脓毒症（sepsis）是一种威胁生命的器官功能障碍综合征，由宿主对微生物感染过度和失调反应引起，是临床急危重症患者最主要的死亡原因。目前脓毒症的治疗主要包括早期液体复苏、感染灶清除、抗菌药物使用和器官支持等^[1]。抗炎、抗氧化及调节肠道菌群的新治疗方法的发展可降低脓毒症的发生率和病死率^[2]。但脓毒症及随后广谱抗生素的使用会导致肠道菌群多样性的破坏，并随之丧失促进健康的短链脂肪酸，如丁酸盐，从而导致肠道菌群失调，肠黏膜屏障破坏，菌群移位。肠道菌群及其相关代谢产物在调节宿主对感染的免疫反应中起着至关重要的作用。粪菌移植（fecal microbiota transplantation，FMT）近年在脓毒症治疗中得到更多的关注，有证据表明肠道菌群改变与成人脓毒症的进展相关。在脓毒症发生发展过程中，改变肠道菌群，如FMT，可能对某些微生物组结构和功能发生显著改变的患者有益^[3]。FMT在脓毒症中的作用机制可能与FMT恢复正常肠道菌群和调节免疫反应以帮助清除病原体有关。本文将对FMT在脓毒症中的作用研究进展做一综述。

1 肠道菌群和脓毒症 1.1 肠道菌群

肠道菌群是指生活在肠道腔中的各种微生物群落。在成人肠道微生物群中大约有250多种不同种类的细菌、真菌和病毒^[4]。肠道菌群种类庞大，在健康人体中以拟杆菌门和厚壁菌门为主^[5]。宿主和肠道菌群以高度互利的关系共存，宿主为肠道菌群提供场所和养分，肠道菌群为宿主提供肠道和各系统的生理功能支持以及调节宿主体内的许多稳态机制，包括营养代谢、肠黏膜屏障保护、免疫调节和防止肠道致病菌定植^[6]。当病原体侵入肠道时，肠道菌群将会发挥保护功能，使机体免疫机制和宿主炎性反应保持平衡，进一步保证肠道的正常生理功能^[7]。

1.2 肠道菌群紊乱易导致脓毒症

肠黏膜屏障功能受损，通透性增加，活性氧大量释放，原存在于肠道内的细菌和内毒素透过肠壁进入体循环，经过肠系膜淋巴结进一步扩散至远隔脏器并大量繁殖，引起全身感染，加重脓毒症患者病情^[7-8]。肠道菌群的多样性和数量改变与多种疾病有关，如艰难梭菌感染（clostridioides difficile infection，CDI）、哮喘、肥胖和癫痫等。肠道作为机体最大的细菌及毒素贮存库，同时也是诱发脓毒症的重要感染源，而肠道微生态的改变在其中发挥了重要作用。临床研究表明，多样化和平衡的肠道菌群能够增强宿主对肠道病原体的免疫力，这种平衡的失调可能导致脓毒症的易感性增加^[9]。脓毒症的一个诱发因素是肠道菌群紊乱，肠道菌群的改变通过以下几种机制增加脓毒症的易感性：①允许致病菌扩散；②启动免疫系统产生过强的促炎反应；③减少有益微生物产物的产生，如短链脂肪酸^[3]。目前认为脓毒症的发病机制由多种因素共同作用，近年来大量研究表明肠道菌群紊乱会引发并加重脓毒症的发展，对脓毒症的结局产生负面影响^[9]。2019年一项对200多例早产儿进行的前瞻性队列研究发现，新生儿肠道微生物群的细菌多样性增加和厌氧菌定植可预防脓毒症^[10]。正如这项研究所示，肠道菌群的组成和多样性并不能解释脓毒症的所有临床异质性。肠道菌群可能是调节全身脓毒症反应的众多因素之一，需要更多的研究来阐明调节机制之间的相互作用。因而深入了解脓毒症患者肠道菌群紊乱状态，对于评估脓毒症患者病情及基于微生物的治疗措施具有重要的指导作用。

1.3 脓毒症加重肠道菌群紊乱

脓毒症时，肠道微环境被破坏，肠道菌群失调，菌群比例和数量会发生明显改变，主要表现为肠道内益生菌减少，而铜绿假单胞菌、肺炎克雷伯杆菌、鲍曼不动杆菌、变形杆菌和真菌等肠内条件致病菌因而失去定植菌而大量繁殖，成为优势菌群^[11]。脓毒症及随后广谱抗生素的使用，会破坏宿主和肠道菌群之间的平衡，从而促进病原体和微生物产物在肠道黏膜上的定植、过度生长和移位^[12]。在脓毒症发展过程中，肠黏膜屏障功能障碍的以下几个机制既可以被认为是脓毒症的结果，也可以被认为是脓毒症发生的原因：肠黏膜通透性增加、黏膜上皮细胞凋亡、菌群移位、组织水肿、灌注减少和组织凝血功能失调。脓毒症时肠黏膜灌注减少，缺血缺氧，肠黏膜上皮细胞凋亡，从而破坏黏膜屏障，导致通透性增加^[13]。一旦脓毒症发生，肠道微生物群会被破坏，并增加终末器官功能衰竭的可能性^[14]。研究显示，在正常状态下，乳杆菌、双歧杆菌等益生菌占优势地位，而在脓毒症大鼠粪便中，益生菌数量明显减少，大肠埃希菌的数量明显增加^[15]。FMT可诱导肠道微生物群发生显著改变，并有助于重塑患者的微生态防御屏障，FMT后厚壁菌门丰度增加和变形菌门明显减少，这与炎症反应的减轻和固有免疫稳态的恢复相关^[16]。

2 FMT在脓毒症中的作用 2.1 FMT

FMT是近年来兴起的一种肠道菌群靶向治疗方法。它被定义为通过上消化道或下消化道将肠道菌群从健康供体移植到患者体内，以恢复肠道菌群，并提供与正常肠道菌群相似的益处，包括增强免疫力，改善胃肠道屏障功能和防止细菌移位，为治疗肠道内外疾病提供帮助^[17]。FMT的潜在优势在于重建正常的肠道微生态，通过抗炎、抗氧化、纠正短链脂肪酸等肠道益生菌产物表达等机制发挥重要的保护作用^[18]。

2.2 FMT在临床中的应用

目前FMT已被临床医学指南及共识推荐，可用于治疗难治性CDI；并逐渐推广应用于慢性便秘、腹泻、肠易激综合征和炎性肠病等肠道功能性和器质性疾病，同时也用于神经精神系统方面的治疗，例如自闭症、焦虑、抑郁症和帕金森病等疾病；近年研究发现，FMT也可用于脓毒症脑病的治疗。通过移植健康小鼠的粪便，成功地减轻了小鼠的脓毒症脑病症状，同时改变了脓毒症小鼠的肠道菌群，肠道-微生物群-脑轴是迷走神经介导的，在脓毒症脑病中迷走神经可将肠道菌群信息传递到中枢神经系统，迷走神经是肠道菌群和脓毒症脑病之间的重要中介，因此FMT和迷走神经是治疗脓毒症脑病的潜在靶点^[19]。随着FMT在临床上的应用越来越广泛。微生物群在健康人群中的重要性日益体现，促使人们进一步尝试治疗各种疾病。FMT的目的是使肠道的微生物群结构和功能恢复到健康状态。FMT后，宿主的新陈代谢、免疫系统以及防止病原体侵入的能力将会提高。

2.3 FMT在脓毒症中的应用

FMT可为药物治疗提供额外的免疫调节益处，从而成为治疗脓毒症的新选择。FMT通过增加短链脂肪酸，特别是丁酸盐的产量来减少肠道通透性，从而降低疾病的严重程度，这有助于维持上皮屏障的完整性^[20]。FMT还可以通过抑制Th1分化、T细胞活性、白细胞粘附和炎症因子的产生来恢复免疫生态调节^[21]。研究人员和临床医生已将FMT作为脓毒症治疗的辅助手段。2015年，Li等^[22]报道了一例高热、严重腹泻的患者，患者感染性休克，严重腹泻，常规治疗无效，对患者粪便进行了基于16S rRNA基因的肠道菌群分析，确定存在明显的菌群失调，共生硬壁菌和拟杆菌门严重缺乏，变形杆菌门，特别是肺炎克雷伯菌和肠杆菌科细菌属丰度增加。经鼻十二指肠FMT后停止抗生素治疗，在一天内临床症状好转，患者发热改善，粪便排出量减少，血液培养呈阴性。移植后粪便检查发现患者的肠道菌群转向了正常菌群，这是首例用FMT治疗严重脓毒症的病例报道。2016年，Wei等^[23]报道了两例最初因卒中治疗入院的患者出现感染性休克、多器官功能障碍综合征和水样腹泻，接受了供体FMT治疗，患者病情好转。2017年，Wurm等^[24]介绍了在脓毒症患者中使用FMT，他们的研究包括三例有全身炎症反应综合征和大量持续性腹泻的患者，这些患者与类固醇和抗生素的使用有关。其中一例患者因停止使用抗生素而好转，另一例患者死于脓毒症和多器官功能障碍综合征，第三例在腹泻和SIRS发作42 d后进行FMT，症状迅速缓解。从这些病例报道来看，FMT可能是一种成功的治疗方法，可以减轻脓毒症发作期间的炎症反应、免疫抑制和并发症。目前FMT尚缺乏系统的临床报道，未来需要更多临床随机对照研究来明确FMT在脓毒症中的作用及疗效。

2.4 FMT的方式及安全性 2.4.1 FMT的方式

直到1990年，灌肠一直是FMT的首选方法。以后各种途径都被试验过。然而，最佳给药途径仍不清楚。输入途径可大致分为上消化道和下消化道。常见的上消化道途径包括口服胶囊和经导管(鼻胃管、鼻十二指肠管和鼻空肠管)以及进行食管胃十二指肠镜检查时给药。常见的下消化道途径包括结肠镜检查给药和灌肠。结肠镜检查给药的主要优势是可以看到整个结肠，可靠地将菌群输送到受影响的肠段。然而，重症患者可能无法耐受手术或麻醉，并且有肠穿孔的风险。相比之下，灌肠侵入性更小，更容易进行，而且费用相对便宜^[25]。但是，灌肠时供体菌群通常不能准确扩散至目标肠段，因此临床效果较差，且有时需要更多的时间和人员来维持和翻转患者至不同体位，以弥补较差的菌群留存率。与结肠镜检查相比，上消化道给药途径通常更快、更便宜、耐受性更好。但因为上消化道给药时，使用较少的粪便菌群，可能会导致移植失败。Wang等^[26]研究发现，与下消化道相比，使用上消化道的不良事件发生率更高（43.6% vs 17.7%）。较新的给药方式是口服胶囊，将粪便与冷冻保护剂(最常见的是甘油)混合，并双重或三层包裹以保护粪菌免受胃酸的影响，胶囊具有无创、方便等优点^[27-28]。此外，FMT胶囊的高效性也使其成为对许多患者有吸引力的一个选择。

2.4.2 FMT的安全性

正因为FMT逐渐在临床上的研究应用，FMT的安全性问题应得到足够的重视。FMT是一种新的治疗方法，用于改变肠道菌群，由于它是近年才逐渐开始使用的，因此缺乏长期的安全性试验。此外，FMT还存在不良事件的风险^[17]。Youngster等^[29]报道，口服冷冻胶囊FMT治疗复发性CDI有效，但该疗法确实引起轻度不良反应，如腹部绞痛和腹胀。有研究报道患者在FMT后出现喉咙痛^[30]。在Kelly等^[31]的研究中，注意到FMT后12周内有2例死亡，其中1例死亡与FMT有关，这是由于在使用FMT时镇静期间的吸入所致。评估与FMT相关的不良事件，最初共有7 562篇文章被初步评估，但只有50篇符合纳入标准。虽然腹部不适被评估为FMT后轻度和最常见的不良事件，但也发现了更严重的不良事件，如感染、炎症性肠病复发、CDI和死亡^[26]。因此，有必要进行进一步FMT长期安全性试验，以更准确地评估不良事件。

3 结语

肠道菌群在脓毒症的病理生理学中扮演着重要的角色，因为微生物群塑造了免疫系统和在治疗过程中可能出现的病原体联合体。在实验性脓毒症小鼠实验环境中，FMT可防止病原菌定植，恢复宿主免疫系统，促进病原体清除。然而，FMT在脓毒症中的作用及疗效和安全性尚未完全明确。因此，有必要进一步了解FMT在脓毒症环境下形成宿主免疫应答并导致恢复的机制，也需要更多的临床研究明确FMT在脓毒症中的疗效及安全性。未来微生物群定向治疗可能包括恢复细菌代谢物，如丁酸盐，或提供能够恢复特定微生物群功能的特定细菌群，以恢复宿主免疫反应和从脓毒症中恢复。希望通过对肠道菌群与脓毒症相互作用机制的深入研究，开发出新的基于微生物组的治疗方法，以降低脓毒症的发病率和病死率。

利益冲突   所有作者均声明不存在利益冲突