2021, Vol. 30
2. 武汉亚洲心脏病医院心内科 430022;
3. 广西心脑血管疾病防治精准医学重点实验室，南宁 530021
2. Department of Cardiology, Wuhan Asia Heart Hospital, Wuhan 430022, China;
3. Guangxi Key Laboratory of Precision Medicine in Cardio-cerebrovascular Diseases Control and Prevention, Nanning 530021, China
冠脉微栓塞（coronary microembolization, CME）是急性冠脉综合征（acute coronary syndrome, ACS）和各种冠状动脉经皮介入治疗（percutaneous coronary intervention, PCI）中常见的并发症，发生率约为15%~20%，是ACS患者远期预后不良的独立预测因子[1]。CME通常由冠状动脉粥样硬化斑块破裂后释放出的致栓物质或脱落的小血栓随血流流向远端，阻塞微血管引起[2]。CME可导致心肌收缩功能障碍、心律失常等严重后果，影响患者的预后，目前尚无有效的CME防治手段, 是临床亟待解决的问题[3-4]。研究证实，心肌细胞凋亡在CME后心肌损伤中起关键作用[5]。因此，抑制心肌细胞凋亡可作为CME防治的靶点。
左西孟旦（levosimendan）是一种具有血管舒张特性的正性肌力药，常用于急性失代偿性心力衰竭的短期治疗，以及常规治疗不能缓解的失代偿性慢性心力衰竭的心功能维持[6]。近年来，越来越多临床和基础研究证据表明左西孟旦具有多效性，可在不同疾病和组织器官中发挥抗凋亡、抗炎及抗氧化等多种效应[7]。笔者前期研究发现，左西孟旦可减轻CME后心肌损伤和心肌细胞凋亡[8-9]，但具体机制尚未明确。
血凝素样氧化低密度脂蛋白受体1（lectin-like oxidized low density lipoprotein receptor 1, LOX-1）最初被发现是氧化低密度脂蛋白（oxidized low density lipoprotein, oxLDL）的特异性受体，在动脉粥样硬化斑块形成中起到了关键作用[10-11]。随着研究的深入，发现LOX-1是一个多功能的受体，对非动脉粥样硬化性疾病也具有重要调控作用[12]。笔者前期研究证明抑制LOX-1/p38丝裂原活化蛋白激酶（LOX-1/p38 mitogen-activated protein kinase, LOX-1/p38 MAPK）信号通路可减轻小型猪CME后心肌细胞凋亡并改善心功能[13]。因此笔者推测，左西孟旦可能通过调控LOX-1/p38 MAPK通路减少心肌细胞凋亡，从而减轻CME后心肌损伤。本研究通过建立小型猪CME模型并进行实验论证此推论。
1 材料与方法 1.1 主要材料与试剂45 μm规格聚乙烯微栓塞球购于美国Polyscience公司。左西孟旦注射液（国药准字H20100043，规格：5 mL∶12.5 mg）购于山东齐鲁制药有限公司。对照腺相关病毒（adeno associated virus, AAVs）和LOX-1过表达AAVs均由上海吉凯基因化学技术有限公司合成。病毒转染增强试剂（Entranster-in vivo）购于北京英格恩生物科技有限公司。酶联免疫吸附检测（enzyme linked immunosorbent assay, ELISA）试剂盒购于武汉贝因莱生物科技有限公司。免疫检测一抗和二抗均为美国CST公司产品。
1.2 实验动物选取12周龄健康巴马小型猪24只，雌雄不拘，体质量21~25 kg，由广西大学动物科学技术学院提供（动物合格证编号：SCXK桂2018-0003）。本研究由广西医科大学动物伦理委员会核准实验方案，并严格按照广西医科大学制定的《动物保护与使用指南》执行。
1.3 实验方法 1.3.1 CME模型的建立与分组巴马小型猪24只，按随机数字法分为假手术组（Sham组）、冠脉微栓塞组（CME组）、CME+左西孟旦+对照病毒组（CME+Levo+NC组）、CME+左西孟旦+LOX-1过表达病毒组（CME+Levo+LOX-1组），每组6只。肌肉注射氯胺酮作为初步麻醉，后以耳缘静脉持续缓慢滴注地西泮镇静，通过穿刺右侧股动脉送入7 F股动脉鞘，并使用5 F多功能导管行左侧冠状动脉造影，选择合适的工作体位，操控指引导丝至左前降支远段，送微导管至前降支中远段，通过微导管于15 min内缓慢注入45 μm聚酯微球30 000个（将微球混匀于2 mL生理盐水中），术毕拔除鞘管，加压包扎并经肌注200万单位青霉素。假手术组同样操作，于前降支中远段注入2 mL生理盐水。左西孟旦干预的两组于CME造模前24 h开始经耳缘静脉以0.05 μg/(kg· min)速度持续静滴左西孟旦，至术前60 min予0.2 μg/(kg·min)负荷量静滴。CME+Levo+NC组和CME+levo+LOX-1组于造模前2周经心导管向冠状动脉前降支远端分别注射5.0×1011 TU的对照AAVs和LOX-1过表达AAVs（5.0×1011 TU病毒与1 mL活体转染试剂混合均匀后注射）。
1.3.2 心脏超声检测笔者前期研究发现CME后9 h心功能最差，故于微栓塞后9 h检测各组巴马小型猪左心室射血分数（LVEF）、左心室短轴缩短率（LVFS）、心输出量（CO）和左心室舒张期末径（LVEDd）。探头频率为10 MHz。所有测量值均取3个心动周期的平均数。
1.3.3 组织取材及样品处理检测心功能后，于耳缘静脉取血2 mL，后静注10%氯化钾注射液5~10 mL，心脏停搏后立即开胸取出心脏，PBS漂洗残留血液后取心尖部心肌组织立即转移至液氮中保存，用于检测生化指标；左心室靠近心尖部心肌组织使用固定液固定后进行石蜡包埋，用于病理检测。
1.3.4 心肌微梗死面积测量苏木精碱性复红-苦味酸（hematoxylin basic fuchsin picric acid, HBFP）染色是诊断早期心肌缺血的重要染色方法，缺血心肌呈红染，正常心肌胞浆黄染。每张HBFP染色切片选取5个视野（×200），使用Leica Qwin分析软件平面法测量梗死区域，并表示为梗死面积与总面积的百分比，取平均数用于统计分析。
1.3.5 ELISA法检测血清肌钙蛋白Ⅰ（cardiac troponin Ⅰ, cTnI）水平外周血离心后取血清，随后按ELISA检测试剂盒说明书操作。
1.3.6 脱氧核糖核苷酸末端转移酶介导的缺口末端标记法（TdT mediated dUTP nick-end labeling, TUNEL）检测心肌细胞凋亡4%多聚甲醛固定组织，0.3%过氧化氢-甲醛溶液处理，按CardioTACS Kit（4827-30-K, TREVIGEN）说明书进行操作，阳性凋亡细胞的细胞核呈紫蓝色或棕黄色颗粒状，正常细胞核呈淡蓝色。随机观察5个200高倍视野，分别计数细胞核总数和凋亡细胞核数，并计算凋亡指数（apoptotic index, AI）。
1.3.7 免疫荧光观察蛋白表达心肌组织切片标本经4%多聚甲醛固定15 min，5%牛血清白蛋白封闭30 min，分别用相应一抗孵育过夜，冲洗后加绿色或红色荧光二抗常温孵育1 h，DAPI染核，荧光显微镜下观察并拍照。使用Image-pro plus 6.0统计荧光强度，结果用相对荧光强度值表示蛋白的相对表达水平。
1.4 统计学方法采用SPSS 20.0统计软件对实验数据进行分析，正态分布的计量资料以均数±标准差（Mean±SD）表示，多组间比较采用单因素方差分析，组间两两比较采用LSD-t检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 CME心肌组织的病理特征光镜下HE染色（图 1）可见：Sham组心肌细胞排列紧密、规则，形态正常，结构清晰，染色均匀；CME组心肌组织HE染色可观察到微栓子（聚酯微球），微栓子周围可见间质水肿，心肌纤维紊乱甚至断裂以及大量炎症细胞浸润。这些特征符合之前关于CME的报道[13]，证明巴马小型猪CME模型制作成功。
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| 1为Sham组，2为CME组，黑色箭头示栓塞微球 图 1 心肌组织HE染色（× 200） Fig 1 Pathohistological examination by HE staining (× 200) |
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免疫荧光结果提示（图 2），CME后心肌组织LOX-1蛋白表达较Sham组明显上调（P < 0.05），左西孟旦预治疗可明显降低CME后LOX-1的蛋白表达水平（P < 0.05）。与CME+Levo+NC组比较，CME+Levo+LOX-1组心肌组织LOX-1蛋白表达明显上调（P < 0.05）。提示左西孟旦可抑制CME后心肌组织LOX-1表达，且LOX-1过表达病毒转染成功。
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| 1为Sham组，2为CME组，3为CME+Levo+NC组，4为CME+Levo+LOX-1组；细胞核染为蓝色荧光，LOX-1蛋白染为红色荧光；aP<0.05，每组n=6 图 2 心肌组织LOX-1蛋白免疫荧光检测（× 400） Fig 2 Immunofluorescence detection of LOX-1 protein in myocardium (× 400) |
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如表 1所示，与Sham组比较，CME组LVEF、LVFS和CO均明显降低（均P < 0.05），LVEDd明显增加（P < 0.05）；与CME组相比，CME+Levo+NC组LVEF、LVFS和CO均显著升高（均P < 0.05），LVEDd显著降低（P < 0.05）；而CME+Levo+LOX-1组LVEF、LVFS和CO较CME+Levo+NC组明显降低（均P < 0.05），LVEDd则明显增加（P < 0.05）。提示左西孟旦通过抑制LOX-1改善CME后心功能损伤。
| 组别 | LVEF (%) | LVFS (%) | CO (L/min) | LVEDd (mm) |
| Sham组 | 69.73±4.79 | 42.47±2.54 | 4.42±0.27 | 32.37±1.33 |
| CME组 | 47.18±2.33a | 21.43±1.76a | 2.57±0.17a | 41.21±1.86a |
| CME+Levo+NC组 | 55.48±3.92b | 32.02±1.75b | 3.45±0.25b | 36.78±1.56b |
| CME+Levo+LOX-1组 | 48.52±1.69c | 23.80±2.51c | 4.25±0.23c | 41.12±1.57c |
| F值 | 55.08 | 114.9 | 80.71 | 28.68 |
| P值 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 |
| 注：LVEF为左心室射血分数，LVFS为左心室短轴缩短率，CO为心输出量，LVEDd为左心室舒张期末径；与Sham组比较，aP＜0.05；与CME组比较，bP＜0.05；与CME+Levo+NC组比较，CP＜0.05 | ||||
HBFP将微栓塞区域染为红色，正常心肌染为棕黄色。Sham组、CME组、CME+Levo+NC组和CME+Levo+LOX-1组心肌微栓塞面积占比分别为（3.73±0.87）%、（20.72±2.49）%、（11.63±3.12）%、（18.93±1.58）%。与Sham组比较，CME组心肌微栓塞面积占比明显增加（P < 0.05）；与CME组比较，CME+Levo+NC组心肌微栓塞面积占比显著减小（P < 0.05）；与CME+Levo+NC组比较，CME+Levo+LOX-1组心肌微栓塞面积占比明显增加（P < 0.05），见图 3。
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| 1为Sham组，2为CME组，3为CME+Levo+NC组，4为CME+Levo+LOX-1组；aP<0.05，每组n=6 图 3 心肌微梗死灶HBFP染色(× 200) Fig 3 Micro-infarct size detected by HBFP staining (× 200) |
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因血清cTnI水平亦可反映心肌梗死面积及心肌损伤程度，故用ELISA法检测了各组外周血清cTnI水平。与Sham组比较，CME组血清cTnI水平明显升高（P < 0.05）；与CME组比较，CME+Levo+NC组血清cTnI水平明显下降（P < 0.05）；与CME+Levo+NC组比较，CME+Levo+LOX-1组血清cTnI水平显著增加（P < 0.05），见表 2。以上结果表明，左西孟旦可通过抑制LOX-1减轻CME后心肌损伤。
| 组别 | 猪数（只） | cTnI (pg/mL) |
| Sham组 | 6 | 51.92±16.62 |
| CME组 | 6 | 236.80±19.56a |
| CME+Levo+NC组 | 6 | 157.40±15.13b |
| CME+Levo+LOX-1组 | 6 | 244.40±15.97c |
| F值 | 168.5 | |
| P值 | < 0.01 | |
| 注：cTnI为肌钙蛋白Ⅰ；与Sham组比较，aP < 0.05；与CME组比较，bP < 0.05；与CME+Levo+NC组比较，CP < 0.05 | ||
TUNEL染色结果显示（图 4），Sham组、CME组、CME+Levo+NC组和CME+Levo+LOX-1组心肌细胞凋亡率分别为（1.15±0.47）%、（14.15±3.24）%、（8.33±1.28）%、（12.28±1.93）%。与Sham组比较，CME组心肌细胞凋亡率明显升高（P < 0.05）；与CME组比较，CME+Levo+NC组心肌细胞凋亡率明显降低（P < 0.05）；与CME+Levo+NC组比较，CME+Levo+LOX-1组心肌细胞凋亡率明显增加（P < 0.05）。提示左西孟旦通过抑制LOX-1减少CME后心肌细胞凋亡。
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| 1为Sham组，2为CME组，3为CME+Levo+NC组，4为CME+Levo+LOX-1组；凋亡细胞核被染为棕褐色，正常细胞核为染为，黑色箭头示凋亡细胞核；aP<0.05，每组n=6 图 4 心肌组织TUNLE染色（× 200） Fig 4 Myocardial apoptosis exhibited by TUNEL staining (× 200) |
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免疫荧光结果显示（图 5），与Sham组比较，CME组心肌组织Bax和Caspase-3活性片段（即Caspase-3 p12）表达均明显增加（均P < 0.05），而Bcl-2表达明显减少（P < 0.05）；与CME组相比，CME+Levo+NC组心肌组织Bax和Caspase-3 p12表达均明显减少（均P < 0.05），而Bcl-2表达明显增加（P < 0.05）；同时，CME+Levo+LOX-1组心肌组织Bax和Caspase-3 p12表达较CME+Levo+NC组明显增加（均P < 0.05），Bcl-2表达则明显降低（P < 0.05）。以上结果进一步证实左西孟旦通过抑制LOX-1减轻CME后心肌细胞凋亡。
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| 1为Sham组，2为CME组，3为CME+Levo+NC组，4为CME+Levo+LOX-1组；细胞核染为蓝色荧光，各目的蛋白染为绿色荧光；aP<0.05，每组n=6 图 5 心肌组织凋亡相关蛋白免疫荧光检测（× 400） Fig 5 Immunofluorescence detection of apoptosis related protein in myocardium (× 400) |
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免疫荧光结果显示（图 6），与Sham组比较，CME组心肌组织p-p38 MAPK蛋白表达明显增加（P < 0.05）；与CME组比较，CME+Levo+NC组心肌组织p-p38 MAPK蛋白表达明显降低（P < 0.05）；与CME+Levo+NC组比较，CME+Levo+LOX-1组心肌组织p-p38 MAPK蛋白表达明显增加（P < 0.05）。提示左西孟旦可能通过LOX-1调控p38 MAPK信号通路影响CME。
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| 1为Sham组，2为CME组，3为CME+Levo+NC组，4为CME+Levo+LOX-1组；细胞核染为蓝色荧光，p-p38 MAPK蛋白染为红色荧光；aP<0.05，每组n=6 图 6 心肌组织p-p38 MAPK蛋白免疫荧光检测（× 400） Fig 6 Immunofluorescence detection of p-p38 MAPK protein in myocardium (× 400) |
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CME常由ACS不稳定斑块破裂和PCI治疗过程中的微小斑块脱落引起，可造成“无复流”或“慢血流”现象，并导致心肌组织灌注障碍及心肌收缩功能障碍。与心外膜近段血管阻塞不同的是，CME导致的心肌收缩功能障碍的程度与冠状动脉血流量的减少量并不成比例[14]。近年来研究发现，心肌细胞凋亡在CME后心功能损伤中起到了重要作用，抑制凋亡可作为CME防治的切入点[15]。有研究表明，尼可地尔可明显减轻CME所致心肌细胞凋亡并改善心功能[16]。Su等[17]研究表明，川芎嗪可通过抑制心肌细胞凋亡减轻大鼠CME后心肌损伤。因此，寻找可抑制CME后心肌细胞凋亡的药物并研究其潜在作用机制对CME临床防治有指导作用。
左西孟旦是具有血管舒张特性的正性肌力药，最初被用于急慢性心力衰竭的治疗，但越来越多证据表明，左西孟旦具有多效性及广泛的心血管保护作用，其适应证范围不断拓展[7]。Tawfik等[18]发现，左西孟旦可减轻异丙肾上腺素对高脂饮食大鼠的心肌损伤效应，且此效应与其抗凋亡作用有关。Louhelainen等[19]发现，左西孟旦可通过抑制心肌细胞凋亡和减轻心室重构改善高血压大鼠的生存率。冠脉内注射左西孟旦可减轻大鼠心肌缺血-再灌注损伤，此效应得益于左西孟旦的抗心肌凋亡作用[20]。本团队前期研究亦发现，左西孟旦可抑制CME后心肌细胞凋亡并改善心功能[8-9]，但其具体机制有待进一步研究。
LOX-1是oxLDL的特异性受体，最初被认为仅在动脉粥样硬化斑块形成中起关键作用[10, 21]。但近年来研究发现，LOX-1可通过调控炎症、凋亡、自噬等病理生理过程影响多种非动脉粥样硬化性心血管疾病的发生和发展[12]。进一步研究证实，LOX-1可激活MAPKs、JNK、NF-κB等信号通路调控炎症、凋亡等活动[22]。例如，过表达LOX-1可增加大鼠乳鼠心肌细胞凋亡。笔者前期研究结果提示，CME后心肌组织LOX-1表达明显增加，敲除LOX-1可通过抑制p38 MAPK信号通路减轻CME后心肌细胞凋亡[13]。因此，可以推测：左西孟旦可能通过调控LOX-1/p38 MAPK信号通路介导的心肌细胞凋亡减轻CME所致心肌损伤。
本研究发现，CME后出现心功能不全及明显心肌损伤，心肌细胞凋亡显著增加，左西孟旦预治疗可明显改善心功能，减轻心肌损伤范围并减少心肌细胞凋亡，同时可抑制p38 MAPK信号通路的激活（即p38 MAPK磷酸化）。为进一步探索其中的机制，本研究结果表明，予左西孟旦预治疗的同时过表达心肌LOX-1可部分抵消左西孟旦预治疗对CME的心脏保护效应，即LOX-1过表达可使心功能不全和心肌损伤明显加重，心肌细胞凋亡明显增加，p38 MAPK磷酸化水平显著升高。
综上所述，本研究结果提示左西孟旦可能通过抑制LOX-1/p38 MAPK信号通路介导的心肌细胞凋亡，从而减轻CME所致心肌损伤。本研究对左西孟旦防治CME的具体机制进行了阐述，为CME的药物防治提供了理论基础。但CME防治是一项复杂系统工程，本研究仅仅是在动物模型中验证了左西孟旦防治CME的有效性，仍需要大量的基础及临床研究为其提供理论支持。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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