2021, Vol. 30
2. 河南省急诊与创伤研究医学重点实验室，郑州 450052
2. Henan Medical Key Laboratory of Emergency and Trauma Research, Zhengzhou 450052, China
目前急性胰腺炎（acute pancreatitis，AP）是临床上常见且较为严重的一种急腹症，发病迅猛，病死率高[1]，AP患者若持续进展为重症急性胰腺炎（severe acute pancreatitis，SAP），易演化为全身炎症反应综合征（systemic inflammatory response syndrome，SIRS），进而导致多器官功能障碍（multiple organ dysfunction syndrome，MODS）[2]。AP的发病机制未完全明确，胰腺肿胀、坏死及炎症细胞的浸润使大量炎症介质释放入血，而炎症介质水平的增高会激活凝血系统，诱发静脉血栓形成，破坏的凝血因子还可导致凝血级联反应，进而导致胰腺微循环障碍，进一步加重胰腺组织损伤[3]。血小板在凝血功能及炎症反应等方面起着重要的作用，血小板功能的异常激活，导致其粘附性和聚集性增高，易形成血栓。然而，目前关于动态血小板的研究相对较少。本研究通过回顾性研究分析AP患者血清中动态血小板（花生四烯酸）最大聚集率和平均聚集率、凝血酶原时间（prothrombin time，PT）、纤维蛋白原（fibrinogen，FIB）、D-二聚体、血小板压积（plateletcrit，PCT）和急性胰腺炎严重程度床边指数（bedside index for sevenity in acute pancreatitis，BISAP）评分等相关指标，并评估其对AP严重程度的临床预测价值。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集2020年1月至2020年12月收治于郑州大学第一附属医院急诊外科的296例患者，根据纳入标准和排除标准，对纳入的146例AP患者进行回顾性分析。其中男性101例（69.20%），女性45例（30.80%），年龄为19~78岁，（44.99±15.31）岁。根据《中国急性胰腺炎诊治指南（2019，沈阳）》[4]将146例患者分为非SAP组和SAP组两组。
本研究已通过郑州大学第一附属医院科研和临床试验伦理委员会批准（伦理审查编号：2018-KY-51）。
1.2 纳入标准及排除标准纳入标准：①所有的患者均符合《中国急性胰腺炎诊治指南（2019，沈阳）》[4]关于AP的诊断及分级标准；②年龄 > 18岁且发病后在48 h内入院及48 h内各项检测指标完善；③临床资料无缺失。
排除标准：①慢性胰腺炎或AP术后者；②既往或现患肿瘤者；③合并血液系统疾病、自身免疫性疾病；④长期应用激素、免疫抑制剂或合并其他感染者；⑤妊娠期妇女、儿童等。
1.3 数据采集收集AP患者的性别、年龄、病因（胆源性、酒精性、高脂血症性和其他）等基本资料，并收集患者入院48 h内首次血清动态血小板（花生四烯酸）最大聚集率和平均聚集率、PT、FIB、D-二聚体、PCT等相关指标，同时进行BISAP评分，见表 1。
| 指标评分 | 标准 | 得分 |
| 血尿素氮 | ＞8.9 mmol/L | 1 |
| 意识障碍 | Glasgow评分＜15 | 1 |
| 存在SIRS | 体温＜36℃或＞38℃ | 1 |
| 呼吸频率＞20次/min或PaCO2＜60 mmHg | ||
| 脉搏＞90次/min | ||
| 白细胞＞12×109/L或＜4×109/L | ||
| 年龄 | ＞55岁 | 1 |
| 胸腔积液 | 影像学可见胸腔积液 | 1 |
应用SPSS 21.0软件对相关数据进行处理和分析。计量资料首先进行正态性检验，数据为正态分布时用均数±标准差（Mean±SD）表示，组间比较采用独立样本t检验；数据呈非正态分布时，用中位数（四分位数）[M（QL, QU）]表示，组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料用频数（率）表示，组间的比较采用χ2检验。进一步采用受试者工作特征曲线（ROC曲线）预测AP的严重程度，计算相应指标的最佳截断值、灵敏度、特异度和约登指数。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 研究对象的一般资料对比146例AP患者中，非SAP组96例，SAP组50例。非SAP组男性67例，女性29例，年龄19~78岁，（45.91±14.70）岁；SAP组男性34例，女性16例，年龄19~77岁，（43.24±16.45）岁。病因分析，非SAP组胆源性47例，酒精性16例，高脂血症性27例，其他6例；SAP组胆源性22例，酒精性9例，高脂血症性15例，其他4例。非SAP组和SAP组患者的性别、年龄、病因（胆源性、酒精性、高脂血症性和其他）等比较，差异均无统计学意义（P > 0.05）。见表 2。
| 指标 | 非SAP组（n=96） | SAP组（n=50） | t或χ2值 | P值 |
| 年龄（岁，Mean±SD） | 45.91±14.70 | 43.24±16.45 | 0.998 | 0.320 |
| 性别（男/女，例） | 67/29 | 34/16 | 0.049 | 0.824 |
| 病因（例，%） | ||||
| 胆源性 | 47（48.96） | 22（44.00） | 0.324 | 0.569 |
| 酒精性 | 16（16.67） | 9（18.00） | 0.041 | 0.839 |
| 高脂血症性 | 27（28.13） | 15（30.00） | 0.056 | 0.812 |
| 其他 | 6（6.25） | 4（8.00） | 0.003 | 0.959 |
SAP组动态血小板（花生四烯酸）最大聚集率和平均聚集率均高于非SAP组，SAP组PT、FIB、D-二聚体、PCT、BISAP评分也高于非SAP组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。见表 3。
| 指标 | 非SAP组（n=96） | SAP组（n=50） | t或Z值 | P值 |
| 血小板最大聚集率（%, Mean±SD） | 46.65±20.11 | 71.76±17.62 | 7.461 | < 0.01 |
| 血小板平均聚集率（%, Mean±SD） | 42.50±20.71 | 67.91±18.10 | 7.340 | < 0.01 |
| PT[s, M（QL, QU）] | 11.30（10.40, 12.45） | 11.80（11.10, 12.93） | -2.771 | 0.006 |
| FIB[g/L, M（QL, QU）] | 3.45（2.91, 4.51） | 4.48（3.31, 6.45） | -2.415 | 0.016 |
| D-二聚体[μg/L, M（QL, QU）] | 0.53（0.21, 1.23） | 1.64（0.59, 4.20） | -4.310 | < 0.01 |
| PCT（%, Mean±SD） | 0.19±0.06 | 0.23±0.08 | 3.678 | < 0.01 |
| BISAP评分（Mean±SD） | 0.45±0.66 | 1.42±1.18 | -6.380 | < 0.01 |
| 注：PT为凝血酶原时间；FIB为纤维蛋白原；PCT为血小板压积；BISAP为急性胰腺炎严重程度床边指数 | ||||
以AUC大于0.70作为判断该指标是否具有诊断价值的判断标准。动态血小板（花生四烯酸）最大聚集率和平均聚集率、D-二聚体、BISAP评分在预测SAP时，ROC曲线下面积分别为0.83、0.82、0.72、0.74，均大于0.70，具有较好的诊断效能（P < 0.05）。PT、FIB、PCT的ROC曲线下面积分别为0.64、0.62、0.67，均小于0.70，对AP严重程度的诊断价值较小。综上各指标的比较，动态血小板聚集率能更好地对AP严重程度做出评估。各项指标的95%置信区间、截断值、灵敏度、特异度、约登指数见表 4和图 1。
| 指标 | AUC | 95%CI | 截断值 | 灵敏度 | 特异度 | 约登指数 |
| 血小板最大聚集率 | 0.83 | 0.75~0.90 | 77.45% | 0.56 | 0.99 | 0.55 |
| 血小板平均聚集率 | 0.82 | 0.75~0.89 | 62.35% | 0.68 | 0.81 | 0.49 |
| PT | 0.64 | 0.55~0.73 | 10.65 s | 0.92 | 0.37 | 0.29 |
| FIB | 0.62 | 0.52~0.73 | 4.88 g/L | 0.46 | 0.82 | 0.28 |
| D-二聚体 | 0.72 | 0.63~0.81 | 1.43 μg/L | 0.58 | 0.79 | 0.37 |
| PCT | 0.67 | 0.57~0.76 | 0.19% | 0.80 | 0.49 | 0.29 |
| BISAP评分 | 0.74 | 0.65~0.83 | 0.50 | 0.74 | 0.65 | 0.39 |
| 注：AUC为ROC曲线下面积；95%CI为95%置信区间；PT为凝血酶原时间；FIB为纤维蛋白原；PCT为血小板压积；BISAP为急性胰腺炎严重程度床边指数 | ||||||
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| 图 1 血清动态血小板聚集率、PT、FIB、D- 二聚体、PCT和BISAP评分预测SAP的ROC曲线 Fig 1 ROC curve of serum aggregation rates of dynamic platelets, PT, FIB, D-dimer, PCT and BISAP score predicting SAP |
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AP是医院急诊入院最常见的消化系统疾病之一[5]，危重病例中，病死率可达5%~10%，更高可至30%，取决于疾病的严重程度[6]。部分AP患者可迅速进展为SAP，导致SIRS和MODS等多种并发症的产生，进而导致其病死率明显上升，因此早期快速、准确地预测SAP的发生及发展尤为重要。临床上迫切需要一些指标来早期判断AP患者病情及其严重程度，从而合理指导相关药物及手术治疗[7]。
动态血小板的检测指标包括血小板初始数量、平均体积、最大聚集率、平均聚集率等，临床上动态血小板检测指标可以反映血小板的形态、数量及功能的变化[8]。已有研究表明，脓毒症患者早期血小板的过度活化会导致血小板粘附率、聚集率异常增加[9]。在慢性肾脏病中，血栓形成、出血、炎症之间有一定的动态关系，表现出血小板功能障碍及相应循环血小板功能特异性的变化[10]。在一些感染性疾病中，血小板通过白细胞和内皮细胞的相互作用间接响应病原体的入侵，抗原识别后血小板被激活，活化的血小板可形成血小板聚集体和微血栓来促进病原体清除[11]。本研究对动态血小板聚集率进行检测，发现SAP患者动态血小板最大聚集率和平均聚集率均高于非SAP患者；且其ROC曲线下面积分别为0.83、0.82，对SAP有较高的预测价值。有研究证实，胰腺微循环障碍在SAP的发病过程中起着重要作用[12]。血小板的异常激活是血栓形成的一个重要环节，也是血小板活化的标志之一。AP患者病情的迅速发展会导致炎症级联反应和多器官功能衰竭，机体释放的一些促炎介质和细胞因子会作用于血小板表面的受体，从而损害血管内皮细胞系统，导致血小板活化，易致血栓的形成，进一步加重SAP。促炎介质和细胞因子同时会使血液呈现高凝状态，消耗大量凝血因子，诱发微循环障碍和弥散性血管内凝血[13]。花生四烯酸、二磷酸腺苷、肾上腺素等诱导剂可与血小板膜对应受体相结合，从而产生血小板活化信号，通过多种G蛋白转导信号引起血小板发生聚集和释放反应[14]。由此可知，动态血小板相关指标可以比较全面地反映血小板功能，并且检测方法简便快捷，可供临床应用。
PT、FIB和D-二聚体是凝血功能相关指标，PT反映外源性凝血功能，FIB是一种凝血因子，有助于了解凝血机能状态，D-二聚体主要反映纤维蛋白溶解功能。凝血功能与血小板功能在血栓的形成过程中有协同作用，两者关系紧密[15]。高脂血症性AP患者在进展为SAP时，早期D-二聚体有明显升高[16]。微血栓激活纤溶系统降解纤维蛋白生成D-二聚体，D-二聚体和AP的严重程度存在相关性[17]。在SAP中，胰蛋白酶的大量异常激活导致机体炎症反应加重，释放的炎症介质和细胞因子可触发凝血途径，导致凝血酶原被转化为凝血酶，形成纤维蛋白血栓[18]；另一方面，被活化的中性粒细胞释放的颗粒细胞弹性蛋白酶会破坏内皮细胞，可能降低内皮细胞抗血栓的能力[19]。抗凝能力下降，抑制纤溶，会刺激凝血和纤维蛋白及微血管血栓的形成，导致胰腺炎发生血小板聚集形成血栓的机制也许是这两种过程相互作用、相互影响的结果[20]。PT、FIB和D-二聚体的异常提示机体凝血功能紊乱，早期检测PT、FIB和D-二聚体可能对预测SAP有一定的价值。本研究中，SAP组患者PT、FIB和D-二聚体水平均高于非SAP组患者，对预测SAP有一定的意义。
PCT是平均血小体容积与血小板计数的乘积，也受血小板分布宽度的影响。有研究表明，血小板相关参数对判断脓毒症患者预后有较好的价值[21]。AP的发生促进血小板活化，血小板的数量、形态和功能随着SAP的进展会发生相应的变化。本研究中，SAP组PCT水平高于非SAP组，表明PCT水平的升高对AP严重程度的评估可能也有一定意义。
BISAP评分于2008年提出，该评分简单易行，包含的各项指标如血尿素氮、SIRS、年龄、胸腔积液等易于获得，从而可以对患者迅速做出评价，可用于早期发现高危AP患者，对预测SAP有一定的指导意义[22]。本研究中，SAP组BISAP评分高于非SAP组，对预测SAP有一定预测价值。
综上所述，本研究发现AP发病48 h内血清动态血小板（花生四烯酸）最大聚集率和平均聚集率、PT、FIB、D-二聚体、PCT、BISAP评分水平异常增高对AP严重程度的评估有一定的诊断价值，且动态血小板（花生四烯酸）最大聚集率和平均聚集率的诊断价值最大，两者检测方便、可重复性强，对AP严重程度早期预测及制定后续诊疗策略有一定帮助。本研究也有一定的局限性，例如研究样本量小，研究方法为回顾性研究等。因此动态血小板与AP的关系仍需要多中心、大样本临床研究进行进一步探索。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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