒的患者病死率为25%，而对治疗无反应的严重代谢性酸中毒是一种罕见的并发症，此类患者预后严重不良^[42]。2004年Asari等^[43]报道4例对儿茶酚胺无反应的严重代谢性酸中毒死亡病例，此4例患者由于合并严重低血压均进行了血流动力学监测，为高排低阻型的分布性休克。2005年Setlur和Sharma^[44]报道1例敌敌畏中毒后发生严重代谢性酸中毒死亡病例，在严重酸中毒之前也发生了休克，此后也有类似的病例报道^[45]。这些病例的共同特点为代谢性酸中毒之前合并严重血流动力学不稳定，患者死亡的可能原因在于休克未能纠正，代谢性酸中毒为继发于休克的表现。严重氧化应激、肾上腺素等儿茶酚胺释放及胰腺损伤均可能导致糖尿病患者血糖升高，在AOPP基础上合并糖尿病酮症酸中毒，临床不能及时发现可能影响患者预后^[46]。

急性AOPP还会导致泌尿系统、血液系统、内分泌系统和中枢神经系统程度不同的损伤，多不会导致临床死亡，预后大多良好。中枢神经系统损伤一般不合并脑实质病变，1979年de Reuck等^[47]报道2例间脑和脑干发生严重出血性坏死的死亡病例，此后无脑实质病变的相关病例报告和研究。

对于AOPP后各种致死性或潜在致死性合并症，虽然在国内外文献中多有报道，但临床医生缺乏了解和重视，只有临床医生系统了解AOPP的合并症，包括常见、少见和罕见情况，开拓临床思维，才能避免AOPP的不必要死亡，进一步降低病死率^{[3, 48-50]}。《共识》中对于部分少见、罕见合并症未提及，建议修订时应予补充完善。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突