2021, Vol. 30
2. 杭州师范大学附属医院急诊科，杭州 310015;
3. 杭州市中医院骨科，杭州 310007;
4. 浙江省立同德医院急诊科，杭州 310012;
5. 杭州师范大学附属医院急诊科，杭州 310015;
6. 杭州市中医院骨科，杭州 310007;
7. 浙江大学附属第一医院临床药学研究中心，杭州 310006;
8. 杭州沸创生命科技股份有限公司，310023
沸石敷料是一种无机硅铝酸盐材料，自然界已发现200多种不同结构的沸石[1]，沸石孔道结构和成分不同，其吸水性能和吸水放热程度不同，止血性能也不同。当沸石与血液接触能够快速吸收血液中水分浓缩红细胞、血小板、凝血因子等加速凝血反应，同时吸水温和放热也有利于加速凝血反应，但严重放热可能灼伤组织影响伤口愈合。本临床试验2016年10月至2017年8月在三个临床试验中心(伦理批件编号为：浙同德伦理审字[2016]050号，杭师大2016LL016和市中201611-4)筛选了180例存在一处或多处急性开放性、至少深达肌层且需外科缝合的创伤出血伤口，使用沸石敷料做成止血包和复合微孔材料止血包进行止血有效性和安全性临床观察，受试者均签知情同意。2019年袁守信[2]采用猪颈动脉出血模型评价沸石敷料止血效果，研究发现沸石敷料能够有效控制猪颈动脉出血。沸石敷料于2019年上市且临床使用，未见不良事件报道。
1 资料与方法 1.1 一般资料纳入标准：①年龄18~70岁，男女均可；②存在一处或多处急性开放性、至少深达肌层且需外科缝合的创伤出血伤口；③所有患者检查前均签署知情同意书。排除标准：①颅内出血、胸腹腔实体脏器或空腔脏器出血；②孕妇、准备妊娠或哺乳期妇女。退出标准: ①因不良事件而退出试验；②发生随机分组错误；③患者失访或因自身原因而退出试验；④研究者因安全性原因，要求受试者退出试验。
1.2 止血方法使用一次性非织造布手术用品（稳健医疗用品股份有限公司，批号20160802）包裹沸石敷料（杭州沸创医疗科技有限公司，批号20151201）做成沸石敷料止血包，复合微孔材料止血包（山东赛克赛斯药业科技有限公司，批号：15801）。将试验组沸石敷料止血包或阳性对照组复合微孔材料止血包直接按压在出血伤口上，如出血伤口过大，可使用多个止血包，然后用16层无菌纱布（稳健医疗用品股份有限公司，批号20160620）覆盖止血包上方，并适当加压止血，上药止血时间观察180 s。
1.3 术后处理所有受试者上药止血之后即行常规清创、伤口缝合，常规换药及治疗，各部位伤口按常规时间拆线。
1.4 随访及观察指标随访记录受试者人口信息学、心率、体温、呼吸、收缩压、舒张压、既往史。同时记录出血部位、伤口大小和深度、伤口出血情况。评价上药止血前和拆线访视期血常规、血生化和凝血功能。观察从止血包接触伤口后患者所出现的局部灼伤、皮肤刺激、过敏反应、局部排斥反应，止血部位血栓清创后组织情况。
止血有效性评价方法：上药(60±5)s、(120±5)s和(180±5)s观察并记录覆盖在止血包上无菌纱布血液浸润层数，①完全止血：血液浸润纱布层数＜8层；②有效止血：血液浸润纱布层数≥8层，且＜16层；③无效止血：血液浸润纱布层数≥16层。4）60 s内止血总有效率=60 s内止血总有效率=[（60 s内完全止血例数+60 s内有效止血例数）/本组总例数]×100%。之后即行常规清创止血缝合手术。此过程中，如每个时间节点，观察到的血液浸润纱布层数＜8层，则无需替换纱布。
1.5 统计学方法统计学检验均采用双侧检验，并给出检验统计量及其相应的P值，用确切概率法(Fisher法)时直接给出P值。P值小于或等于0.05将被认为所检验的差别有统计意义，统计分析将采用SAS 9.4统计计算。
2 结果多中心临床试验共入组180例受试者，男72例，女18例，年龄最小18岁，最大71岁，均符合入组标准，访视期间试验组和阳性对照组各脱落9例。两组受试者人口学信息（年龄、身高、体质量）和受试者基线生命体征（心率、体温、呼吸、收缩压、舒张压）以及既往史统计均差异无统计学意义。试验组受试者头面部、颈部30例，四肢60例。阳性对照组受试者头面部、颈部39例，四肢59例，关节部位1例。试验组和阳性对照组伤口严重程度见表 1，伤口均深达肌层且需外科缝合。
| 分类 | 试验组 | 阳性对照组 | t值 | P值 |
| 长度(cm) | ||||
| n (Missing) | 90(0) | 90(0) | 1.27 | 0.205 |
| Mean±SD | 5.52±3.27 | 4.91 ±3.12 | ||
| Median | 5.00 | 4.00 | ||
| Min, Max | 1.00, 20.00 | 1.00, 20.00 | ||
| 深度(cm) | ||||
| N (Missing) | 90(0) | 90(0) | 0.76 | 0.445 |
| Mean±SD | 1.42 ±0.88 | 1.32 ±0.80 | ||
| Median | 1.00 | 1.00 | ||
| Min, Max | 0.20, 4.00 | 0.50, 4.00 |
试验组和阳性对照组上药60 s内止血总有效率分别为100.00%和97.67%，数据见表 2，差异无统计学意义，试验组非劣与对照组(P < 0.0001, δ=-0.01）。
| 组别 | FAS | PPS | ||
| 有效n (%) | 无效n (%) | 有效n (%) | 无效n (%) | |
| 试验组 | 87(100.00) | 0(0.00) | 81(100.00) | 0(0.00) |
| 阳性对照组 | 84(97.67) | 2(2.33) | 81(97.59) | 2(2.41) |
| 统计量(Z) | 7.584 | 4.509 | ||
| P值 | < 0.0001 | < 0.0001 | ||
| 95% CI | -0.009, 0.055 | -0.057, 0.009 | ||
试验组和阳性对照组上药60 s止血纱布浸润层数分别为(3.33±2.48)层和(3.25 ±2.98)层, 数据见表 3，统计学差异无统计学意义，试验组非劣与对照组(P < 0.0001, δ=-0.01）。阳性对照组上药止血过程因为复合微孔材料止血包中高分子树脂吸收血液中水分体积膨胀明显。试验组沸石敷料止血包止血过程温和放热，试验组和阳性对照组访视第1天患者伤口无灼伤，拆线期访视伤口愈合良好。
| 数据集 | 指标 | 试验组 | 阳性对照组 | 统计量 | P值 |
| FAS | 纱布浸润层数 | ||||
| N (Missing) | 87(0) | 87(0) | 0.66a | 0.67 | |
| (Mean±SD) | 3.33(2.48) | 3.25(2.98) | |||
| Median | 3.00 | 3.00 | |||
| Min, Max | 0.00, 12.00 | 0.00, 16.00 | |||
| 纱布浸润层数 | |||||
| PPS | N (Missing) | 81(0) | 84(0) | 0.29* | 0.776 |
| (Mean±SD) | 3.20(2.46) | 3.26(3.03) | |||
| Median | 3.00 | 3.00 | |||
| Min, Max | 0.00, 12.00 | 0.00, 16.00 | |||
| 注: aWilcoxon符号秩和检验 | |||||
试验组和阳性对照组访视第1天和拆线期受试者血常规、血生化、凝血功能分别见表 4、表 5和表 6，两组差异无统计学意义，表明沸石敷料临床使用不会影响受试者血常规、血生化和凝血功能等生化指标改变。
| 检查指标 | 试验组 | 阳性对照组 |
| WBC (×109/L) | ||
| 第1天 | 7.82 ±2.81 | 8.49 ±3.38 |
| 拆线期 | 8.06 ±3.27 | 6.40 ±1.91 |
| NEUT (×109/L) | ||
| 第1天 | 5.10 ±2.82 | 5.85 ±3.44 |
| 拆线期 | 5.78 ±3.18 | 4.26 ±1.88 |
| RBC (×109/L) | ||
| 第1天 | 4.78 ±0.52 | 4.86 ±0.47 |
| 拆线期 | 3.82 ±0.95 | 4.54 ±0.62 |
| HB (g/L) | ||
| 第1天 | 141.72±15.27 | 146.66 ±12.29 |
| 拆线期 | 117.40 ±25.08 | 136.00 ±18.69 |
| HCT (%) | ||
| 第1天 | 42.61 ±4.00 | 42.97 ±3.77 |
| 拆线期 | 34.46 ±6.95 | 39.62 ±5.13 |
| PLT (×109/L) | ||
| 第1天 | 209.23 ±50.47 | 209.87 ±43.64 |
| 拆线期 | 276.20 ±78.44 | 239.31 ±64.22 |
| 检测指标 | 试验组 | 阳性对照组 |
| TP (g/L) | ||
| 第1天 | 73.00 ±5.79 | 74.09 ±5.25 |
| 拆线期 | 63.93 ±7.83 | 66.23 ±7.33 |
| ALB (g/L) | ||
| 第1天 | 44.50 ±3.22 | 44.56 ±3.00 |
| 拆线期 | 39.43 ±4.55 | 40.64 ±4.84 |
| T-BIL (umol/L) | ||
| 第1天 | 13.94 ±7.10 | 13.92 ±6.09 |
| 拆线期 | 14.49 ±6.28 | 11.79 ±4.18 |
| D-BIL (umol/L) | ||
| 第1天 | 2.85 ±2.26 | 3.19 ±2.23 |
| 拆线期 | 4.50 ±2.63 | 3.30 ±1.79 |
| UCB (μmol/L) | ||
| 第1天 | 9.43 ±4.28 | 9.83 ±5.04 |
| 拆线期 | 9.99 ±4.18 | 8.49 ±2.68 |
| ALT (U/L) | ||
| 第1天 | 32.93 ±34.66 | 31.63 ±17.28 |
| 拆线期 | 56.80 ±75.53 | 36.15 ±29.65 |
| AST (U/L) | ||
| 第1天 | 31.01 ±16.76 | 31.84 ±20.25 |
| 拆线期 | 30.11 ±23.01 | 26.67 ±10.94 |
| ALP (U/L) | ||
| 第1天 | 112.53 ±38.85 | 108.00 ±37.28 |
| 拆线期 | 126.56 ±49.50 | 137.64 ±37.77 |
| 检测指标 | 试验组 | 阳性对照组 |
| PT (s) | ||
| 第1天 | 11.18 ±0.61 | 11.17 ±0.58 |
| 拆线期 | 11.46 ±1.09 | 11.13 ±0.46 |
| APTT (s) | ||
| 第1天 | 26.24 ±3.28 | 25.81 ±3.72 |
| 拆线期 | 29.88 ±4.43 | 29.61 ±4.63 |
| TT (s) | ||
| 第1天 | 17.19 ±1.19 | 17.29 ±1.11 |
| 拆线期 | 15.82 ±1.03 | 16.14 ±1.97 |
| FIB (g/L) | ||
| 第1天 | 2.79 ±3.16 | 2.68 ±2.79 |
| 拆线期 | 3.62 ±0.89 | 3.46 ±1.32 |
试验组和阳性对照组受试者临床试验访视期间均无发热、伤口灼伤、皮肤刺激、过敏反应，止血部位（伤口处）血栓清创后组织无异常，拆线期伤口愈合良好。
3 讨论创伤是死亡与致残的主要原因，全世界每年大约有500万人死于创伤[3]，非控制性出血依然是早期创伤性死亡的主要原因[4, 5]。沸石敷料是一种新型无机止血剂，具有丰富的孔道结构，吸水性能优异，与血液接触可以快速吸收血液中的液体成分，从而导致血细胞、血小板和凝血因子浓缩，吸水温和放热有助于增加血小板的凝聚速度和凝聚能力[2]。美军在阿富汗和伊拉克战争中使用了美国Z-Medica公司开发的Quikclot止血颗粒对战伤止血，取得了很好的效果[6-8]，但Quikclot止血颗粒直接临床应用不便于清创，因此本临床研究将沸石敷料做成止血包进行临床试验。
阳性对照组复合微孔材料止血包2013年取得产品注册证，临床上有一定应用，该止血包中高分子吸水树脂止血过程吸收血液中水份体积明显膨胀，创伤院前止血急救配合弹性绷带使用，虽然体积膨胀可以加强压迫止血效果，应该特别注意止血包体积膨胀导致弹性绷带缠绕过紧引发的末端组织坏死。
试验组沸石敷料采用无菌无纺布包裹沸石敷料的方法既保证了沸石敷料的优异止血效果，上药止血后又便于沸石敷料清理。沸石敷料止血包止血效果优异，与Peter报道的QuikClot止血效果相似[5]，沸石敷料止血包止血过程吸水温和放热对伤口周围的组织、神经等影响较小，临床试验未见伤口灼伤，拆线期伤口愈合良好。与QuikClot相比，沸石敷料止血包吸水温和放热不会灼伤组织，有利于伤口愈合和复康，也便于清创。与文献报道QuikClot沸石止血剂止血严重发热灼伤组织和不易清创[9-14]区别明显。长时间使用止血带时可能会发生永久性神经损伤、肌肉损伤、溶解或坏死等并发症[15]。与止血带和阳性对照组相比，沸石敷料止血包使用过程弹性绷带缠绕加压压力适中，能预防并发症的发生。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
| [1] | Derakhshankhah H, Jafari S, Sarvari S, et al. Biomedical applications of zeolitic nanoparticles, with an emphasis on medical interventions[J]. Int J Nanomedicine, 2020, 15: 363-386. DOI:10.2147/IJN.S234573 |
| [2] | 袁守信, 王振, 仓宝成, 等. 不同沸石止血粉在猪颈动脉出血模型中的止血效果[J]. 华南国防医学杂志, 2019, 33(9): 595-598. DOI:10.13730/j.issn.1009-2595.2019.09.003 |
| [3] | Krug EG, Sharma GK, Lozano R. The global burden of injuries[J]. Am J Public Heal, 2000, 90(4): 523-526. DOI:10.2105/ajph.90.4.523 |
| [4] | 蒋国平, 文怀, 蔡挺. 创伤性凝血病发生机制及其止血控制复苏整体观[J]. 中华危重症医学杂志(电子版), 2012, 5(3): 37-42. DOI:10.3877/cma.j.issn.1674-6880.2012.03.010 |
| [5] | Schöchl H, Maegele M, Solomon C, et al. Early and individualized goal-directed therapy for trauma-induced coagulopathy[J]. Scand J Trauma Resusc Emerg Med, 2012, 20: 15. DOI:10.1186/1757-7241-20-15 |
| [6] | Rhee P, Brown C, Martin M, et al. QuikClot use in trauma for hemorrhage control: case series of 103 documented uses[J]. J Trauma, 2008, 64(4): 1093-1099. DOI:10.1097/ta.0b013e31812f6dbc |
| [7] | Alam HB, Uy GB, Miller D, et al. Comparative analysis of hemostatic agents in a swine model of lethal groin injury[J]. J Trauma, 2003, 54(6): 1077-1082. DOI:10.1097/01.TA.0000068258.99048.70 |
| [8] | Ran Y, Hadad E, Daher S, et al. QuikClot Combat Gauze use for hemorrhage control in military trauma: January 2009 Israel Defense Force experience in the Gaza Strip: a preliminary report of 14 cases[J]. Prehosp Disaster Med, 2010, 25(6): 584-588. DOI:10.1017/s1049023x00008797 |
| [9] | Hurtado TR, Wisenbaugh T. Images in emergency medicine. Superficial partial-thickness (second-degree) burn from zeolite mineral hemostatic agent (QuickClot[Z-Medica, Newington, CT])[J]. Ann Emerg Med, 2005, 46(3): 279, 303. DOI:10.1016/j.annemergmed.2004.12.036 |
| [10] | 赵一璠, 赵京禹, 付小兵. 战创伤用局部快速止血材料的研究进展[J]. 中华创伤杂志, 2018, 34(6): 534-539. DOI:10.3760/cma.j.issn.1001-8050.2018.06.009 |
| [11] | Wright JK, Kalns J, Wolf EA, et al. Thermal injury resulting from application of a granular mineral hemostatic agent[J]. J Trauma, 2004, 57(2): 224-230. DOI:10.1097/01.ta.0000105916.30158.06 |
| [12] | Arnaud F, Tomori T, Carr W, et al. Exothermic reaction in zeolite hemostatic dressings: QuikClot ACS and ACS+[J]. Ann Biomed Eng, 2008, 36(10): 1708-1713. DOI:10.1007/s10439-008-9543-7 |
| [13] | Smith AH, Laird C, Porter K, et al. Haemostatic dressings in prehospital care[J]. Emerg Med J, 2013, 30(10): 784-789. DOI:10.1136/emermed-2012-201581 |
| [14] | Bennett BL. Bleeding control using hemostatic dressings: lessons learned[J]. Wilderness Environ Med, 2017, 28(2S): S39-S49. DOI:10.1016/j.wem.2016.12.005 |
| [15] | 刘明华, 赵晓东, 于学忠, 等. 止血带的急诊应用专家共识[J]. 中华急诊医学杂志, 2020, 29(6): 773-779. DOI:10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.06.006 |