慢性肺源性心脏病是一种最为常见的内科急危重症，约有75%的患者在病情晚期合并难治性心力衰竭，具有极高的病死率^[1]。难治性心力衰竭是指通过对症治疗将有关诱因和并发症消除后，仍不能有效减轻心力衰竭症状, 甚至部分患者还会出现病情加重情况，是导致死亡的重要原因。增强心肌收缩力、解除体内容量性过负荷、改善心脏功能是目前较为有效的治疗措施。左西孟旦是一种具有正性肌力和扩血管作用的钙离子增敏剂，可以有效改善神经激素的活性^[2]。托伐普坦是选择性的血管加压素V2受体拮抗剂，增加排尿量的同时不会造成电解质丢失^[3]。本研究以衡水市人民医院收治的178例肺心病难治性心力衰竭患者为研究对象，探讨左西孟旦与托伐普坦联合治疗对可溶性生长刺激表达基因2蛋白（soluble suppression of tumorigenicity 2, sST2）、和肽素（copeptin）、中性粒细胞明胶酶脂质运载蛋白（neutrophils gelatinase-associated lipid delivery protein, NGAL）水平的影响，评价这些指标对肺心病难治性心力衰竭患者病情及预后的预测意义。

1 资料与方法 1.1 一般资料

选取2017年12月至2020年5月于衡水市人民医院接受治疗的178例肺心病难治性心力衰竭患者，其中男性96例，女性82例；年龄52~74岁，（67.31±2.53）岁。

纳入标准：(1)入选者符合慢性肺心病、难治性心力衰竭诊断标准^[4-5]；(2)美国纽约心脏病学会（NYHA）心功能分级Ⅲ~Ⅳ级，存在不同程度的非稀释性低钠血症者；(3)在合理使用强心、利尿、扩血管等治疗的情况下，仍有呼吸困难、肺部湿啰音、凹陷性水肿、尿量减少等症状及体征的患者。

排除标准：严重感染、肺性脑病、严重肝肾功能不全、意识障碍患者、其他原因心脏病患者、因贫血或甲亢诱发的心力衰竭及严重心律失常患者。

按照随机数字表法分为常规治疗组和联合治疗组各89例。本研究方案经本院医学伦理委员会审核通过，同意本研究方案的开展，批号（2018-1-010）。患者知情并签署同意书。

1.2 治疗方法

常规治疗组：给予控制患者液体入量（< 2 L/d）、吸氧等一般处理，根据病情予洋地黄类（西地兰）联合袢利尿剂（呋塞米或托拉塞米）、血管紧张素转化酶抑制剂及血管紧张素Ⅱ受体拮抗剂类药物、β受体阻滞剂、醛固酮受体拮抗剂、改善心肌代谢类药物等常规抗心力衰竭治疗。联合治疗组：在常规扩血管、利尿、改善心室重构基础上，加用托伐普坦片（15 mg/片，浙江大冢制药有限公司，国药准字H20110115，批号140609S），15 mg/次，每天1次，持续给药5 d。左西孟旦注射液（成都圣诺生物制药有限公司生产，国药准字：H20110104），初始剂量根据患者血压，按照体质量6~12 μg/kg进行静脉推注，时间应大于10 min，然后微量泵静脉泵入，根据患者血压情况，速度为0.1~0.2 μg/（kg·min），如果血压低于90/60 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），速度减为0.05 μg/（kg·min）或者加用血管升压药物，时间持续24 h。

1.3 观察指标

分别于治疗前后，抽取患者外周静脉血5 mL，采用日立公司生产的7600全自动生化分析仪，检测前白蛋白（prealbumin，PAB）、谷丙转氨酶（alanine aminotransferase，ALT）、肌酐（serum creatinine，Scr）、电解质、N末端B型脑钠尿肽（N-terminal pro-brain natriuretic peptide，NT-proBNP）。同时采血5 mL，3 000 r/min离心10 min，留取血清后置于-80℃冰箱保存，采用酶联免疫吸附法检测sST2、NGAL和copeptin浓度，试剂盒分别由美国C & D公司和Phoenix Pharmaceuticals公司提供。标本处理、测定及含量计算均按说明书进行操作。

治疗前后用彩色多普勒超声测定患者三尖瓣口舒张期峰值速度E峰、A峰，估测肺动脉收缩压（pulmonary artery systolic pressure，PASP）、肺动脉平均压（mean pulmonary artery pressure，MPAP）、心肌功能指数（myocardial performance index, MPI），MPI值增大时，提示右室肌整体功能降低。以上数据均选择测量3个心动周期，取平均数。观察治疗前后患者心率、血压、呼吸困难、肺部湿啰音、下肢水肿情况。

患者出院后3个月进行安全性评价，包括：不良事件发生率（心力衰竭再住院、心脏病并发症、恶性心律失常、心源性死亡等情况）、生命体征、肝肾功能、电解质、心脏超声等。

1.4 疗效观察

依据全国肺心病专业会议制定的标准进行疗效评价^[6]。分为显效，有效，无效3种。显效：心功能改善2级，间断性咳嗽，水肿消失，颈静脉怒张消退，两肺偶闻及啰音，心室率减慢20%以上，SaO₂增加 > 20%，神志清晰，生活自理；有效：心功能改善1级，阵发性咳嗽，痰为黏脓性，水肿减轻，颈静脉怒张减轻，双肺啰音大部分消失，心室率减慢大于10%，SaO₂增加10%~20%，神志清晰；无效：上述各项指标无改善或有恶化，SaO₂增加 < 10%。显效率+有效率=总有效率。

1.5 统计学方法

用SPSS 23.0统计软件分析。计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，两组间比较采用t检验，计数资料采用频数（率）表示，两组间比较采用χ²检验。采用受试者操作特性曲线（ROC）分析，以曲线下面积评估sST2、copeptin、NGAL对肺心病难治性心力衰竭患者的预后的预测价值。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 常规治疗组与联合治疗组临床资料的比较

治疗前，常规治疗组与联合治疗组患者性别、年龄、体质量、心功能分级、呼吸困难、肺部啰音、双下肢水肿之间比较，组间差异无统计学意义（P > 0.05）。两组患者一般临床资料具有均衡可比性，见表 1。治疗后，联合治疗组患者心功能分级、呼吸困难、肺部啰音、双下肢水肿与常规治疗组比较均有所改善，差异有统计学意义（P < 0.05）。联合治疗组的总有效率（82.02%）明显高于常规治疗组（67.42%），差异有统计学意义（χ²=5.026，P=0.019），见表 2。

2.2 常规治疗组与联合治疗组肝肾功能、电解质的比较

治疗前，两组PAB、ALT、Scr、Na⁺、K⁺、NT-proBNP水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，联合治疗组PAB、Na⁺、K⁺、NT-proBNP较常规治疗组明显改善，差异有统计学意义（P < 0.05）。ALT、Scr水平比较，差异无统计学意义（P > 0.05），见表 3。

2.3 两组患者心功能相关指标的比较

治疗前，两组sST2、copeptin、NGAL水平比较，组间差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，联合治疗组sST2、copeptin、NGAL较常规治疗组明显降低，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表 4。

2.4 两组患者肺动脉压相关指标比较

治疗前，两组PASP、MPAP、MPI水平比较，组间差异无统计学意义（P > 0.05）。治疗后，联合治疗组PASP、MPAP、MPI较常规治疗组下降，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05），见表 5。

2.5 sST2、copeptin、NGAL对不良事件的预测价值

ROC曲线结果显示，sST2、copeptin、NGAL联合检测其灵敏度为89.5%，特异度为78.9%，曲线下面积（AUC）=0.725，95%CI：0.489~0.961，P=0.001。sST2的灵敏度为82.3%，特异度为75.2%，AUC=0.712，95%CI：0.471~0.954，P=0.015。copeptin的灵敏度为79.1%，特异度为70.3%，AUC=0.706，95%CI：0.461~0.952，P=0.021。NGAL的灵敏度为73.5%，特异度为64.8%，AUC=0.688，95%CI：0.429~0.946，P=0.042。sST2、copeptin、NGAL联合检测对肺心病难治性心力衰竭患者不良事件预测价值最大，见图 1。

2.6 常规治疗组与联合治疗组患者出院后安全性评价的比较

常规治疗组与联合治疗组出院后3个月安全性评价的比较，患者生命体征、肝肾功能比较，组间差异无统计学意义（P > 0.05）。联合治疗组电解质、心功能分级、肺动脉压较常规治疗组改善明显，联合治疗组不良事件发生率较常规治疗组下降，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。见表 6。

3 讨论

心力衰竭时容量过负荷或水钠潴留是其关键因素，发病机制与神经-内分泌激素和细胞因子的激活等密切相关，这既是心力衰竭的结果，也是其恶化的诱因和启动因素，必须去除水钠潴留以阻断恶性循环^[7]。肺动脉高压所致的右心力衰竭竭，是肺血管阻力增高引起右心容量过负荷或水钠潴留，导致致死性循环崩溃，甚至发生猝死^[8]。慢性肺源性心脏病在酸中毒、心肌顿抑和心力衰竭等病理条件下治疗效果差甚至会无效，因此，肺心病难治性心力衰竭患者在药物治疗方面的要求比较高，需谨慎用药。

ST2是白细胞介素-33（IL-33）的配体，IL-33/ST2轴参与多种疾病的发生发展，作用于不同细胞产生保护或者加重疾病的作用^[9-10]。sST2作为一种潜在的心脏机械过负荷的生物标志物，也是炎症、纤维化和心肌牵张力的标志物，受机械应力诱导产生的一种心肌蛋白，在免疫和炎症反应中起到关键作用^[11-12]。sST2增高可抑制IL-33/ST2信号通路发挥作用，在一定程度上能体现病情进展程度，预测不良事件的发生^[13-15]。且sST2不受患者年龄、性别、体质量指数、种族、肾功能和基础心脏病、房颤等因素影响，可有效地反映患者病情变化。Copeptin是血管加压素的前体物，具有调节渗透压、维持血流动力学稳定及调节中枢神经系统的生物学作用，是反映下丘脑-垂体-肾上腺轴激活水平的敏感指标, 是一种重要的具有预后价值的因子。Niemczyk等^[16]研究显示，危重症患者copeptin水平与病情严重程度密切相关。体内copeptin水平的紊乱可影响多种疾病的发生发展，对心脑血管疾病、呼吸系统疾病及其他危重症的早期诊断及评估预后方面具有较好的临床预警价值^[17-18]。感染、低氧、低渗透压、酸中毒及低血压等均能刺激其释放。随着病情的加重，copeptin水平也逐渐升高^[19]。NGAL是人脂质运载蛋白家族中的一种低相对分子质量的分泌性糖蛋白，由肾小管上皮细胞表达和分泌，能够与细胞表面多种受体结合，具有肾脏保护功能。参与炎症反应、糖脂代谢、免疫反应多个生物过程，不仅能够及时反映早期肾损伤及血流动力学受损情况^[20]，其水平还与心力衰竭及血流动力学改善程度明显相关，是心力衰竭患者早期诊断、疗效监测和预后的短期独立预测指标^[21]。本研究发现，治疗前，常规治疗组与联合治疗组sST2、copeptin、NGAL水平差异无统计学意义（P > 0.05）；治疗后，联合治疗组较常规治疗组明显降低，组间比较差异有统计学意义（P < 0.05）。ROC结果显示sST2、copeptin、NGAL联合检测对肺心病难治性心力衰竭患者不良事件预测价值最大。

左西孟旦作为非肾上腺素能机制的钙增敏剂和三磷酸腺苷（ATP）依赖性钾通道开放剂，失代偿的低输出量心力衰竭是左西孟旦的最佳适应证。在不需要提高细胞内钙离子浓度的基础上，能扩张冠状血管、肺血管，降低外周阻力、肺动脉压、肺毛细血管楔压，拮抗肾素血管紧张素系统作用，抑制心肌纤维化、氧化应激及各类细胞因子的释放，改善心肌供血供氧，降低心肌细胞凋亡和重构^[22]；在不增加心肌耗氧量的基础上，增加心肌收缩力，改善右心室收缩及舒张功能，降低右心前后负荷；提高顿抑心肌功能，逆转心肌收缩功能紊乱的作用，减少钙负荷改变所致的恶性心律失常等风险^[23]。还有通过降低肾皮质和髓质的血管阻力及开放ATP敏感的钾通道，选择性扩张肾动静脉，提高肾脏的血液灌流，达到改善肾脏循环的目的^[24]，左西孟旦的这种双重治疗模式，减少肺心病难治性心力衰竭患者的不良事件。托伐普坦是一种新型选择性精氨酸血管加压素的V2受体拮抗剂，理论上是肺动脉高压所致右心力衰竭的理想利尿剂。通过减少细胞内和细胞间隙多余的水分，导致血管内渗透压升高，组织间隙水分瞬时渗透至血管内，在不减少循环血容量及不降低外周血压的同时，增加尿量，改善心脏容量负荷及心肌做功^[25]；与血管加压素受体结合，不受白蛋白水平的影响；促进水排出，不增加尿钠和钾的丢失，控制环磷酸腺苷的积聚，调节患者体内酸碱平衡；通过增加肾小球滤过率，增加有效肾血流量，有效缓解肾淤血，对肾功能起到有利辅助作用^[26]。本研究结果，治疗后，联合治疗组的总有效率明显高于常规治疗组，差异有统计学意义。左西孟旦联合托伐普坦治疗后sST2、copeptin水平降低，肺心病难治性心力衰竭患者临床症状缓解明显，治疗效果显著。

综上所述，左西孟旦联合托伐普坦治疗肺心病难治性心力衰竭患者临床疗效确切，不仅有效降低患者肺动脉压、sST2、copeptin、NGAL水平，对改善肝肾功能、电解质紊乱，减轻呼吸困难症状及全身症状亦有作用，降低患者的不良事件发生率。临床仍需要更大规模的随机对照临床试验提供新的循证医学证据指导其应用。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突