敌草快(diquat,DQ)属于联吡啶类化合物,于1958年投入市场[1]。与百草枯(paraquat,PQ)相比,DQ应用并不广泛。但由于PQ无特效解毒药及高病死率等特点,世界多个国家相继采取措施禁止销售和使用PQ[2-3]。DQ与PQ的除草效果相似,PQ的禁用为DQ在国内外的销售带来新的机遇。然而,近年来DQ中毒案例也在持续增多[4-7]。Magalhães等[8]通过查阅和分析历年DQ中毒的病例报道发现,误食或有意摄取DQ浓缩液是DQ中毒的主要原因之一,且大量摄入DQ可导致多脏器损伤,严重者可危及生命。因此,DQ中毒将成为继PQ中毒后临床医生面临的又一挑战。
DQ毒代动力学与组织分布特点尚未完全阐明。DQ在动物体内的组织分布研究虽有报道,但数据有限。Litchfield等[9]通过向小鼠静脉注射14C标记的DQ(50 mg/kg)发现DQ优先分布于软骨和肝脏中,肝脏中以胆囊为主,之后各组织浓度迅速降低,大约24 h后仅存在于小肠、大肠和膀胱。有研究分析大鼠口服DQ(231 mg/kg)后观察其组织分布发现,除肾脏外,DQ在心脏、肺脏、肝脏和脑组织中的浓度在2 h时达高峰,之后各器官浓度下降,尤其心脏和脑组织下降明显,肾脏在48 h内DQ浓度呈增高趋势,且发现DQ在肺组织中无蓄积[10]。但是关于DQ在大鼠体内毒代动力学特点未见报道。早期研究通过一次性灌胃染毒可成功诱导急性DQ中毒大鼠模型,发现115.5 mg/kg为染毒剂量造模可全程观察Wistar大鼠病情变化及主要靶器官的病理损害规律[11]。本研究在早期研究基础上通过单剂量一次性灌胃染毒,采用超高效液相色谱-质谱联用仪对Wistar大鼠血浆及组织中DQ浓度进行测定,观察DQ在其体内的毒代动力学与组织分布特点。
1 材料与方法 1.1 仪器与试剂岛津超高效液相色谱仪(日本岛津)配备色谱柱PcHilic S5(5 μm, 2.0 mm×150 mm),Qtrap 5500三重四级杆线性离子阱质谱仪(美国AB Sciex公司),Mikro 22R台式高速冷冻离心机(德国Hettich科学仪器公司),电子天平(瑞士梅特勒-托利多国际贸易有限公司),超声波破碎仪(美国Sonics公司)。DQ标准品(上海市农药研究所有限公司,纯度:99%,批号:20180628),乙基紫精二溴化物标准品(ethyl viologen dibromide, EV,阿拉丁,纯度99%,批号:11510013)。乙腈、甲醇、甲酸铵和甲酸为质谱级(美国Fisher Scientific公司)。
1.2 动物分组、处理与样品采集无特定病原体(SPF)级Wistar雄性大鼠42只,体质量180~240 g,周龄6~8周,购买于河北医科大学实验动物中心(合格证编号:1812060)。所有动物实验遵循河北医科大学实验动物管理委员会的指导原则。
1.2.1 毒代动力学研究Wistar雄性大鼠24只,为防止低血容量对DQ毒代动力学数据产生影响,采用随机数字表法分成四组,每组每只在4个时间点于眼眶内采血1 mL,第一组在给药前、给药后5 min、12 h和34 h取血;第二组在给药后10 min、25 min、40 min和1 h取血;第三组在给药后2.5 h、5 h、8 h和24 h取血;第四组在给药后10 h、11 h、13 h和16 h取血。通过一次性灌胃染毒给予生理盐水配置的浓度为11.55 mg/mL的DQ溶液(每100 mg体质量给予DQ溶液1 mL),分别于给药前、给药后5 min、10 min、25 min、40 min、1 h、2.5 h、5 h、8 h、10 h、11 h、12 h、13 h、16 h、24 h、34 h于眼眶内取血1 mL,置于肝素浸润的EP管,混匀,以14 000 r/min离心15 min,取上清液置于-80℃中保存待测。本研究采样点是通过对预实验采样点进行审核并修正后设定,根据预实验结果发现染毒后大鼠血药浓度在染毒后约1 h达高峰,在染毒后约11 h出现第二个小高峰,通过对原设计点进行修正,在染毒前采血作为空白样品,在吸收相选取三个采样点,分别为5 min、10 min、25 min;在平衡相(峰浓度附近)选取三个采样点,分别为40 min、1 h、2.5 h;在消除相选取九个采样点,分别为5 h、8 h、10 h、11 h、12 h、13 h、16 h、24 h、34 h,其中包括第二个小高峰附近的采样点,整个采样时间持续到血浆药物浓度为峰浓度的1/20[12]。
1.2.2 组织分布研究Wistar雄性大鼠18只,随机(随机数字法)分为3组,通过一次性灌胃染毒给予生理盐水配置的浓度为11.55 mg/mL的DQ溶液(每100 mg体质量给予DQ溶液1 mL),参考血浆DQ浓度-时间曲线的变化趋势,选取吸收相(25 min)、平衡相(1 h)和消除相(1 d)三个时间点观察DQ在组织中的分布特点,分别于给药后25 min、1 h、24 h处死6只大鼠,迅速剖取适量心、肝、脾、肺、肾、胃、小肠、脑、四肢骨骼肌组织,置于EP管中-80℃中保存待测。
1.3 生物样品前处理 1.3.1 血浆样品的前处理从-80 ℃冰箱拿出待测血浆,室温下解冻,取100 μL大鼠血浆,加入10 μL内标(EV,1 μg/mL)和300 μL乙腈,涡旋1 min,14 000 r/min离心20 min,取上清液经0.22 μm有机微孔滤过膜过滤,进行测定。
1.3.2 组织样品前处理从-80℃冰箱拿出待测组织,置于冰上,取适量组织在冷生理盐水中漂洗,去除杂质及血液,滤纸吸干,剪刀剪碎组织,称取50 mg组织放入EP试管中,加入400 μL冷生理盐水,用超声波破碎仪制备组织匀浆,将制备好的匀浆于4℃ 12 000 r/min离心15 min,取上清液100 μL,加入10 μL内标(EV,1 μg/mL)和300 μL乙腈,涡旋1 min,14 000 r/min离心20 min,取上清液经0.22 μm有机微孔滤过膜过滤,进行测定。
1.4 DQ浓度测定方法采用超高效液相色谱-质谱联用仪对生物样品中DQ浓度进行测定。液相色谱条件:采用PcHilic S5色谱柱(5 μm,2.0 mm×150 mm),柱温35℃,体积流量为0.3 mL/min。流动相:A相为20 mmol甲酸铵水溶液(含0.1%甲酸),B相为乙腈。洗脱梯度程序:0~0.1 min,70% B;0.1~2 min, 70% →30% B;2~6 min,30% B;6~6.1 min,30%→70% B;6.1~10 min,70% B。进样量:3 μL。质谱条件:在正离子模式下,采用电喷雾电离源对分析物进行电离,气帘气体30 kPa,离子喷射电压为5 500 V,离子源温度为550 ℃,离子源气体1为55 psi,离子源气体2为60 psi。采用多反应检测模式进行监测。
1.5 统计学方法血药浓度测量结果采用中国药理学会数学药理专业委员会编写的DAS 3.2.8软件进行数据处理,采用非房室模型的统计矩参数,计算毒代动力学参数,绘制毒物浓度-时间曲线。计量资料采用中位数(M)和四分位间距(IQR)表示,组间比较采用Kruskal-Wailis H秩和检验,以P < 0.05为差异有统计学意义。采用GraphPad 8.3进行绘图。
2 结果 2.1 方法学验证 2.1.1 方法专属性在液相色谱-质谱联用条件下,DQ色谱图峰形良好,DQ与EV的保留时间在4.6 min,生物样品中内源性物质与目标性成分无干扰,具有良好的专属性(图 1)。
2.1.2 标准曲线及方法精密度、准确度和回收率对于血浆样本,该方法在10~1 000 ng/mL的浓度范围内线性关系良好(Y=0.009 26 X-0.004 62,R=0.996 4),DQ的定性检测限为5 ng/mL(S/N≥3),定量下限为10 ng/mL(S/N≥10),日内、日间精密度在10%以内,准确度为96.42%~100.13%,DQ在血浆中的回收率为87.4%~110.0%(表 1)。
样本 | 日内精确度a | 日间精确度b | 回收率(%)(Mean±SD) | |||||
平均检测浓度(ng/mL) | 相对标准偏差RSD(%) | 准确度(%) | 平均检测浓度(ng/mL) | 相对标准偏差RSD(%) | 准确度(%) | |||
血浆 | ||||||||
20 ng/mL | 20.03 | 4.44 | 100.13 | 19.28 | 6.45 | 96.42 | 100.1±4.4 | |
600 ng/mL | 597.75 | 4.18 | 99.63 | 600.67 | 4.76 | 100.11 | 99.6±4.2 | |
1 000 ng/mL | 967.75 | 10.06 | 96.78 | 964.33 | 7.48 | 96.43 | 96.8±9.7 | |
组织匀浆 | ||||||||
20 ng/mL | 20.13 | 7.73 | 100.60 | 18.91 | 3.06 | 94.54 | 100.6±7.8 | |
600 ng/mL | 589.63 | 6.13 | 98.30 | 602.40 | 7.14 | 100.34 | 98.3±6.0 | |
1 000 ng/mL | 986.50 | 2.73 | 98.70 | 984.50 | 4.31 | 98.45 | 98.7±2.7 | |
注:a日内精密度与准确度指同一天内检测同一介质的相同浓度的5个样本;b日间精密度及准确度是指在连续3 d内检测在-80℃分装保存的同一介质相同浓度的5个样本 |
对于组织匀浆样本,该方法在10~1 000 ng/mL的浓度范围内线性关系良好(Y=0.002 39 X+0.033 5,R=0.999 2),DQ的定性检测限为5 ng/mL(S/N≥3),定量下限为10 ng/mL(S/N≥10),日内、日间精密度在8%以内,准确度为94.54%~100.6%,DQ在组织匀浆中的回收率为92.3%~108.4%(表 1)。
2.2 毒代动力学通过测定大鼠口服DQ后不同时间点血浆DQ浓度,绘制药物浓度-时间曲线,见图 2。采用DAS软件计算DQ达到血浆峰浓度的时间(time to maximum plasma concentration, Tmax)、血浆峰浓度(maximum plasma concentration, Cmax)、消除半衰期(half-life, t1/2)、平均滞留时间(mean residence time, MRT)、表观分布容积(apparent volume of distribution, Vz/F)、曲线下面积(area under the curve, AUC0-∞)等药代动力学参数,见表 2。
参数 | 结果 |
Cmax(μg/L) | 5 287.5±2 189.5 |
Tmax(h) | 0.9±0.3 |
t1/2(h) | 19.3±4.3 |
AUC0-t [μg/(L·h)] | 12 155.4±2 714.7 |
AUC0-∞[μg/(L·h)] | 13 024.5±3 305.7 |
MRT0-t(h) | 4.9±0.7 |
Vz/F(L/kg) | 242.0±15.7 |
CLz/F[L/(h·kg)] | 9.2±1.9 |
注:Cmax为血浆峰浓度;Tmax为血浆峰浓度的时间;t1/2为消除半衰期;AUC为曲线下面积;MRT为平均滞留时间;Vz/F为表观分布容积;CLz/F为清除率 |
通过测定大鼠染毒25 min、1 h和1 d三个时间点不同组织DQ浓度发现,DQ在大鼠体内分布广泛,几乎分布到各个器官。通过对不同时间点不同组织DQ浓度进行分析发现,在同一时间点不同组织DQ浓度均差异有统计学意义(P < 0.01);除心、肝脏和肺脏外,同一组织在不同时间点DQ浓度也均差异有统计学意义(P < 0.01),见表 3,其中小肠、胃、肾脏组织中DQ浓度较高,骨骼肌、脾脏和脑组织次之,且均在染毒25 min即可检测到,染毒1 h DQ浓度较前增加,染毒1 d DQ浓度较前明显下降,见图 3。
组织 | 时间点 | H值 | P值 | ||
25 min | 1 h | 1 d | |||
心 | 0.46(0.35) | 0.16(0.19) | 0(0.03) | 4.77 | 0.09 |
肝 | 0(0) | 0(0.07) | 0(0.02) | 2.24 | 0.33 |
脾 | 0.22(0.24) | 0.53(0.76) | 0.96(0.12) | 9.31 | 0.01 |
肺 | 0(0.11) | 0(0.07) | 0(0) | 1.07 | 0.59 |
肾 | 0.78(1.62) | 5.28(9.37) | 0.16(0.14) | 13.21 | < 0.01 |
胃 | 17.40(12.02) | 15.88(14.89) | 0.39(1.51) | 11.38 | < 0.01 |
小肠 | 28.00(33.70) | 60.96(54.64) | 0.68(0.47) | 11.66 | < 0.01 |
脑 | 0(0.12) | 0.37(0.88) | 0(0) | 9.12 | 0.01 |
骨骼肌 | 0.47(0.62) | 1.34(1.19) | 0.06(0.12) | 13.21 | < 0.01 |
H值 | 45.59 | 47.78 | 49.30 | — | — |
P值 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | — | — |
注:采用中位数和四分位间距M(IQR)表示 |
3 讨论
DQ中毒是临床常见的农药中毒之一。DQ可通过消化道、呼吸道、皮肤及黏膜等途径被吸收,其中经口摄入浓缩液(20%DQ)是急诊DQ中毒常见途径之一。DQ与PQ虽均为中等毒性的联吡啶类除草剂,但两者在毒代动力学上存在差异。黄昌保等[13]通过给予Wistar大鼠一次性灌胃染毒发现PQ在体内吸收迅速,染毒后约0.83 h血浆浓度达高峰,其消除半衰期为35.1 h。本研究通过一次灌胃染毒给予Wistar大鼠DQ水溶液发现,与PQ一样,DQ在体内吸收迅速,血浆DQ浓度在染毒后(0.9±0.3)h达高峰,血浆峰浓度为(5 287.5±2 189.5)ng/mL,但在体内清除速度上,DQ在大鼠体内清除速度比PQ较快,其t1/2为(19.3±4.3)h,MRT为(4.9±0.7)h。
DQ在体内分布广泛,几乎分布到各个器官,其表观分布容积为(242±15.7)L/kg。胃和小肠作为毒物吸收主要器官,组织中DQ浓度最高,尤其小肠,在给药后25 min小肠和胃组织即可检测出较高浓度的DQ,给药后1 h较前升高,在给药后1 d DQ浓度虽较前明显减少,但仍高于同时间点其他组织。本研究测量时胃肠内容物已经彻底清洗,所测为胃肠组织(可能为胃肠道黏膜和黏膜下层)DQ残留,提示胃肠组织或许为DQ“贮存库”,不容忽视。因此除早期通过洗胃、导泻、应用漂白土和活性炭结合胃肠腔残留DQ减少吸收外,对于胃肠组织DQ “滞留”的机制及清除也需进一步探讨。
肾脏是DQ排泄的主要器官,其组织浓度仅次于胃肠道。本研究发现肾脏中DQ浓度在1 h明显升高,给药后1 d DQ浓度明显下降。有研究通过观察Wistar大鼠口服DQ(231 mg/kg)后2 h、1 d和2 d肺、肝、肾、心脏和脑组织中DQ分布特点发现,肾组织中DQ浓度在给药后1 d略有下降,但在给药后2 d明显增高[10]。与本实验研究趋势不一致,分析其原因可能由于该研究中大鼠给药剂量较大,在给药后48 h大鼠肾功能损伤严重,DQ体内排泄减少,导致肾脏、肝脏、心脏和脑组织中DQ浓度均增加,且肾脏增加最明显。
骨骼肌、脾脏和脑组织中可检测出中等剂量的DQ,其中骨骼肌是体内数量最多的组织,约占体质量的40%,含丰富的血液系统。本研究发现骨骼肌中DQ浓度仅次于胃、小肠和肾脏,且明显高于其他脏器组织,在给药后25 min即可检出,给药后1 h增加,给药后1 d明显下降。由此可以推断,骨骼肌可能是机体重要的毒物“贮存库”之一,且在早期即可与血液中DQ进行快速交换。DQ能通过血脑屏障进入脑组织。已有文献报道,DQ可引起中枢神经系统损伤,如头痛、头晕、烦躁、幻觉、抽搐、癫痫和昏迷等,其中颅内出血和脑干梗死的案例也有报道[14-17],但其进入脑组织的机制尚不明确。
肺脏和心脏组织仅可检测出少量DQ。与PQ中毒不同,DQ在肺组织中浓度较低,且无长期富集现象,这与早期动物实验结果一致[10, 18-19]。但本研究在肝脏标本中几乎未检测到DQ,这与早期的研究结果并不相符,分析其原因可能与血液对脏器毒物分布影响有关。Litchfield等[9]早期研究通过向小鼠静脉注射14C标记的DQ(50 mg/kg)发现DQ优先存在于软骨和肝脏中,且肝脏中以胆囊为主,但该研究为活体研究,存在血液对肝脏DQ浓度分布影响的干扰。有研究通过给予大鼠口服DQ(231 mg/kg)发现在大鼠肝脏组织中可检测出DQ,在染毒后2 h达高峰,之后浓度降低[10],但以上研究在动物处理及标本取材过程中均未说明是否排除血液干扰。本研究在肝组织匀浆制作过程中,除了组织表面血液,肝脏组织中的血液也被清除,排除了血液对肝脏毒物分布的影响,这可能是导致本研究与上述研究结果不相符的主要原因。此外Madhu等[20]发现DQ在大鼠肝脏中分布存在个体差异,且此差异与肝脏氧化应激损伤有关,因此关于DQ在肝脏中分布特点仍需进一步研究。
DQ在体内可通过代谢和排泄两种途径消除。DQ在体内代谢研究较少,早期研究发现DQ在体内可代谢为DQ-单吡啶酮(diquat-monpyridone)和DQ-二吡啶酮(diquat-dipyridone)[21],且发现DQ在体内的代谢率与DQ在体内消除效果有关[22]。Fuke等[21]则进一步证实DQ在体内消除效果与每个代谢物和DQ浓度的比值有关,当比值小于3%或者DQ浓度超过10 μg/mL时DQ在体内消除不明显。有研究发现肠道菌群参与DQ代谢,且粪便中70% DQ以代谢物形式排出[23],但关于DQ在体内代谢机制研究目前尚无报道。DQ在体内多以原型经尿液排出,少量经胆汁排泄[23-24],因此强化利尿是促进DQ排出的有效方法。但从血浆浓度-时间曲线发现,DQ在体内消除半衰期较短,因此强化利尿的时机还需进一步明确。
本研究在原有研究基础上,以Wistar大鼠为研究对象,通过观察大鼠病情变化及主要靶器官的病理损害规律,选用115.5 mg/kg(即1/2 LD50)作为中等染毒剂量进行研究。早期组织病理变化研究发现,肺、肝和肾脏是DQ损伤的主要靶器官,且均在染毒1 d开始出现病理改变,染毒3 d组织病理改变最重,之后逐渐减轻[11]。结合本研究组织分布特点发现,肺和肝脏组织虽仅可检测出少量DQ,且DQ在肺组织内无蓄积,但DQ仍可通过氧化还原反应导致肺脏和肝脏组织明显病理改变;且发现肺脏、肝脏和肾脏组织病理改变明显滞后于组织DQ浓度高峰期,这为DQ在临床救治提供了“抢救窗口期”。但本研究仍存在一些不足之处,其一是仅针对中等剂量DQ进行研究,未涉及高剂量和小剂量;其二是组织分布研究选择时间点仍较少,因此关于DQ的毒代动力学及组织分布特点还需进一步研究。
综上所述,DQ在大鼠体内吸收较快,给药后1 h血液浓度达高峰。DQ在体内分布广,几乎分布到各个器官,其中主要分布于小肠、胃和肾脏,骨骼肌、脾脏和脑组织次之,心脏、肺脏、肝脏中仅有少量分布,且DQ在肺组织中无蓄积现象。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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