2021, Vol. 30
尿毒症脑病（uremic encephalopathy，UE）是慢性肾功能不全和急性肾功能损伤的严重并发症之一，尿毒症脑病常出现中枢和外周神经肌肉、精神方面的临床症状，该疾病无明显特异性的临床表现，对诊断和判断患者的预后有一定的困难。因此，能够明确尿毒症脑病的危险因素，通过临床症状做到尽可能早期识别，有助于临床更早采取有效干预手段，将尽可能改善患者的预后[1]。本研究通过回顾性分析2014年1月至2019年1月在广州医科大学附属第二医院住院的慢性肾功能不全（chironic renal failure, CKD）5期合并尿毒症脑病患者的病历资料，匹配同期在本院住院治疗的CKD 5期但未发生尿毒症脑病的患者进行病例对照研究，分析该类患者的临床表现、生化指标、头颅CT或MRI结果，以探讨影响该类患者的独立危险因素等，为尿毒症脑病的早期诊断和选择有效的治疗方式提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料收集于2014年1月至2019年1月在广州医科大学附属第二医院住院的主要诊断为尿毒症脑病患者70例，为尿毒症脑病组（UE组），其中男性46例（65.71%），年龄（69.65±13.38）岁。以性别、年龄、发病时长（诊断为CKD 5期开始）相匹配为原则，选取与尿毒症脑病组患者同期住院的主要诊断为慢性肾功能不全CKD 5期的非尿毒症脑病患者70例，即非尿毒症脑病组（NUE组），其中男性43例（61.43%），年龄（61.55±9.87）岁。
纳入标准：年龄18~85岁成人患者，分别符合CKD 5期诊断依据和符合尿毒症脑病的诊断标准[2]。排除标准：⑴急性肾功能损伤；⑵药物中毒及精神病史；⑶急性脑血管意外所致的癫痫发作；⑷糖尿病酮症酸中毒或高渗性昏迷，特别应警惕原发病为糖尿病肾病的患者；⑸肝性脑病；⑹肺性脑病；⑺原发性癫痫；⑻Wernicke脑病；⑼免疫性脑病。
本研究通过医院伦理委员会批准（编号：2019-hg-ks-09）。
1.2 收集资料患者一般临床特征包括年龄、性别、精神与神经症状、既往病史、导致患者肾衰竭的病因、家族史、APACHE评分（均为入住ICU后24 h内的评分）。以上所有数据及结果均通过查阅既往病历资料和询问主管医生获得。收集患者实验室血化验指标：白细胞（WBC）、中性粒细胞/淋巴细胞比值（NLR）、血小板计数（PLT）、血红蛋白（HGB）、血钾（K+）、血钠（Na+）、血钙（Ca2+）、血尿素氮（BUN）和肌酐（Cr）、血白蛋白（ALB）、甲状旁腺素（PTH）、游离三碘甲状腺原氨酸3（FT3）和游离甲状腺素（FT4）、总胆固醇（CHOL）、甘油三酯（TG）、尿酸（UA）、血糖（GLU）、D-二聚体（D-D）。以上所有检测指标均为入院当天第一个24 h内检测，上述指标采用广州医科大学附属第二医院检验科全自动生化仪（美国贝克曼库尔特AU840）检测。收集患者的头颅CT或MRI（德国西门子公司）检查资料，记录和分析报告结果。
1.3 统计学方法采用SPSS 13.0进行统计分析，符合正态分布的两组计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，两组间比较采用成组t检验；定性资料以频数和百分比表示，两组间比较采用χ2检验。采用多因素Logistic回归分析影响尿毒症脑病患者的独立危险因素。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 尿毒症脑病患者的临床特点患者表现为烦躁、谵妄有13例（18.57%），8例有言语、思维紊乱（11.43%），意识障碍3例（4.29%）；46例（65.71%）有抽搐：其中肢体抽搐4例（5.71%），部分阵挛发作6例（8.57%），全面强直-阵挛发作36例（51.43%）。伴随症状包括气促（32.86%）、血压升高（10.00%）、浮肿（8.57%）、血糖升高（7.14%）、腹胀、纳差（10.00%）、四肢乏力（8.57%）、咳嗽咳痰（4.28%）、头晕、头痛（7.14%）、发热（14.29%）。
2.2 一般情况比较尿毒症脑病组中慢性阻塞性肺疾病、饮酒史的患者数比例高于非尿毒症脑病组，两组差异有统计学意义（χ2=5.75、4.58，P < 0.05）。两组在由多囊肾所致的肾功能衰竭的患者数比例比较，差异有统计学意义（χ2=3.79，P < 0.05）。见表 1。
| 指标 | 尿毒症脑病组（n=70） | 非尿毒症脑病组（n=70） | t/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁，Mean±SD） | 69.65±13.38 | 61.55±9.87 | 0.92 | 0.27 |
| 男性 | 46（65.71） | 43（61.43） | 1.34 | 0.55 |
| 高血压病史 | 32（45.71） | 29（41.43） | 2.67 | 0.08 |
| 糖尿病史 | 20（28.57） | 18（25.71） | 0.77 | 0.49 |
| 冠心病史 | 13（18.57） | 15（21.43） | 1.02 | 0.47 |
| 慢性阻塞性肺疾病史 | 28（18.53） | 7（10） | 5.75 | 0.03 |
| 吸烟史 | 17（27.14） | 16（22.86） | 2.46 | 0.18 |
| 饮酒史 | 25（35.71） | 18（25.71） | 4.58 | 0.02 |
| 肾衰竭的病因 | ||||
| 多囊肾 | 8（11.43） | 5（7.14） | 3.79 | 0.04 |
| 慢性肾小球肾炎 | 9（12.86） | 10（14.29） | 0.42 | 0.95 |
| IgA肾病 | 4（5.71） | 3（4.29） | 0.81 | 0.53 |
| 糖尿病肾病 | 22（31.43） | 18（25.71） | 1.86 | 0.06 |
| 良性肾小球动脉硬化症 | 32（45.71） | 30（42.86） | 0.44 | 0.78 |
| 肾脏移植 | 4（5.71） | 3（4.29） | 2.65 | 0.06 |
尿毒症脑病组中NLR水平高于非尿毒症脑病组，UA、ALB与FT3水平均低于非尿毒症脑病组，两组比较，差异均有统计学意义（P < 0.01或P < 0.05）。见表 2。
| 指标 | 尿毒症脑病组（n=70） | 非尿毒症脑病组（n=70） | t值 | P值 |
| WBC (×109) | 10.35±2.17 | 8.81±2.04 | 1.63 | 0.07 |
| HGB (g/L) | 90.46±11.23 | 97.50±11.25 | 0.79 | 0.64 |
| HCT | 0.26±0.02 | 0.26±0.02 | 0.61 | 0.55 |
| NLR | 2.73±0.20a | 1.72±0.13 | 5.97 | < 0.01 |
| PLT (×1012) | 208.15±21.33 | 204.13±20.91 | 1.25 | 0.38 |
| K+ (mmol/L) | 3.88±0.92 | 4.42±1.06 | 1.41 | 0.27 |
| Na+ (mmol/L) | 141.26±15.80 | 134.87±14.56 | 1.03 | 0.44 |
| Ca2+ (mmol/L) | 2.25±0.67 | 2.02±0.39 | 1.40 | 0.11 |
| GLU (mmol/L) | 7.35±1.50 | 7.61±1.55 | 0.98 | 0.54 |
| PTH (pg/mL) | 45.88±7.81 | 39.60±6.33 | 2.56 | 0.09 |
| BUN (mmol/L) | 30.66±4.83 | 29.80±4.60 | 0.57 | 1.15 |
| Cr (μmol/L) | 692.65±49.36 | 758.07±59.36 | 1.96 | 0.37 |
| UA (μmol/L) | 502.53±44.61 | 337.55±21.04a | 5.56 | < 0.01 |
| D-D（μg/mL） | 5.74±2.08 | 5.37±1.55 | 0.84 | 0.95 |
| ALB (g/L) | 27.16±5.87a | 33.37±7.24 | 3.45 | 0.04 |
| FT3 (pmol/L) | 2.30±0.37a | 3.18±0.59 | 3.95 | 0.03 |
| FT4 (pmol/L) | 11.36±2.52 | 12.17±3.01 | 1.27 | 0.63 |
| CHOL (mmol/L) | 3.67±0.81 | 4.01±0.83 | 1.33 | 0.75 |
| TG (mmol/L) | 1.64±0.27 | 1.77±0.45 | 2.00 | 0.16 |
| BNP (ng/L) | 384.00±24.75 | 325.00±20.14 | 2.56 | 0.17 |
| 注：WBC为白细胞计数，HGB为血红蛋白，HCT为红细胞压积，NLR为中性粒细胞/淋巴细胞比值，PLT为血小板计数，GLU为血糖，PTH为甲状旁腺素，BUN为血尿素氮，Cr为血肌酐，UA为尿酸，D-D为D-二聚体，ALB为血白蛋白，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸，FT4为游离甲状腺素，CHOL为总胆固醇，TG为甘油三酯，BNP为脑钠肽；尿毒症脑病组与非尿毒症脑病组比较，aP < 0.05 | ||||
尿毒症脑病组患者头颅CT或MRI结果显示的脑内软化灶和白质病变的患者数比例较非尿毒症脑病组高，两组比较，差异有统计学意义（χ2=5.403、4.875，P < 0.05）。见表 3。
| 组别 | 例数 | 脑萎缩 | 腔隙性脑梗死 | 软化灶 | 白质病变 |
| 尿毒症脑病组 | 45 | 29(64.44) | 26(57.78) | 11(24.44) | 13(28.89) |
| 非尿毒症脑病组 | 29 | 18(62.07) | 16(55.17) | 4(13.79) | 6(20.68) |
| χ2值 | 1.272 | 1.984 | 5.403 | 4.875 | |
| P值 | 0.256 | 0.195 | 0.003a | 0.033a | |
| 注：尿毒症脑病组与非尿毒症脑病组比较，aP < 0.05 | |||||
以尿毒症脑病患者的不良预后为因变量，以单变量分析中有统计学意义的危险因素为自变量，行多因素Logistic回归分析，结果提示血NLR、ALB与FT3水平是影响尿毒症脑病患者的独立危险因素。见表 4。
| 因素 | β | P | OR | 95%CI |
| NRL | 0.542 | 0.007 | 2.528 | 1.461~3.583 |
| PTH | 0.037 | 0.293 | 3.867 | 2.315~3.529 |
| UA | 0.046 | 0.078 | 2.865 | 0.627~1.573 |
| ALB | 0.569 | 0.002 | 3.161 | 1.559~5.436 |
| FT3 | 0.625 | 0.016 | 1.105 | 0.672~1.884 |
| 注：NRL为中性粒细胞/淋巴细胞比值，PTH为甲状旁腺素，UA为尿酸，ALB为血白蛋白，FT3为游离三碘甲状腺原氨酸 | ||||
本研究中尿毒症脑病组患者的临床特点显示，抽搐的异常表现突出（65.71%），仅4.29%出现意识障碍。发热、气促、血压或血糖升高，咳嗽、腹胀、纳差、咳痰及浮肿是UE主要的伴随症状。UE患者上述临床特点与国外研究[3]对比提示，本研究UE患者出现抽搐等症状且需入住ICU的比例增加，原因可能为目前国际上尚无明确统一的尿毒症诊断标准，因脑电图检查缺失，遗漏早期UE患者。UE常见病因有良性肾小球动脉硬化症肾病、糖尿病肾病、肾小球肾炎、梗阻性肾病以及多囊肾等[4]。本研究结果显示：多囊肾所致肾衰竭的患者数比例在尿毒症脑病组中高于非尿毒症脑病组，两组差异有统计学意义（P < 0.05）。考虑可能原因为，多囊肾等继发肾脏损害外，常常累及多个系统，其中中枢神经系统较常受累，在神经系统方面主要表现为神经元损伤，也可累及脑血管，使脑血管硬化。
中、小分子毒性物质（尿素氮、肌酐、甲状旁腺素等）在脑内的聚集与尿毒症脑病存在密切关联[5]。它是多种因素相互影响的结果，这些因素主要包括毒性物质的蓄积、内分泌失调、炎症反应所致的应激状态、内环境紊乱、药物和外界环境改变的影响。本研究发现UE发生与较多危险因素有关，包括：慢性阻塞性肺疾病病史、多囊肾、狼疮肾炎、NLR、高UA、低ALB、低FT3、甲状旁腺素升高、高D-二聚体。在纠正各混杂干扰因素后进行Logistic回归分析示，NLR、ALB和FT3是影响该病的独立危险因素，与患者的预后有关。既往研究表明，在多种疾病中高NLR水平与疾病进展有关。然而NLR与尿毒症脑病的关系尚不清楚[5]。本研究结果显示，NLR水平在尿毒症脑病组患者中高于非尿毒症脑病组的患者，两组比较差异有统计学意义（P < 0.05）。NLR在尿毒症脑病中的作用原因可能为：慢性炎症反应能够导致血脑屏障的紧密连接发生破坏，使得促炎症因子更易于进入患者的神经中枢并激活小胶质细胞，已激活的小胶质细胞能够引起髓鞘碱性蛋白和神经丝蛋白丢失从而导致脑室旁的脑白质软化[6-7]。尚需更多的多中心的前瞻性研究支持NLR在尿毒症脑病的诊断价值。在本研究中，头颅CT或MRI报告提示脑软化灶的患者数比例尿毒症脑病组高于非尿毒症脑病组，两组差异有统计学意义（P < 0.05）。UE患者脑组织脑软化灶形成与中枢慢性炎症反应的作用可能相关[8]。已有文献报道，FT3水平可作为肾脏替代治疗慢性肾衰患者病死率的独立预测因子，且与肾衰患者发生心血管事件的概率呈正相关[9]。本结果显示，尿毒症脑病组和非尿毒症脑病组患者中FT3水平均较低，与文献报道相符合。本结果进一步提示，尿毒症脑病组血清FT3水平较非尿毒症脑病组更低，两组差异有统计学意义（P < 0.05），Logistic回归分析显示FT3是影响尿毒症脑病预后的独立危险因素。当发生尿毒症脑病时，患者应激反应增强，严重应激反应可诱发炎症反应（NLR升高），导致皮质醇升高，抑制下丘脑一垂体-甲状腺轴，使得T3产生减少；低FT3引起脑组织水肿、继发颅内高压等病理改变，可直接或间接引起下丘脑-垂体功能改变及神经递质调节障碍，导致下丘脑-垂体功能紊乱[10]。本研究结果显示，尿毒症脑病组患者的血清白蛋白水平低于非尿毒症脑病组，两组差异有统计学意义（P < 0.05），且Logistic回归分析显示低白蛋白是影响尿毒症脑病预后的独立危险因素。低白蛋白在尿毒症脑病中的影响机制可能为：⑴血清白蛋白不仅能够维持有效循环血量、发挥改善器官和组织的微循环，而且能够通过提高机体内血浆胶体渗透压使脑细胞外的自由水分进入循环，达到脑细胞脱水的目的，从而可以减轻脑组织水肿并降低颅内压；⑵机体内的血清白蛋白通过与血液中的金属离子(如Fe3+、Fe2+)相结合，阻止这些金属离子对脂质过氧化物的催化作用，血清白蛋白甚至可直接与氧化剂发生反应，缓解氧自由基对脑功能的损害程度[11-12]。
综上所述，NLR、ALB与FT3水平与尿毒症脑病的发生关系密切，临床上早期积极调整上述指标的水平，可能有效改善UE患者脑功能。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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