2020, Vol. 29
2 中国医学科学院北京协和医院急诊科, 100730 北京
2 Department of Emergency, Peking Union Medical College Hospital, Chinese Academy of Medical sciences, Beijing 100730, China
严重的慢性阻塞性肺疾病急性加重（acute exacerbation of chronic obstructive pulmonary disease, AECOPD）指慢性呼吸道症状的急性恶化伴失代偿性呼吸性酸中毒，是COPD患者死亡的重要因素。呼吸衰竭特别是高碳酸血症性（Ⅱ型）呼吸衰竭是COPD常见严重并发症，无创通气（non-invasive ventilation, NIV）是指南推荐的一线治疗手段[1]。NIV可以增加肺泡通气，缓解呼吸困难，改善气体交换，降低气管插管率及病死率，缩短重症监护病房（ICU）住院时间[2]。然而，COPD患者对NIV不耐受的情况时有发生，患者常感觉佩戴NIV面罩或鼻罩不舒适，同时患者常因咳痰、饮水及进食等情况中断NIV治疗[3]。因此，NIV治疗的中断在COPD患者中是必然存在的，同时可以缓解对NIV的不耐受，亦可以用来评估脱离NIV的可行性。
NIV治疗间歇期可达数小时，少有研究探索这段时间内理想的呼吸管理方案。目前临床上在NIV间歇期，常使用普通氧疗如鼻导管吸氧（nasal catheter oxygen therapy，NCO）来维持理想的血氧饱和度水平。然而，NCO受到呼吸形式、吸入空气量等多种因素影响，难以保证可靠的吸氧体积分数，同时也不能提供呼吸支持。这些缺陷使得COPD患者在NIV间歇期可能出现呼吸频率加快、呼吸困难加重及血氧饱和度下降，气管插管风险增大[4]。经鼻高流量氧疗（high-flow nasal cannula, HFNC）是经鼻输入经过充分加温湿化的高流量混合气体的一种新型呼吸支持方式，流量最高达60 L/min，氧体积分数在0.21~1之间可以精确调节。与普通氧疗相比，HFNC可以满足患者吸气流速需求，减少患者吸入空气的量，从而保证吸入氧体积分数的准确性，同时HFNC可提供一定的呼气末正压，改善氧合的同时降低呼吸功[5]。与NIV相比，HFNC柔软的大孔鼻导管设计佩戴舒适，不影响语言和进食，耐受性显著改善[6]。基于上述特点，笔者推测HFNC是AECOPD患者NIV治疗间歇期理想的氧疗手段。本研究通过探索性随机对照研究对比HFNC和NCO在AECOPD患者NIV治疗间歇期的疗效，来探讨HFNC在AECOPD患者NIV治疗间歇期使用的可行性。
1 资料与方法 1.1 研究设计采用开放性随机平行对照研究设计，于2017年8月至2019年7月在本院综合ICU、急诊ICU及呼吸ICU进行。本研究经苏北人民医院伦理委员会批准（2018KY-081），符合医学伦理学标准及赫尔辛基宣言准则，并在www.chictr.org网站注册（注册号ChiCTR1800014553）。获取所有入选患者的知情同意，由患者本人或授权人签署。
1.2 一般资料筛选进入上述ICU，根据《中国慢性阻塞性肺疾病诊治指南》2013版[1]诊断为AECOPD，且动脉血气pH＜7.35，PaCO2＞50 mmHg的患者。COPD诊断基于相关病史、查体、胸部影像学及可获得的肺功能检查。排除标准为：①年龄小于18周岁；②需要立即气管插管：呼吸频率＞40次/min以上、严重低氧（高浓度吸氧下氧合指数＜150）、严重呼吸性酸中毒pH＜7.2、意识障碍（格拉斯哥评分＜8分）等；③存在NIV禁忌者：口面部创伤、痰多排痰能力差、血流动力学不稳定等；④短期预后不良者，7 d内死亡风险大者，正在进行姑息性治疗；⑤其他器官功能衰竭；⑥气管切开者；⑦合并气胸、咯血、重症肺炎者；⑧不能获得知情同意者。二次排除时剔除下列患者：①撤回知情同意；②在NIV首次间歇期前进行气管插管；③入选后48 h内离院者；④入选后拒绝使用所分配治疗方法者。
1.3 研究方案入选的患者根据标准指南启动NIV治疗（BiPap Vision伟康或飞利浦V60专用无创呼吸机）。采用S/T模式，呼气相压力EPAP初始设置为4 cm H2O，吸气相压力IPAP初始设置为8~12 cmH2O，人机接口为RT040型口鼻面罩。由经治医师调整NIV参数以达到目标潮气量6~8 mL/kg理想体质量，呼吸频率≤24次/min，脉搏血氧饱和度90%~95%。在NIV间歇期，患者按1:1比例随机接受NCO或HFNC。随机分组采用计算机生成的随机数序列进行，通过不透明信封来隐匿分配。这些信封以10个为一组的形式保存，NCO和HFNC各5个，以确保两组人数的平均分配。
NCO组使用普通双腔鼻导管给氧，通过加入常温水的普通湿化瓶加湿，调节氧流量以达到脉搏氧饱和度88%~92%。HFNC组（Optiflow新西兰费雪派克）根据患者鼻孔大小选择合适型号的大孔鼻塞，初始气流设置在45 L/min，经MR850加温湿化的混合气体通过RT200管路输送，调节氧流量以达到脉搏氧饱和度88%~92%。
终止间歇重启NIV治疗的标准为：①调节NCO及HFNC参数不能缓解的呼吸困难；②呼吸频率或心率增加超过15%；③收缩压增加或降低超过20%；④氧饱和度低于85%超过10 min；⑤ PaCO2增加超过15%；⑥患者自觉呼吸费力要求重启NIV治疗，或经治医师评估患者呼吸状态需要重启NIV治疗。
1.4 数据采集记录入选患者入ICU时间、年龄、性别、基础病史、COPD基础用药、家庭呼吸治疗情况、急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ（APACHE Ⅱ）、简化急性生理学评分（SAPS Ⅱ）及能获得的肺功能资料。在随机分组、每一段NIV治疗期及间歇期结束时，记录生命体征如心率、呼吸频率、血压及脉搏氧饱和度，以及呼吸治疗参数设置、可获得的潮气量参数等。为减少血气分析次数，在随机分组（随机数字法）、每一段NIV治疗期及间歇期结束监测患者经皮二氧化碳分压（SenTec Digital Monitor, SenTec Inc. Switzerland）。记录两组患者反馈的的呼吸困难评分（Borg评分量表[8]）、舒适度评分（视觉模拟评分法）、及治疗不良反应（如气流过强、口鼻干燥、气体刺激眼睛、幽闭感及皮肤损伤等）。两组NIV治疗及间歇期持续时间详细记录到小时，对于间歇期超过6次的患者，记录前6次数据并采用平均值统计。因患者饮水、进食或咳痰等原因短时间脱离NIV少于20 min者，不计算为一次NIV间歇期。
1.5 观察指标主要观察终点为呼吸支持总时间，指从接受NIV治疗到最终脱离NIV的总时长。次要观察终点为住院期间气管插管率、NIV治疗期和间歇期时间、ICU住院时间及总住院时间。亦观察NIV治疗期和间歇期相关客观指标（心率、平均动脉压、呼吸频率、脉搏氧饱和度及经皮二氧化碳）、主观指标（呼吸困难和舒适度评分）、及治疗不良反应等。
1.6 样本量及统计方法假设呼吸支持总时长为70 h[8]，为了在双侧a为0.05时达到85%的统计学把握度来发现HFNC组较NCO组缩短30% NIV治疗时长，采用PASS软件计算，在考虑5%脱落率的前提下，需要78名受试者。采用SPSS 22.0统计软件对研究数据进行分析处理。计量资料采用Kolmogorov–Smirnov检验分布情况，呈正态分布以均数±标准差（Mean±SD）表示，呈偏态分布以中位数（四分位数）表示，两组比较采用t检验或Mann-Whitney U检验；计数资料以百分数表示，采用χ2检验。以P＜0.05表示差异具有统计学意义。
2 结果 2.1 入选病例基本情况本研究筛选了入ICU的COPD患者共342例，经过二次排除，最终HFNC组36例纳入分析，NCO组37例纳入分析（图 1）。两组患者入选时的一般资料如吸烟史、COPD基础用药、家庭呼吸治疗及肺功能等差异无统计学意义（表 1）。两组入选时的生命体征、血气分析、SAPS Ⅱ评分、舒适度评分及呼吸困难评分亦差异无统计学意义（P均＞0.05）。
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| 图 1 患者入选流程 Fig 1 Flow chart of patients enrollment |
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| 项目 | HFNC（n=36） | NCO（n=37） | P值 |
| 男性（例，%） | 20(55.6) | 24(64.9) | 0.416 |
| 年龄（岁） | 68.4±14.7 | 71.2±14.2 | 0.531 |
| 吸烟史（例，%） | |||
| 目前吸烟 | 5(13.9) | 7(18.9) | 0.562 |
| 既往吸烟 | 14(38.9) | 10(27.0) | 0.281 |
| 基础疾病（例，%） | |||
| 糖尿病 | 12(33.3) | 10(27.0) | 0.557 |
| 心血管疾病 | 18(50) | 14(37.8) | 0.295 |
| 慢性肝病 | 3(8.3) | 6(16.2) | 0.479 |
| 慢性肾病 | 10(27.8) | 5(13.5) | 0.132 |
| 脑血管病 | 8(22.2) | 5(13.5) | 0.331 |
| 恶性肿瘤 | 4(11.1) | 6(16.2) | 0.736 |
| COPD基础用药（例，%） | |||
| 吸入皮质激素 | 13(36.1) | 10(27.0) | 0.404 |
| β受体激动剂 | 19(52.8) | 24(64.9) | 0.294 |
| 抗胆碱能药物 | 15(41.7) | 14(37.8) | 0.738 |
| 家庭呼吸治疗（例，%） | |||
| 普通氧疗 | 3(41.7) | 5(41.7) | 0.711 |
| NIV | 6(41.7) | 3(41.7) | 0.308 |
| 肺功能 | |||
| FEV 1（%） | 48.3±15.6 | 45.4±14.7 | 0.386 |
| FEV 1 /FVC（%） | 47.6±12.4 | 44.5±11.2 | 0.463 |
| 入ICU时 | |||
| APACHE Ⅱ评分 | 17.1±4.2 | 18.6±4.8 | 0.581 |
| SAPS Ⅱ评分 | 31.5±6.8 | 34.4±9.4 | 0.524 |
| 心率（次/min） | 94(75-107.5) | 88.5(71.5-102) | 0.247 |
| 平均动脉压（mm Hg） | 88.8(81.5-98.2) | 95.5(83.3-104.2) | 0.215 |
| 呼吸频率（次/min） | 21(16.5-26) | 19.5(14-25.5) | 0.137 |
| 脉搏氧饱和度（%） | 89.5±4.8 | 88.7±4.5 | 0.225 |
| 动脉血pH | 7.30±0.26 | 7.28±0.29 | 0.178 |
| PaCO2（mm Hg） | 57.6±12.1 | 61.7±12.9 | 0.099 |
| 氧合指数（mm Hg） | 197.8±41.6 | 207.5±52.2 | 0.257 |
| 呼吸困难评分（分） | 2.5±2.8 | 2.8±2.9 | 0.304 |
| 舒适度评分（分） | 5.9±3.1 | 6.3±3.4 | 0.474 |
| 注：HFNC：经鼻高流量氧疗；NCO：鼻导管氧疗；NIV：无创通气；COPD：慢性阻塞性肺疾病；FEV1：第1秒用力呼气容积；FEV1/FVC：第1秒用力呼气容积/用力肺活量（1秒率）；APACHE Ⅱ：急性生理与慢性健康状况评分Ⅱ；SAPS Ⅱ：简化急性生理学评分；PaCO2：动脉二氧化碳分压。 | |||
在NIV治疗期，两组NIV参数设置基本一致。HFNC组IPAP和EPAP分别为(12.2±2.7)和(6.0±1.8) cmH2O，NCO组IPAP和EPAP分别为(13.9±3.0)和(6.4±2.3) cmH2O。HFNC组平均潮气量为8.6±2.5 mL/kg理想体质量，NCO组为(7.9±2.1) mL/kg理想体质量，两组间IPAP、EPAP和平均潮气量均差异无统计学意义。在NIV间歇期，HFNC和NCO组气流设置分别为(46.5±7.2) L/min、(4.2±2.9) L/min，FiO2分别为(32.6±9.7)%、(35.4±11.2)%，均差异无统计学意义。
2.3 观察指标分析HFNC组呼吸支持总时间为(74±18) h，显著低于NCO组(93±20) h（P=0.042，表 2）。HFNC组NIV治疗期总时间和NIV间歇期总数亦显著低于NCO组。HFNC组平均单个NIV间歇期时间与NCO组差异无统计学意义。对两组前六个NIV间歇期具体分析显示，HFNC组间歇期均长于NCO组，随着治疗的进行两组时间差异越来越显著，从第三个NIV间歇期开始HFNC组的间歇时长与NCO组差异有统计学意义（P均＜0.05，图 2）。
| 项目 | HFNC组 （n=36） |
NCO组 （n=37） |
P值 |
| 呼吸支持总时间（h） | 74±18 | 93±20 | 0.042 |
| NIV治疗期总时间（h） | 36±11 | 51±13 | 0.014 |
| NIV间歇期总数（次） | 6.3±3.4 | 9.1±3.7 | 0.036 |
| NIV间歇期平均时间（h） | 6.2±2.9 | 4.9±2.8 | 0.059 |
| 气管插管率（%） | 13.9 | 18.9 | 0.562 |
| ICU住院时间（d） | 4.3±1.7 | 5.8±2.1 | 0.045 |
| 总住院时间（d） | 7.8±2.8 | 9.1±3.7 | 0.083 |
| 注：HFNC：经鼻高流量氧疗；NCO：鼻导管氧疗；NIV：无创通气 | |||
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| HFNC：经鼻高流量氧疗；NCO：鼻导管氧疗。与NCO组同间歇期时长比较，aP＜0.05 图 2 两组前六次NIV间歇期时长分析 Fig 2 Analysis of the length of the first six breaks off NIV in the two groups |
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HFNC组气管插管率为13.9%（5/36），NCO组插管率为18.9%（8/37），两组差异无统计学意义（P=0.562，表 2）。HFNC组ICU住院时间短于NCO组（P=0.045），而两组总住院时间差异无统计学意义（表 2）。
对两组相关客观指标分析显示，HFNC组心率等生命体征，脉搏氧饱和度及经皮二氧化碳分压，在NIV治疗期和间歇期均差异无统计学意义。NCO组NIV间歇期心率、呼吸频率及经皮二氧化碳分压显著高于同组NIV治疗期，亦高于HFNC组NIV间歇期（P均＜0.05，表 3）。主观指标分析显示，HFNC组NIV间歇期舒适度显著高于NIV治疗期（P＜0.05），而呼吸困难评分差异无统计学意义。NCO组NIV间歇期呼吸困难评分显著高于同组NIV治疗期及HFNC组NIV间歇期，舒适度评分亦低于HFNC组NIV间歇期（P＜0.05）。
| 项目 | HFNC组（n=36） | NCO组（n=37） | ||
| NIV治疗期 | NIV间歇期 | NIV治疗期 | NIV间歇期 | |
| 心率（次/min） | 94.6±15.5 | 95.8±15.3 | 93.3±13.8 | 103.4±17.2ab |
| 平均动脉压（mm Hg） | 85.4±14.8 | 87.2±15.7 | 83.9±12.5 | 87.5±16.6 |
| 呼吸频率（次/min） | 22.6±5.9 | 21.8±5.3 | 22.1±6.4 | 24.9±4.8ab |
| 脉搏氧饱和度（%） | 93.2±2.5 | 91.8±2.8 | 92.9±2.5 | 90.8±3.0 |
| 经皮二氧化碳分压（mm Hg） | 51.6±5.4 | 51.9±5.8 | 52.1±6.3 | 56.7±6.1ab |
| 呼吸困难评分（分） | 2.4±2.5 | 2.2±2.3 | 2.3±2.1 | 3.5±2.2ab |
| 舒适度评分（分） | 6.1±2.9 | 8.5±3.3# | 5.9±3.1 | 6.5±2.7a |
| 注：HFNC：经鼻高流量氧疗；NCO：普通氧疗。与HFNC组间歇期比较, aP＜0.05；与同组NIV治疗期比较, bP＜0.05 | ||||
23.3%接受NIV治疗的患者感受气流过强，显著高于NCO的5.4%（P=0.030），HFNC与NCO差异无统计学意义；接受NIV患者感觉口鼻干燥的比例亦显著高于HFNC。与HFNC和NCO相比，接受NIV治疗的患者产生幽闭感的比例显著增高达17.8%（P＜0.05）。客观指标中，NIV皮肤损伤的发生比例高于HFNC和NCO，但差异无统计学意义。
| 项目 | HFNC | NCO | NIV |
| 气流过强 | 11.1% | 5.4%* | 23.3% |
| 口鼻干燥 | 5.6%* | 16.2% | 24.7% |
| 气体刺激眼睛 | 5.6% | 2.7% | 15.1% |
| 幽闭感 | 2.8%* | 0a | 17.8% |
| 皮肤损伤 | 5.6% | 2.7% | 12.3% |
| 注：HFNC：经鼻高流量氧疗；NCO：鼻导管氧疗；NIV：无创通气。与NIV比较, aP＜0.05 | |||
近年来NIV在AECOPD中使用越来越广泛，使用比例快速上升，适用患者年龄越来越大[9]。NIV可以纠正低氧血症，缓解呼吸性酸中毒、呼吸窘迫及呼吸肌疲劳，降低气管插管率、住院时间和病死率，从而成为COPD合并呼吸衰竭的一线标准治疗[10]。独特的人机界面使得患者可以随时暂停NIV治疗，以便患者饮水进食、咳痰及交流等，对于NIV耐受性不佳的患者NIV间歇亦有利于提高患者治疗依从性。临床上NIV暂停是经常发生且难以避免的，本研究表明AECOPD患者在NIV间歇期给予HFNC治疗，较NCO可以缩短呼吸支持时间和ICU住院时间，同时HFNC较NOC有更好的舒适性，更有效的缓解二氧化碳潴留并改善呼吸困难，是COPD患者NIV治疗的理想补充工具。
因对加重二氧化碳潴留的顾虑，早期的HFNC临床研究多数排除了Ⅱ型呼吸衰竭患者[6, 11-12]。但HFNC气体流量和氧体积分数分开设置，恰当的参数设置理论上不会加重二氧化碳潴留，且近年来HFNC治疗AECOPD的临床报道越来越多[13]。一些个案报道发现，HFNC对于严重的AECOPD可有效缓解呼吸性酸中毒，避免气管插管，且具有良好的治疗依从性[14-15]。一项观察性研究发现在38名pH＜7.38的AECOPD患者中，HFNC可以使pH上升0.052，二氧化碳降低9.1 mmHg，而在pH＜7.35的患者中HFNC的上述效果更加明显[16]。Pilcher等[17]报道，流量设置为35 L/min的HFNC较NCO可使AECOPD患者的呼吸频率降低2次/min，二氧化碳分压降低1.4 mmHg。Lee等[18]观察性队列研究显示，对于合并中度Ⅱ型呼吸衰竭AECOPD，HFNC与NIV治疗6及24 h后血气参数差异无统计学意义，两组的气管插管率和30 d病死率亦无差别。笔者进行的回顾性队列研究也发现，对于COPD合并中度Ⅱ型呼吸衰竭的患者，HFNC与NIV具有类似的治疗失败率，且HFNC的耐受性更好、皮肤损伤发生率更低[19]。
HFNC在AECOPD中的应用证据越来越多，但目前尚无高质量RCT研究来确定HFNC在AECOPD中的地位，因此HFNC尚不能改变NIV在AECOPD中一线治疗地位。然而，临床实践过程中高达20%以上的患者因幽闭恐惧、眼睛刺激症状、气流过强等原因对NIV不耐受[20-21]。临床上在NIV暂停时多使用低流量NCO来氧疗，并防止二氧化碳潴留加重。然而，NCO具有吸氧体积分数不稳定、湿化能力差及无呼吸支持等缺点，这些缺点可能使COPD患者在NIV间歇期病情恶化。多项研究表明，对于急性低氧血症性呼吸衰竭、气管拔管后及心肺术后患者HFNC较NCO可以改善舒适性、呼吸困难及氧合[6]。因此，理论上在NIV间歇期使用HFNC可能会较NCO取得更好的临床疗效，这也在本研究中得到了初步证实。
本研究中，NCO组NIV间歇期呼吸频率、心率、二氧化碳潴留及呼吸困难评分显著高于HFNC，这与HFNC的作用机制密切相关。高流量的气体可满足患者的吸气需求，从而避免或减少了空气的吸入，保证了精确的吸氧体积分数。可控性精准给氧在保证患者所需氧合的同时，避免了实际吸入氧体积分数过高导致的呼吸中枢抑制。充分加温湿化维持了正常的呼吸道纤毛功能、促进黏液外排，减少肺不张风险。鼻咽部和气道对HFNC高流量气体的阻力产生了5 cmH2O左右的气道正压，改善氧合的同时可部分抵消COPD患者内源性呼气末正压，从而减少呼吸功。HFNC高流量气体持续冲刷鼻咽解剖死腔，减少呼出气体再吸入，增加肺泡有效通气量，从而提高呼吸效率，改善氧合，缓解呼吸困难，降低呼吸频率。这些优点都是NCO所不具备的。
联合使用NIV和HFNC治疗AECOPD现罕有报道，本研究是探讨HFNC在COPD患者NIV间歇期应用疗效的随机对照研究。既往更多的研究是比较HFNC和NIV在各种情况下的疗效。对于心胸术后低氧及气管拔管后呼吸衰竭的高危患者，大型研究未发现HFNC和NIV治疗效果之间显著的差异[12]。对于未选择的I型呼吸衰竭，单独HFNC较NIV联合HFNC可以降低气管插管率和病死率[6]。但在肿瘤合并呼吸衰竭的患者中，NIV联合HFNC可以减少机械通气时间，降低感染性休克的发生率，病死率亦低于NIV联合普通氧疗或单独使用HFNC。一项针对急性呼吸衰竭的随机对照研究显示，在NIV间歇期使用HFNC较普通氧疗不能缩短NIV治疗时间，但HFNC可以避免普通氧疗时出现的呼吸频率加快及呼吸困难[4]。NIV治疗AECOPD有明确的疗效，但耐受性差一定程度上限制了其疗效。本研究亦显示NIV相关的气流干燥、口鼻干燥、眼睛刺激、幽闭感及皮肤损伤的发生率显著高于HFNC和NCO。近来一些大规模随机对照研究表明HFNC较NIV缓解呼吸困难，并具有更好的舒适性[6]。HFNC优良的舒适性和耐受性与其高效的加温湿化、独特的鼻塞设计等相关。因此联合NIV和HFNC可能是治疗AECOPD合并呼吸衰竭的理想选择。
除了NIV间歇期呼吸参数的好转外，本研究还发现NIV联合HFNC可以缩短呼吸支持总时间，使得患者提前脱离NIV，从而降低了ICU住院时间。进一步分析发现，NIV间歇期使用HFNC可以显著缩短NIV治疗期总时间，并逐渐延长NIV间歇期时间。数项队列研究已经发现对于COPD合并中度Ⅱ型衰竭，HFNC疗效与NIV类似[17]。加之HFNC良好的耐受性和舒适性，患者在NIV间歇期更愿意使用HFNC，且HFNC具有良好的呼吸支持效果，因此可以观察到NIV间歇期越来越长，并逐渐减少了对NIV的依赖。本研究尚存在一些不足。首先，本研究未比较NIV联合HFNC和单独使用HFNC的疗效。有研究发现对于I型呼吸衰竭，HFNC优于NIV联合HFNC。其次，NIV治疗期和间歇期客观及主观指标分析采用的是均值，不能体现相关参数的动态变化。总之，本研究显示对于AECOPD合并Ⅱ型呼吸衰竭患者，NIV间歇期给予HFNC治疗，较NCO有更好的临床疗效，可以缩短呼吸支持时间和住院时间，HFNC是COPD患者NIV治疗的理想补充工具。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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