2020, Vol. 29
2 北京协和医院急诊科 100730;
3 郑州大学基础医学院病理生理教研室 450051
2 Emergency Department, Chinese Academy of Medical Sciences, Peking Union Medical College Hospital, 100730, China;
3 Department of Pathophysiology, School of Basic Medical Sciences, Zhengzhou University, Zhengzhou 450001, China Corresponding author: Yuan Ding, Email: yuanding198879@163.com
急性百草枯（paraquat，PQ）中毒病死率高（> 50%）[1-3]，患者常死于以急性呼吸衰竭[4]、急性肾功能衰竭[5]、急性肝功能衰竭[6]等为主要表现的多器官功能障碍综合征（multiple organ dysfunction syndrome, MODS）[7-9]。目前，关于急性PQ中毒的研究多聚焦于单个脏器的损伤及治疗[4-6]，关于PQ中毒时各脏器出现损伤的时间、发生率、先后次序等的临床研究相对较少，仅史晶等[8]的研究观察到PQ中毒死亡组患者急性肺损伤和MODS出现的时间明显早于存活组。崔文华等[9]研究发现PQ中毒损伤的主要脏器是肾和肝，病死率随并发症数目增加而增高。既往鲜有研究系统分析PQ中毒后重要脏器损伤出发时间、发生率及动态演变。因此，本研究通过观察急性PQ中毒患者不同时间点各脏器损伤的标志物水平，分析各个脏器损伤的发生时间、发生率、先后顺序及动态变化，进一步加深对PQ中毒导致多脏器损伤的认识，以期在PQ中毒不同阶段加强对重要脏器损伤情况的关注和监测。
1 资料与方法 1.1 一般资料选取2013年7月至2014年8月期间郑州大学第一附属医院急诊科救治的急性PQ中毒病例。按以下纳入和排除标准进行筛选。
入选标准：⑴经口服PQ中毒者；⑵服毒24 h内来诊者；⑶尿PQ浓度 > 0.2 μg/mL[正常参考值为（0~0.2）μg/mL][10]；同时满足以上3项者方能入选。
排除标准：⑴同时口服其他毒物者；⑵孕产妇；⑶院前曾心搏骤停者；⑷合并心脏、肝脏、肾脏、脑和呼吸系统原发性疾病者；⑸不同意进行本试验相关指标检测者。符合以上任一条均需排除。
所有患者均按照《急性百草枯中毒诊治专家共识（2013）》[11]进行救治。依据中毒后28 d的生存情况，将纳入患者分为生存组和死亡组[12]。本研究经郑州大学第一附属医院医学伦理委员会批准（批号: ZY20130629）。所有入选患者均签署知情同意书。
1.2 方法于来院后第1、3、5、7天抽血化验相关指标，包括：白细胞计数（WBC）、中性粒细胞百分比（N%）及淋巴细胞百分比（L%）；氧分压（PaO2）、动脉血乳酸（Lac）；脂肪酶（lipase）、淀粉酶（amylase）；谷草转氨酶（AST）、谷丙转氨酶（ALT）、谷氨酰胺转肽酶（GGT）、总胆红素（TBIL）、结合胆红素等（DBIL）；血尿素氮（BUN）、肌酐（Cr）；肌酸激酶（CK）、肌酸激酶同工酶（CK-MB）。
急性肺损伤（ALI）/急性呼吸窘迫综合征（ARDS）符合中华医学会呼吸病学分会诊断标准[13]；以出现口腔烧灼感，口腔、食管黏膜糜烂溃疡，恶心，呕吐，腹痛，腹泻，甚至呕血、便血、胃穿孔等症状为中毒性消化道损伤的标志[11]；以胰腺功能、肝功能、肾功能及心肌酶异常增高作为中毒性胰腺、肝、肾、心肌损害的指标；记录出现中毒性损害具体脏器及出现时间。
1.3 统计学方法采用SPSS 21.0统计软件处理。符合正态分布的计量资料采用均数±标准差（Mean±SD）描述，不符合正态分布的计量资料采用中位数（四分位数）[M（QL，QU）]描述；生存组与死亡组各指标随时间的动态变化采用重复测量方差分析，某一时间点两组间比较采用成组t检验，某一分组不同时间点间两两比较采用Bonferroni post hoc test检验。计数资料采用频数（百分率）描述，组间比较采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 患者一般资料特征研究期间共收治急性PQ中毒患者258例，经纳入排除标准筛选，最终纳入患者177例，其中男性100例，女性77例，年龄29（22, 43）岁，服毒量40（20, 80）mL；生存组110例，死亡组67例，死亡组年龄大于生存组，差异有统计学意义（Z=6.225, P=0.019），死亡组服毒量大于生存组，差异有统计学意义（F=44.472, P < 0.01），见表 1。
| 指标 | 总纳入患者（n=177） | 生存组（n=110） | 死亡组（n=67） | F/χ2值 | P值 |
| 男性（例，%） | 100(56.5) | 59(53.6) | 41（61.2） | 0.968 | 0.352 |
| 年龄（岁）a | 29(22, 43) | 27(19, 43) | 33(26, 43) | 6.225 | 0.019 |
| 服毒量（mL）a | 40(20, 80) | 20(10, 40) | 80(40, 108) | 44.472 | < 0.01 |
| 注：a为M（QL, QU） | |||||
各脏器损伤发生率从高到低依次为：消化道（99.4%）、胰腺（43.5%）、肺（38.4%）、肝（35.6%）、肾（29.4%）、心脏（20.3%）；初发时间从早到晚依次为：胰腺（2.2±1.8）d、消化道（2.9±0.4）d、肝（3.4±2.1）d、心脏（5.3±1.3）d、肾脏（6.1±2.3）d、肺（6.9±1.4）d，见表 2。
| 脏器 | 损伤例数 | 损伤发生率（%） | 初发时间(d) |
| 消化道 | 176 | 99.4 | 2.9±0.4 |
| 胰腺 | 77 | 43.5 | 2.2±1.8 |
| 肺 | 68 | 38.4 | 6.9±1.4 |
| 肝 | 63 | 35.6 | 3.4±2.1 |
| 肾 | 52 | 29.4 | 6.1±2.3 |
| 心脏 | 36 | 20.3 | 5.3±1.3 |
按生存情况将患者分为生存组和死亡组，两组间消化道损伤的发生率差异无统计学意义[66（98.5%）vs 110（100%），P=0.379]；死亡组肺、胰腺、肝、肾、心脏受损发生率明显高于生存组，差异均有统计学意义（P < 0.01），见表 3。
| 脏器 | 损伤发生率 | χ2值 | P值 | |
| 生存组(n=110) | 死亡组(n=67) | |||
| 消化道 | 110(100.0) | 66(98.5) | 1.651 | 0.379 |
| 肺 | 2(1.8) | 66(98.5) | 164.536 | < 0.01 |
| 胰腺 | 18(16.4) | 59(88.1) | 87.084 | < 0.01 |
| 肝 | 19(17.2) | 44(65.7) | 42.547 | < 0.01 |
| 肾 | 18(16.4) | 34(50.7) | 23.725 | < 0.01 |
| 心脏 | 9(8.2) | 27(40.3) | 26.508 | < 0.01 |
胰腺损伤指标：血淀粉酶、脂肪酶水平随时间推移，在死亡组逐渐升高（淀粉酶从第5天起差异有统计学意义，脂肪酶第7天较第1、3天差异有统计学意义，P < 0.05）；在生存组逐渐下降（淀粉酶自第5天后差异较前有统计学意义，脂肪酶第5天较第1天差异有统计学意义，P < 0.05）。两组间从中毒后第1天起差异均有统计学意义（P < 0.01），见图 1A~B。
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| 与第1天比较，aP < 0.05；与第3天比较，bP < 0.05；与第5天比较，cP < 0.05；与生存组对应时间点比较，*P < 0.05；分组因素对指标影响具有统计学意义，#P < 0.05 图 1 生存组与死亡组胰肺肾心指标随时间变化情况 Fig 1 Changes of indexes of pancreas, lung, kidney and heart with time in the survival group and the death group |
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动脉血气指标：如图 1C~D所示，动脉血PaO2水平随时间推移，死亡组与生存组均逐渐下降；生存组下降幅度较缓，第5天和第7天较前差异有统计学意义（P < 0.05）；死亡组下降幅度较大，自第3天起差异较前有统计学意义（P < 0.05）；自中毒后第1天起，死亡组动脉血PaO2即低于生存组，差异均有统计学意义（P < 0.01），且随时间推移，两组间差值逐渐增大（第1天：15.76%，95%CI：9.61%~21.91%；第3天：21.41%，95%CI：15.22%~27.60%；第5天：29.39%，95%CI：23.95%~34.83%；第7天：36.08%，95%CI：32.16%~39.99%）。Lac水平随时间推移，死亡组逐渐升高，生存组缓慢下降（两组均自第3天起差异较前有统计学意义，P < 0.05）；且自第1天起，死亡组Lac均高于生存组，差异均有统计学意义（P < 0.01）。
肾脏损伤指标：血BUN与Cr水平随时间推移，生存组无明显变化（PBUN=0.325，PCr=0.490）；死亡组自第3天起均较第1天明显升高（P < 0.01），自第3天到达平台期后，至第7天均无明显波动（P > 0.05）。死亡组的血BUN和Cr水平自第1天至第7天均高于生存组，差异有统计学意义（P < 0.01），见图 1E~F。
心脏损伤指标：如图 1G所示，生存组血CK水平随时间无明显波动（F=1.140，P=0.314），死亡组第3、5天均较第1天有升高（Pd3=0.029，Pd5=0.049）；且自第1天至第7天，死亡组血CK水平均高于生存组（P < 0.01）。两组的CK-MB水平随时间推移并无明显波动，但死亡组整体水平均高于生存组，差异有统计学意义（F=25.578，P < 0.01），见图 1H。
两组的白细胞计数与淋巴细胞百分比均未随时间而变化；死亡组WBC整体高于生存组（F=99.732，P < 0.01），L%整体低于生存组（F=77.237，P < 0.01）。而N%在生存组随时间缓慢下降，自第5天起较前差异有统计学意义（P < 0.05）；死亡组随时间变化无明显波动（F=0.422，P=0.726），但在各个时间点均高于生存组（P < 0.01），见图 2A~C。
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| 与第1天比较，aP < 0.05；与第3天比较，bP < 0.05；与第5天比较，cP < 0.05；与生存组对应时间点比较，*P < 0.05；分组因素对指标影响具有统计学意义，#P < 0.05 图 2 生存组与死亡组白细胞及肝脏指标随时间变化情况 Fig 2 Changes of white blood cell and liver index with time in the survival group and the death group |
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肝脏损伤指标：如图 2D所示，生存组血GGT水平随时间无明显波动（F=1.893，P=0.162），死亡组GGT水平随时间推移有升高趋势，于第5天较第1天差异有统计学意义（P=0.006）。自第1天起，死亡组GGT水平均高于生存组，差异均有统计学意义（P < 0.05）。如图 2E所示，两组的血ALT水平均未随时间而变化（F=0.568，P=0.567），但死亡组各时间点整体水平均高于生存组，差异有统计学意义（F=28.991，P < 0.01）。如图 2F所示，生存组AST水平随时间缓慢升高，死亡组于第3天略有下降后逐渐升高，两组均于第7天较前差异有统计学意义（P < 0.01）；死亡组AST水平于各个时间点均高于生存组（P < 0.05）。如图 2G~H所示，生存组TBIL与DBIL水平随时间有小范围波动，死亡组TBIL与DBIL水平均随时间逐渐升高，且在各时间点均高于生存组（P < 0.01）。
3 讨论既往关于PQ中毒多脏器损伤的研究多是关于某些药物对肾或肺的保护[14-16]，或是针对某一个脏器或某两个脏器的研究，关注PQ中毒后全身脏器损伤情况的研究较少。史晶等[8]探讨了急性PQ中毒致MODS的临床特点，在观察时间内，肺损伤发生率高于心、肝、肾等脏器，心肌、肝、肾损害较肺损伤出现早，该结果与本研究发现一致，但该研究缺少对胰腺损伤的观察。崔文华等[9]分析了502例PQ中毒患者并发症的特点，发现肾脏损害发生率最高，其次为肝脏，胰腺损伤发生时间要早于其他脏器。陆路等[17]研究显示死亡组入院第l、3、7天淀粉酶和脂肪酶均明显高于生存组，差异有统计学意义（P < 0.01），提示PQ中毒早期可引起胰腺损伤，且损伤程度和中毒剂量有关。王蕊和钱远宇[18]报道了1例PQ中毒病例，血淀粉酶和脂肪酶从服毒后数小时便开始明显升高，并持续上升，相继出现呼吸、肾脏、肝脏、心脏等多器官功能衰竭，最终死亡。上述两项研究也提示PQ中毒后胰腺损伤要早于其他脏器，与本研究结果一致。PQ中毒后PQ可分布在多个脏器，有研究发现口服PQ中毒后各脏器组织中PQ浓度由高到低为：胃、肠、肺、肾、肝、脾、肌肉、脑、心[19]，这与上述研究中肺、肝、肾损伤更为严重这一现象相符。肾脏是代谢排出PQ的主要脏器，肝是人体最重要的解毒器官，随着PQ在肝脏、肾脏内的积聚，也会加重对肝肾的损伤，口服PQ中毒后，PQ也可直接通过消化道对胰腺造成损伤，最终可能导致全身炎症反应，加重多脏器损伤。在PQ中毒诊疗过程中，除了关注肺、肾等重要脏器的损伤，也需要关注整体的受损情况，在中毒不同阶段加强各脏器损伤的检测。
本研究发现，PQ中毒死亡组脏器损伤的发生率高于生存组。史晶等[8]研究显示病死组发生MODS器官数超过3个的比例高于存活组，病死组发生急性呼吸窘迫综合征、急性肾功能衰竭、中毒性肝炎和中毒性心肌炎的比例高于存活组，这与本研究发现一致。死亡组年龄和服毒剂量高于生存组，提示年龄、服毒剂量可能是导致PQ中毒后多脏器损伤的重要因素之一。崔文华等[9]研究也发现PQ中毒患者死亡组肝脏、肾脏、心脏、胰腺的损伤比例高于存活组。
本组患者中，死亡组PaO2和L%低于生存组，其余检测指标均高于生存组。Yang等[20]的研究显示死亡组WBC、BUN、Cr、PaO2、ALT、AST、淀粉酶水平高于存活组，且两组间差异有统计学意义，与本研究结果一致，但该研究未对脏器损伤发生率进行分析和连续性观察。本研究死亡组年龄和服毒量高于存活组，也提示了年龄和服毒量对PQ导致MODS有一定影响。本研究发现淀粉酶和脂肪酶水平在死亡组中随时间推移逐渐上升，在生存组中逐渐下降，淀粉酶、脂肪酶或对PQ中毒预后有一定预测作用。陆路等[17]的研究提示淀粉酶和脂肪酶是判断病情严重程度和预后的可靠指标；Yang等[20]的研究发现，淀粉酶升高是患者预后相关的独立危险因素，死亡组与生存组差异有统计学意义。本研究中PaO2在死亡组和生存组中随时间推移均呈逐渐下降，提示PQ中毒后，患者均发生不同程度的肺损伤。肺损伤是PQ中毒导致死亡的主要原因，预防肺纤维化也是现在治疗PQ中毒的主要手段之一[8]。本研究中死亡组的BUN、Cr、GGT、TBIL、DBIL随时间逐渐上升，生存组中无明显变化或仅有小范围波动，考虑死亡组中大量PQ积聚于肾脏，导致肾损伤逐渐加重，死亡组患者年龄大于生存组可能导致代偿功能稍弱，进一步加重肾脏损伤。肝是人体内最大的解毒器官，死亡组摄入大量PQ，肝受损后TBIL、DBIL增高明显大于生存组。本研究观察了PQ患者各脏器损伤出现的时间和发生率，并连续对比了PQ中毒后一周内各脏器的损伤情况，发现死亡组脏器损伤程度比生存组严重，且随时间推移，死亡组各脏器损伤指标均有加重的趋势。原因可能是：其一，PQ中毒死亡组患者年龄大于生存组，个体代偿能力较生存组弱；其二，死亡组患者服毒剂量更高，体内的炎症反应水平高于生存组，导致多脏器损伤程度更加严重。
本研究存在以下不足：首先，为单中心研究，结论的适用性有一定的限制；其次，纳入患者数较少，仍需进一步扩大样本量。之后将进一步扩大样本量，进行多中心的研究，通过跨地域验证和时间验证进一步完善研究结果。
综上所述，急性PQ中毒患者按器官受损的发生率由高到低依次为：消化道、胰腺、肺、肝、肾、心脏；平均初发时间从早到晚依次为：胰腺、消化道、肝、心脏、肾脏、肺。急性PQ中毒死亡组脏器受损发生率比生存组高，受损程度较生存组更为严重，且呈逐渐恶化趋势。提示临床医生在急性PQ中毒救治过程中，要加强对重要脏器损伤情况的监测及保护，减少或避免MODS的发生和发展。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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