1 资料与方法

患者，女，54岁，工人，因“头晕5 d”于2019年9月29日至浙江大学附属第二医院急诊就诊。5 d前患者无明显诱因出现头晕，伴行走不稳、四肢乏力，无发热、咳嗽咳痰、胸闷气促、恶心呕吐、四肢抽搐等，未就诊。我院急诊头颅磁共振（MRI）示：右侧丘脑及左侧岛叶异常信号，局部累及右侧中脑（图 1），考虑脑多发占位性疾病。在急诊抢救室予甘露醇100 mL静滴脱水降颅压等对症治疗，5 h后患者逐渐意识模糊。急查血常规：白细胞16.1×10⁹/L，中性粒细胞百分比73.4%；头颅CT示右侧丘脑、左侧岛叶病变，伴脑室扩张（图 2）；急诊行“双侧脑室外引流术”，术中引流液呈淡血性。术后诊断：⑴（右侧丘脑）颅内占位性病变，脓肿首先考虑，肿瘤需排除；⑵脑积水；⑶脑疝。患者带气管插管转入ICU进一步治疗。当时体温38.3℃，脉搏99次/min，呼吸频率24次/min，血压169/87 mmHg（1 mmHg= 0.133 kPa），颈软，神志昏迷，右侧瞳孔3 mm，左侧瞳孔2.5 mm，对光反射迟钝。双肺呼吸音粗，可闻及少量啰音。左侧病理征阳性。患者3个月前曾因“反复胸闷气促伴发热1个月余”在本院风湿科住院，当时胸部高分辨CT示两肺间质性肺炎、下叶为著（图 3）；血化验示血沉偏高，抗心磷脂抗体阳性；诊断为“间质性肺炎”，住院期间予甲泼尼龙40 mg/d静滴×8 d，60 mg/d静滴×6 d，共住院14 d；出院后予口服甲泼尼龙40 mg/d联合雷公藤多苷片每次20 mg，一日2次治疗；此后规范于本院门诊复诊。本次起病前2个月甲泼尼龙已减量至36 mg/d口服治疗。

转入ICU后呼吸机辅助通气、甘露醇100 mL/8 h静滴脱水、头孢呋辛1.5 g/12 h静滴抗感染，肠内营养等支持治疗。当晚血常规：白细胞13.3×10⁹/L，中性粒细胞百分比85.3%，C反应蛋白17.1 mg/L，降钙素原0.64 ng/mL。脑室外引流术后次日血化验：白细胞16.6×10⁹/L，中性粒细胞百分比92.8%，C反应蛋白78.4 mg/L；从脑室外引流管留取脑脊液检验：有核细胞6×10⁶/L，红细胞1 960×10⁶/L，蛋白含量1.717 g/L，葡萄糖4.72 mmol/L，细菌培养阴性，涂片未找到细菌；复查头颅CT示：脑室扩张好转，右侧丘脑、左侧岛叶病变伴出血（图 2）；胸部CT示，两肺间质性肺炎下叶为著，较前（2019年6月21日）部分好转（图 3）。考虑到炎症指标升高，遂改哌拉西林他唑巴坦3.375 g/12 h静滴抗感染。此后经脑室外引流管反复留取脑脊液送检涂片及培养均阴性。术后第5天行“导航下立体定向颅内病灶活检术+双侧omaya囊置入术”，术中穿刺液呈黄色黏稠脓性，考虑脑脓肿，留取脓液送高通量测序（next-generation sequencing, NGS），并升级为美罗培南2 g/8 h联合利奈唑胺0.6 g/12 h静滴抗感染治疗。术后第7天患者突发血压升高、瞳孔不等大，昏迷程度加深；急查头颅CT示，双侧脑室钻孔引流术后改变，双侧侧脑室引流管走形区出血伴血肿形成；右侧丘脑区积液、积血，双侧脑室积血新发（图 4），甘露醇加量至250 mL/8 h联合地塞米松5 mg/6 h静滴加强脱水；当日术中脓液高通量测序结果回报：皮疽诺卡菌（序列数52 867个）、支气管戈登菌（序列数10个）。确诊脑诺卡菌病，抗菌治疗方案改为亚胺培南西司他丁0.5 g/6 h静滴，联合利奈唑胺0.6 g/12 h和复方磺胺甲恶唑片（0.48 g/片）3片/6 h口服。此后患者仍伴低热，炎症指标呈上升趋势。术后2周患者再次突发血压升高、瞳孔不等大、对光反射消失、神志深昏迷，急查头颅CT示再发脑疝（图 5），急诊行“去骨瓣减压术+脑内血肿清除术”，术后患者仍呈深昏迷状态，双侧瞳孔散大、对光反射消失，次日自动出院。

2 讨论

诺卡菌属（Nocardia）为革兰阳性或不定的分枝杆菌，形态类似放线菌属，广泛存在于土壤、腐生物和水生环境中，是一种条件致病菌，常见于免疫抑制患者，能够引起人类局部或全身化脓性病变^[1-2]。目前已知对人致病的主要有4种，分别为星型诺卡菌、巴西诺卡菌、皮疽诺卡菌（又称鼻疽诺卡菌）和豚鼠诺卡菌，其中星型诺卡菌感染最多见^[3]。皮疽诺卡菌感染相对少见但相较于其他类型毒力更强^[4]、更易引起播散性诺卡菌病^[5]，累及中枢神经系统病死率高^[6]。本例患者因间质性肺炎长期口服激素及免疫抑制剂治疗，免疫功能低下，为诺卡菌感染的高危人群。以“诺卡菌”或“奴卡菌”搜索万方和CNKI数据库，近30年共检索到36例国内皮疽诺卡菌感染报道，其中只有6例累及中枢神经系统^[7-12]，5例表现为脑脓肿，其中3例为脓肿穿刺脓液培养阳性确诊，1例送NGS检测到病原体确诊，1例为痰培养阳性确诊（但依据不足）。

脑诺卡菌病临床表现并无特异性，可表现为头痛、局灶性神经功能缺损、意识障碍、痫性发作等，化验可表现为血白细胞、C反应蛋白、血沉等升高；影像学表现也往往无特异性，典型影像学表现为脑脓肿样病灶，中央液化区在MRI的T2像上表现为各种信号强度交替出现的“同心圆”，与组织坏死碎片的同步液化有关，也可表现为多发病灶。

目前诺卡菌的常规检测方法主要包括脓液标本培养和直接镜检，但因其生长缓慢、培养周期相对较长、标本直接涂片易与分枝杆菌和放线菌混淆等特点，总体上诊断的灵敏度不高、时效性欠佳，诊断较为困难。本例患者期间多次对脑脊液、血液等无菌体液进行培养均为阴性，涂片也未找到诺卡菌，最终依赖于术中抽吸脓液送检行NGS方得以确诊。本例在头孢呋辛、哌拉西林他唑巴坦治疗期间多次送脑脊液培养均阴性，分析可能与脑脓肿并未破溃至脑室有关，因此常规病原学检测是否能获取脓肿中的脓液是关键，本例患者术中穿刺的脓液未送培养存在不足。NGS作为新型诊断技术，相比基于培养的病原检测方法灵敏度更高，尤其对发现临床少见、培养方法复杂且非常规检测的病原体具有显著优势。本例经穿刺获取脓液行NGS检测到高序列数的皮疽诺卡菌（52 867个）得以确诊，可见可靠的微生物标本送检十分重要。在NGS报告中经常可以看到非致病性或不明确的病原体检出，本例患者NGS报告也检出低序列数的支气管戈登菌（10个），经过文献检索未见脑脓肿相关报道，故不考虑为致病病原体，可能是少量环境定植菌污染所致。

文献报道，诺卡菌对头孢曲松、阿米卡星、亚胺培南、氟喹诺酮类、米诺环素等敏感性较高，首选和甲氧苄胺嘧啶（TMP）-磺胺甲基异噁唑（SMZ）^[5]，用于治疗诺卡菌病的推荐治疗剂量应高于常规用量，3片/6 h或4片/8 h（0.48 g/片）为宜。对于磺胺类药物过敏或耐药患者，利奈唑胺可作为次选替代药物，也可选择与氨基糖苷类、亚胺培南、头孢曲松或氟喹诺酮类、米诺环素等联合治疗^[13]。考虑到中枢神经系统感染患者血脑屏障通透性的改变，对于脑脓肿直径 > 2cm或内科治疗无效患者，建议手术切除或穿刺引流。本例患者经NGS检测确诊，缺乏药敏试验结果。考虑到皮疽诺卡菌相较于其他诺卡菌种相比耐药性更高，对磺胺类药物耐药时有报道^[14-15]，故经验性选择TMP-SMZ联合亚胺培南及利奈唑胺抗感染治疗，但因脑疝形成最终未能获得明显疗效。

综上所述，脑诺卡菌病临床少见，诊断困难且病死率高，合格的微生物标本送检至关重要，NGS技术的应用提高了诊断灵敏度，是常规病原学检测手段很好的补充，但也应结合临床及标本与序列数谨慎解读报告，避免误诊。

利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突