2021, Vol. 30
2. 徐州医科大学附属医院重症医学科 221000
2. Department of Intensive Care Unit, the Affiliated Hospital of Xuzhou Medical University, Xuzhou 221000, China
据统计，全世界每年有1 900万人发生脓毒症，临床上大约一半的脓毒症患者发展成严重脓毒症或感染性休克。25%严重脓毒症患者于住院期间死亡，感染性休克病死率更是高达40%~60%[1-2]，是重症医学科（intensive care unit, ICU）最常见的死亡原因[3]。脓毒症的高发病率、病死率给全世界的医疗卫生系统带来了沉重的经济负担，已经成为威胁生命的重要疾患[4-6]。严重的感染往往诱发心血管功能障碍、血管通透性增大等，导致早期目标导向液体治疗[7]效果不佳。如果持续增加液体复苏时间及复苏量，可能导致呼吸功能恶化，腹内压增加，凝血功能障碍，诱发心衰等不良结果[8-9]。应用血管活性药物则可以调节心血管功能，安全地提高血压，改善组织灌注，避免过量的液体输注[10-11]。ICU内广泛使用急性生理和慢性健康评分（APACHEⅡ）评估脓毒性休克患者的病死率，但其对于脓毒性休克患者缺乏特异性，种种不足也降低了其在脓毒性休克患者中应用的准确性[12]。识别容易发生不良结局的患者，描述疾病严重程度、病死率等越来越被重视，但缺乏相关特异性的评价工具。血管活性药物评分（vasoactive inotropic score, VIS）是对血管活性药物用量加权的计算，其临床研究主要集中在婴幼儿或成人心脏手术，均证明VIS与不良预后明显相关，而关于脓毒性休克患者的研究较少。本研究旨在探讨成人脓毒性休克患者的VIS对死亡风险之间的预测价值，与APACHEⅡ评分比较，并寻找评估预后的最佳时间点。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究为单中心回顾性队列研究，通过徐州医科大学附属医院电子病历系统及住院医生站系统收集所有患者临床资料。纳入于2016年2月至2020年2月期间在本院ICU收治的275例脓毒性休克患者，所有脓毒性休克患者的诊断和初始治疗遵守2016版脓毒症指南[13]。根据28 d生存情况分为死亡组和存活组。纳入标准：⑴年龄18~65岁；⑵每位患者确诊后均在24 h内使用血管活性药物治疗。排除标准：⑴确诊后24 h内发生心脏骤停、死亡者；⑵严重遗传代谢性疾病；⑶严重心、肺、肝、肾功能障碍者，孕妇及儿童。
本研究已通过医院伦理委员会批准（伦理号：XYFY2020-KL053-01）。
1.2 血管活性药物 1.2.1 血管活性药物的使用确诊脓毒性休克后立即进行早期目标导向液体治疗，尽早应用血管活性药物维持平均动脉压≥65 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa）。首选去甲肾上腺素（上海禾丰制药有限公司，中国）作为升压药，而其开始使用去甲肾上腺素的时机取决于患者对初始液体复苏的反应以及临床医生的判断。升压效果不明显时加用血管加压素（辉凌制药有限公司，瑞典）；对于快速心律失常低风险和绝对或者相对心动过缓的患者可予以多巴胺（上海禾丰制药有限公司，中国）治疗；持续低灌注的患者，考虑心输出量低时可应用多巴酚丁胺（山东华信制药集团股份有限公司，中国）；米力农（鲁南贝特制药有限公司，中国）可用以增加心输出量；其他血管活性药物无法维持目标平均动脉压时，应用肾上腺素（华润双鹤药业股份有限公司，中国）进行挽救治疗。血管活性药物使用剂量根据患者血压心率变化随时调整，早期使用血管活性药物避免了多器官缺血性功能障碍，当患者循环稳定时需及时停止用药或降低药物剂量[13-15]。
1.2.2 血管活性药物评分的计算计算公式：VIS=多巴胺[μg/（kg·min）]+多巴酚丁胺[μg/（kg·min）]+10×米力农[μg/（kg·min）]+100×肾上腺素[μg/（kg·min）]+100×去甲肾上腺素[μg/（kg·min）]+10 000×血管加压素[U/（kg·min）][16]。
把综合治疗过程中使用的血管活性药物用量代入上述公式，每1 h计算一次，第1个24 h内的最大血管活性药物评分记为VISmax24，第2个24 h内的最大血管活性药物评分记为VISmax48。
1.3 研究指标基线指标：年龄、性别、体质量、APACHE Ⅱ评分、感染部位、血培养结果、是否心脏骤停、是否使用激素、是否行连续性肾脏替代治疗（continuous renal replacement therapy, CRRT）、ICU停留时间、血管活性药物使用时间、机械通气时间。血管活性药物治疗前的实验室指标：血小板、红细胞、白细胞、谷丙转氨酶、白蛋白、降钙素原（PCT）、基础乳酸。血管活性药物治疗后指标：治疗24 h时补液量、治疗24 h时乳酸值。
1.4 统计学方法所有数据采用SPSS 23.0统计学软件进行分析处理。首先用Shapiro-Wilk检验对数据进行正态性检验，正态分布的计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）表示，两组间比较采用t检验；不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（QL，QU）]表示，两组间比较采用Mann-Whitney U检验。计数资料以率表示，组间比较采用χ2检验。Spearman相关分析进行相关性检验。通过单因素Logistic回归分析对预后影响有统计学意义的参数，然后进行多因素Logistic回归分析。ROC曲线对VIS预测价值的评价，使用ROC曲线生成截断值，计算灵敏度、特异度。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 脓毒性休克患者的资料特征共302例符合纳入标准，其中27例因临床资料不全而被排除，最终纳入275例患者，其中死亡组106例，存活组169例。56.4%（n=155）的患者为男性，年龄为53（46，60）岁，APACHEⅡ评分为19（16，22）分，20例（7.3%）于治疗期间发生心脏骤停。总病死率为38.55%。感染部位的诊断分别包括肺部感染（35.3%）、腹部感染（35.3%）、颅脑感染（17.4%），其余部位（12.0%），纳入患者的一般资料见表 1。所有患者均在前24 h内进行血管活性药物治疗，去甲肾上腺素是最常使用的药物，VISmax24为23.3（21.0，28.9），VISmax48为17.5（15.0，20.8）。基础乳酸为3.5（2.4，4.8）mmol/L，治疗24 h时乳酸为3.2（2.0，4.7）mmol/L，24 h补液量为3 660（2 964，4 356）mL，ICU停留时间为15（9，19）d，58例（21.1%）行CRRT治疗。治疗相关资料见表 2。
| 指标 | 预后 | 检验值 | P值 | |
| 存活组(n=169) | 死亡组(n=106) | |||
| 年龄(岁)a | 53(45, 60) | 53(46, 60) | -0.409 | 0.683 |
| 男性/女性（例） | 95/74 | 60/46 | 0.004 | 0.949 |
| 体质量(kg)a | 67(60, 75) | 69(60, 77) | -1.113 | 0.266 |
| APACHEⅡ评分a | 17(15, 19) | 22(20, 25) | -10.229 | < 0.05 |
| 感染部位(例，%) | 2.350 | 0.503 | ||
| 腹部 | 58(34.3) | 39(36.8) | ||
| 胸部 | 64(38.9) | 33(31.1) | ||
| 颅脑 | 30(17.8) | 18(17.0) | ||
| 其他 | 17(10.1) | 16(15.1) | ||
| 血培养阳性(例，%) | 44(61.1) | 28(38.9) | 0.005 | 0.944 |
| 心脏骤停(例，%) | 14(70.0) | 6(30.0) | 0.665 | 0.415 |
| 白细胞计数(×109/L)a | 9.6(5.2, 16.4) | 8.8(4.5, 16.9) | -0.611 | 0.541 |
| 红细胞计数(×1012/L)a | 3.7(3.1, 4) | 3.6(3.1, 4) | -0.118 | 0.906 |
| 血小板计数(×109/L)a | 157(98, 276) | 157(98, 252) | -0.241 | 0.810 |
| 谷丙转氨酶(U/L)a | 36(26, 62) | 36(26, 61) | -0.222 | 0.824 |
| 白蛋白(g/L)a | 26.6(21.5, 31.5) | 25.7(21.4, 31.1) | -0.692 | 0.489 |
| 降钙素原(ng/mL)a | 33.9(11.8, 69.4) | 33.8(10.5, 67) | -0.269 | 0.788 |
| 基础乳酸(mmol/L)a | 2.7(1.7, 3.6) | 5.6(4.3, 6.8) | -12.199 | < 0.05 |
| 注：a为M(QL，QU) | ||||
| 指标 | 存活组(n=169) | 死亡组(n=106) | 检验值 | P值 |
| VISmax24a | 21.5(19.75, 23) | 29.9(27.8, 31.4) | -12.639 | < 0.05 |
| VISmax48a | 15.8(14.2, 17.5) | 21.7(20.0, 23.3) | -11.729 | < 0.05 |
| 治疗24 h时乳酸(mmol/L)a | 2.4(1.6, 3.3) | 5.7(3.9, 7.4) | -11.489 | < 0.05 |
| 24 h补液量(mL)a | 3 660.0(2 925.5, 4 401.0) | 3 662.5(3 008.3, 4 271.5) | -0.179 | 0.858 |
| 机械通气时间(h)a | 176(139, 215) | 114(75, 144) | -9.677 | < 0.05 |
| ICU停留时间(d)a | 18(15, 23) | 8(7, 12) | -12.477 | < 0.05 |
| 血管活性药物治疗时间(h)a | 187(165, 240) | 98(77.8, 151.5) | -10.297 | < 0.05 |
| 激素(例，%) | 74(64.3) | 41(35.7) | 0.698 | 0.403 |
| CRRT(例，%) | 37(63.8) | 21(36.2) | 0.170 | 0.680 |
| 注：a为M(QL，QU) | ||||
通过单因素Logistic回归分析确定影响28 d病死率的变量，最后通过多因素Logistic回归分析，发现VISmax24（OR=3.145，95%CI：1.165~8.494，P=0.024）、VISmax48（OR=9.246，95%CI：1.091~78.339，P=0.041）、基础乳酸（OR=12.005，95%CI：1.116~129.152，P=0.04）、APACHEⅡ（OR=0.087，95%CI：0.012~0.657，P=0.018）评分为影响预后的独立危险因素。见表 3。
| 指标 | 回归系数 | OR值 | 95%CI | P值 |
| APACHEⅡ评分 | -0.244 | 0.087 | 0.012~0.657 | < 0.05 |
| 机械通气时间 | -0.015 | 0.985 | 0.912~1.064 | 0.703 |
| ICU停留时间 | -0.503 | 0.605 | 0.268~1.362 | 0.225 |
| 血管活性药物使用时间 | -0.045 | 0.956 | 0.887~1.030 | 0.238 |
| 基础乳酸 | 2.485 | 12.005 | 1.116~129.152 | < 0.05 |
| 治疗24 h时乳酸 | 0.180 | 1.197 | 0.430~3.333 | 0.731 |
| VISmax24 | 1.146 | 3.145 | 1.165~8.494 | < 0.05 |
| VISmax48 | 2.224 | 9.246 | 1.091~78.339 | < 0.05 |
为了进一步明确VIS与死亡风险的关系，对独立影响死亡的VISmax24、VISmax48、基础乳酸APACHEⅡ评分绘制其预测死亡的ROC曲线并计算出曲线下面积（AUC），VISmax24（AUC=0.953，95%CI：0.924~0.982，P < 0.01），VISmax48（AUC=0.919，95%CI：0.881~0.957，P < 0.01），基础乳酸（AUC=0.937，95%CI：0.900~0.966，P < 0.01），APACHEⅡ评分（AUC=0.865，95%CI：0.818~0.913，P < 0.01）。VISmax24的曲线下面积明显高于VISmax48、APACHEⅡ评分，基础乳酸，对28 d病死率有更好地预测效能，见图 1。根据约登指数公式，计算出VISmax24预测28 d病死率的最佳截断值为26.25（YI=0.838），灵敏度为0.915，特异度为0.923。见表 4。在Spearman相关分析中发现，VISmax24与ICU停留时间（rs=-0.59；P < 0.05）、机械通气时间（rs=-0.48；P < 0.05）、血管活性药物使用时间（rs=-0.48；P < 0.05）呈负相关，与APACHEⅡ评分（rs=0.90；P < 0.05）、基础乳酸（rs=0.58；P < 0.05）、治疗24 h时乳酸（rs=0.56；P < 0.05）呈正相关。见表 5。
|
| 图 1 VISmax24、VISmax48、基础乳酸和APACHEⅡ对脓毒性休克患者28 d病死率的受试者操作曲线（ROC） Fig 1 Receiver operating curves (ROCs) of VISmax24, VISmax48, basal lactic acid and APACHE II on 28-day mortality of patients with septic shock |
|
|
| 指标 | AUC | 95%CI | 灵敏度 | 特异度 | 约登指数 | 截断值 | P值 |
| VISmax24 | 0.953 | 0.924~0.982 | 0.915 | 0.923 | 0.838 | 26.25 | < 0.01 |
| VISmax48 | 0.919 | 0.881~0.957 | 0.877 | 0.893 | 0.770 | 18.75 | < 0.01 |
| APACHEⅡ评分 | 0.865 | 0.818~0.913 | 0.811 | 0.834 | 0.645 | 19.50 | < 0.01 |
| 基础乳酸 | 0.937 | 0.900~0.966 | 0.774 | 0.988 | 0.762 | 4.14 mmol/L | < 0.01 |
| 指标 | VISmax24 | |
| 相关系数（rs） | P值 | |
| APACHEⅡ评分 | 0.90 | < 0.05 |
| 机械通气时间 | -0.47 | < 0.05 |
| ICU停留时间 | -0.59 | < 0.05 |
| 血管活性药物使用时间 | -0.48 | < 0.05 |
| 基础乳酸 | 0.58 | < 0.05 |
| 治疗24 h时乳酸 | 0.56 | < 0.05 |
本研究通过回顾性分析275例脓毒性休克患者，旨在探究VIS评分与临床结局的相关性。研究主要发现VISmax24能够准确预测28 d病死率，预测效能强于APACHEⅡ评分。VISmax24、VISmax48、基础乳酸、APACHEⅡ评分为影响预后的独立危险因素。VIS由Gaies等[16]首次提出并用以评估心血管手术患儿（年龄在0~6个月）病情严重程度，他们分析了174例心血管手术的婴儿，发现高VIS与不良结局、住院时间和机械通气时间密切相关。随后在他们进行的另一项多中心试验[17]，纳入了391例心血管手术的患儿（年龄小于1岁），发现VISmax24与病死率和不良预后之间存在强相关性，VISmax24大于20预示着更长的机械通气时间和住院时间。预测不良结局的最佳VIS时间点与本研究基本一致。另一项对138例脓毒性休克患儿的研究[18]，发现VISmax48与ICU停留时间和机械通气时间独立相关，VISmax12与心脏骤停、死亡或需要ECMO的风险独立相关。预测不良结局的VIS时间点与本研究的存在差异，可能是由于本研究对象为成人，心血管系统发育更完善[19]。同样，Haque等[20]在71例确诊脓毒性休克患儿的研究中根据VIS=20为界值，将患儿分为高VIS、低VIS人群，发现高VIS评分与预后明显相关，VIS > 20的患者死亡风险较高，高VIS评分的患儿均死亡。本研究证实当VIS > 26.25时，患者发生死亡的可能性更大。因此，与前期研究结果类似。
本研究发现VISmax24的曲线下面积最大，因此，VISmax24具有最佳预测效能，优于APACHEⅡ评分。这可能是因为脓毒性休克患者在ICU治疗期间需要经历一系列的治疗，尤其是脓毒性休克患者的镇静治疗对格拉斯哥昏迷评分有影响，以及评分系统未纳入血管活性药物，从而影响准确性和效率[12, 21]。而VIS计算简单，容易获取，仅需计算某个时间点即可。
由于感染诱发剧烈的全身性炎症反应，从而引起严重的循环障碍和细胞代谢紊乱，导致机体代谢加强，耗氧增多，引起乳酸堆积。而乳酸测量在临床上应用十分普遍，常用以评估脓毒性休克患者的病情，在脓毒性休克患者中也被证明与预后相关。但是乳酸的代谢受到多种因素的影响，尤其是血管活性药物，适量的血管活性药物可以改善微循环，促进乳酸的分解。然而长时间、大剂量的使用则会加重组织缺氧，损坏血管内皮细胞，增加血乳酸的产生，干扰乳酸的真实水平。在本研究的多因素Logisitic回归分析中发现基础乳酸为影响患者预后的独立危险因素，这与既往研究[22-23]相符。但是在ROC曲线中发现，基础乳酸的AUC小于VISmax24的AUC，说明基础乳酸对28 d病死率的预测效能不如VISmax24。
本研究发现VISmax24与ICU停留时间、机械通气时间、血管活性药物使用时间呈负相关性，而与APACHEⅡ评分、基础乳酸、治疗24 h时乳酸呈正相关。因为VISmax24能较好地预测28 d病死率，所以VISmax24的相关性是合理的。
本研究存在一定的局限性。作为一项单中心回顾性研究，样本量较小；而且对于血管活性药物的使用存在临床医生的主观性差异。虽然已经进行了良好的统计学分析，但仍需要进行多中心、大样本的前瞻性研究进一步证实。
综上所述，VISmax24能够更准确预测28 d病死率，预测效能优于APACHEⅡ评分。当VISmax24大于26.25时，脓毒性休克患者有更高的死亡风险。VIS是评估脓毒性休克患者病情的可选评分工具。这为提高医疗质量、合理利用医疗资源以及确定最佳出院时机或选择治疗的时间，提供了客观、科学的依据。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
临床试验注册：中国临床试验注册中心（注册号：ChiCTR2000032423）
Trial registratioin: Chinese Clinical Trial Registy (ChiCTR2000032423)
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