中华急诊医学杂志  2020, Vol. 29 Issue (6): 750-753   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.06.002
体外膜肺氧合挽救儿童难治性呼吸衰竭的现状与发展
张育才 , 崔云     
上海交通大学附属儿童医院重症医学科, 200062

严重难治低氧性呼吸衰竭是儿童重症医学常见危重症。自1976年Bartlett报道用体外膜肺氧合(extracorporeal membrane oxygenation,ECMO)抢救经机械通气无效的呼吸衰竭患儿以来, ECMO能否提高治疗成功率一直存在疑问。直到2009年全球范围的甲型H1N1流感大流行期间,ECMO用于严重难治呼吸衰竭的抢救获得较高生存率,并被认为是安全和成功的[1-2],从此体外支持技术得到快速发展。迄至2020年1月,国际体外生命支持组织(extracorporeal life support organization,ELSO)数据[3],全球累计完成儿童及新生儿ECMO呼吸支持10 346例和32 385例,出院或转出成功率分别为59%和73%。说明ECMO技术应用于严重难治呼吸衰竭的抢救的具有发展前景。

ECMO属于当前重症医学高难度技术,通过体外膜快速改善氧合与排出二氧化碳用于严重呼吸衰竭的抢救,或同时通过体外血流动力学支持抢救心肺衰竭的患者。其介入时机、模式和管理是体外支持能否成功的关键。虽然至今没有难治严重低氧性呼吸衰竭的判断标准和广泛接受的ECMO指征[4],但以急性呼吸窘迫综合征(ARDS)为代表的呼吸衰竭患者经肺保护性通气治疗、合理液体管理、俯卧位通气和神经肌肉阻滞剂等抢救治疗仍不能阻止病情进展时,ECMO挽救就成为重要的选择[5]。ECMO治疗前必须评估呼吸衰竭的原因与共病情况、潜在生命危险和并发症风险、以及生存质量预测等因素后,进行个体化决策。

1 ECMO能提高儿童呼吸衰竭存活率吗?

影响ECMO成功与否的因素包括呼吸衰竭病因、ECMO前机械通气的天数、患者年龄、免疫功能状态、置管前是否心搏骤停等[6-8]。ELSO数据库资料中,新生儿呼吸支持ECMO例数最多,其次是成人及儿童[3]

低氧性呼吸衰竭患者的ECMO治疗的成功率是否显著优于传统治疗,一直是临床关注的重点,存在不同的报道。2018年《新英格兰医学杂志》发表Combes等[9]的EOLIA随机对照试验(RCT)研究报道,ECMO治疗严重成人ARDS病死率(33%)与常规治疗病死率(46%)差异无统计学意义,未显著改善60d生存率(P=0.07)。但进一步进行复合分析发现,ECMO治疗可以降低ARDS病死率(P < 0.01)。2019年Munshi等[10]对2个RCT(包括EOLIA临床研究[9])和3个匹配观察性研究的Meta分析中,发现采用静脉-静脉ECMO(VV-ECMO)治疗重度ARDS有效,VV-ECMO显著降低60 d病死率(RR 0.73, 95% CI 0.58 ~ 0.92, P=0.008)。这些结果实际上是鼓舞人心的,提示选择合适的时机、合适的患者使用ECMO挽救可以改善严重呼吸衰竭的预后。但ECMO支持有明显高的出血并发症与体外循环通路相关并发症风险,需要特别重视。

儿童ECMO呼吸支持的临床研究相对不足,直到2018年《美国呼吸危重症杂志(AJRCCM)》才发表一项比较ECMO与常规治疗儿童严重呼吸衰竭疗效研究,涉及2009-2013年美国31个PICU的多中心RCT研究(RESTORE临床试验数据)[11],2 449例儿科危重症合并呼吸衰竭患儿中,879例(35.9%)严重ARDS患儿中,经倾向评分匹配61对(2.5%)ECMO支持患儿,结果ECMO支持住院病死率为25% (15/61),非ECMO治疗病死率为30% (18/61),两组差异无统计学意义(P=0.70);两组脑功能状态、住院日数及住PICU日数、呼吸机时间等也差异无统计学意义(P>0.05),此结果与新生儿及最近成人的报道不同。这项RCT研究说明ECMO可以作为挽救性治疗措施,但仍未得出显著优于常规治疗手段的结论。我国儿童ECMO的发展明显落后于成人,2018年全国开展儿童与新生儿ECMO的例数≥ 10例/年仅13家,呼吸支持存活率(52.7%)低于同期ELSO登记病例存活率(58.7%)[12]。因此ECMO治疗能否广泛推广应用,仍存在疑问与技术性难点。

2 ECMO呼吸支持的适应证与介入时机

严重难治低氧性呼吸衰竭最常见是各种原因引起的ARDS,也是ECMO呼吸支持最常见的危重症。其他中毒、意外外伤、先天性膈疝、重度哮喘、窒息、严重肺气漏等。经传统治疗仍不能阻止病情进展的呼吸衰竭,特别是肺顺应性很差合并高平均气道压的高通气患者,可进行ECMO挽救性治疗评估。危重症终末期、恶性肿瘤预计生存期小于1 ~ 2年、严重脑功能障碍、严重出血性疾病等是ECMO支持禁忌证。

已有几个预测评分系统可能有助于选择ECMO介入评估,例如呼吸支持ECMO生存预测评分(respiratory extracorporeal membrane oxygenation survival prediction score, RESP) [6]和Murray评分[13]。ELSO有关ECMO指南中严重低氧呼吸衰竭时,以下情况可以考虑ECMO:呼吸机FiO2超过90%情况下PaO2/FiO2 < 150 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa),预期病死率>50%,Murray 2 ~ 3分。FiO2超过90%情况下PaO2/FiO2 < 100 mmHg,预期病死率>80%,Murray 3 ~ 4分,经过6 h或以上合适的常规治疗未获改善,可启动ECMO挽救[13]。EOLIA的ARDS国际多中心RCT研究[9]ECMO介入时机是:① PaO2/FiO2 < 50 mmHg持续3h以上; ② PaO2 /FiO2 < 80 mm Hg持续6 h以上; 或③ pH < 7.25合并PaCO2 60 mmHg以上持续超过6 h。这些指标对规范ECMO介入标准具有参考价值。

缺乏公认的儿科严重低氧性呼吸衰竭ECMO介入时机。2015年儿科ARDS/ALI也没有具体ECMO介入推荐建议[14]。国内儿科多根据PaO2/ FiO2 < 100 mmHg、氧合指数(oxygenation index, OI)>20等指标持续时间,结合呼吸衰竭病程、呼吸机使用时间、心血管功能状态等,进行ECMO评估。下一步需要探索适合儿童严重呼吸衰竭合适的ECMO介入时机。上海交通大学附属儿童医院初步观察到严重难治低氧性呼吸衰竭ECMO介入时OI>43、呼吸衰竭诊断超过5 d的患儿预后不良。

呼吸衰竭病因对ECMO支持成功率也有明显的影响。2018-2019年中国大陆部分地区流行腺病毒肺炎合并难治性呼吸衰竭,多个PICU进行了ECMO抢救尝试,但成功率非特别理想。主要原因可能是这些呼吸衰竭患儿多合并严重的肺气肿、闭塞性支气管炎或肝功能衰竭等[15]。Ramanathan等[16]总结ELSO数据库经过去25年(1992-2016)年间重症腺病毒肺炎ECMO治疗出院存活率(42%)明显低于其他原因所致呼吸衰竭。

3 ECMO支持模式及联合其他措施对生存率的影响

ECMO支持模式影响体外支持的成功率。在严重呼吸衰竭体外支持过程中遇到心血管功能情况急剧变化时需要评估转换模式,即进行VV-ECMO支持的呼吸衰竭患儿,出现严重心血管障碍时转换为静脉-动脉ECMO(VA-ECMO);或起始VAECMO支持患儿随着心血管功能改善,出现明显循环系统与ECMO支持对抗,但仍需要呼吸支持时,转换为VV-ECMO。

Kon等[17]总结ELSO登记的需要使用正性肌力药或血管加压药的成人ARDS患者,根据初始插管策略(VV-ECMO或VA-ECMO),比较ECMO前临床资料、ECMO参数等,结果发现VA-ECMO介入的比例逐年降低。VV-ECMO存活率为58%,VA-ECMO存活率为43%(P=0.002)。VV-ECMO胃肠出血与溶血并发症较少,中风和肾功能障碍发生率与VAECMO相似。说明最初建立VV-ECMO支持,并做好VA-ECMO转换用于呼吸衰竭合并难治性低血压是合理的。Kovler等[18]分析ELSO登记的1 382例儿科及新生儿ECMO模式转换的住院存活率,结果儿童VV-ECMO转VA-ECMO、VV-ECMO、VA-ECMO住院存活率分别为46%、66%和51%(RR 1.16; 95% CI 1.06 ~ 1.27),新生儿住院存活率分别为60%、83%和64%(RR 1.23; 95% CI 1.14 ~ 1.34),VV-ECMO支持成功率较高。但国内儿科及新生儿难治低氧性呼吸衰竭ECMO支持受技术与器材影响,多采用VA-ECMO模式,可能是成功率不高的原因之一。

从以VA-ECMO模式为主向VV-ECMO为主模式转变,是国内儿科ECMO单位需要努力做的工作。儿科VV-ECMO常用引流方式是经颈内静脉将导管置入右心房1/3部位,引流右心房血液,经氧合器氧合后,回流至股静脉。这种模式难以回避的缺点是已氧合血液再循环,如果再循环率达20%以上可能影响支持效率。克服再循环不良影响的方法之一是提高引流血量至100 ~ 140 mL/(kg·min);或采用单根双腔导管(double-lumen VV-ECMO,DLVVECMO),可以降再循环率控制在3% ~ 5%。

4 团队建设与管理对ECMO救治影响巨大

ECMO救治成功率与ECMO团队建设及管理能力、ECMO体量(Center Volume)高度相关[19-20]。ECMO团队人员构成应包括:PICU、心脏/血管外科、心脏内科、麻醉科、体外循环和专科护士等。这个团队成员应具备快速对循环衰竭患者病情做出充分评估、准确启动ECMO治疗相关流程的能力。ECMO团队成员间的协作很重要,以确保ECMO建立有序、安全、高效进行。团队成员应定期接受专业培训。Freeman等[20]报道美国儿童健康信息数据库(Pediatric Health Information System database)7 322例接受ECMO治疗患儿,大体量中心(年ECMO例数≥ 50)成功率高于小中心(< 20)成功率(OR, 0.75; 95% CI, 0.63 ~ 0.89)。Kirkland等[21]分析儿童呼吸衰竭ECMO支持病死率危险因素,结果大体量ECMO中心患儿颅内出血与急性肾功能障碍明显低于小中心。根据2018年中国体外生命支持情况调查分析[12],年开展20例以上的ECMO中心,其住院生存率高于年开展20例以下的中心(49.1% vs 44.0%,P=0.005)。

5 未来发展的方向

虽然ECMO已越来越多应用于儿童严重难治低氧性呼吸衰竭挽救性治疗,但应重视个体化的评估和优化抢救方案。在已发表的儿科ECMO研究中,可能存在保护性通气策略与其他挽救性治疗不充分等缺陷。因此,进一步探索儿童呼吸衰竭ECMO介入时机、ECMO期间呼吸机参数的调整、以及联合其他设备如CRRT等的应用、合适的抗凝方法并减少严重出血与机械相关并发症的方法等,有利于获得高质量儿科ECMO支持证据。也需要大力推荐规范化培训(例如ELSO中国区域培训),有序扩大专业队伍,以应对突发公共卫生事件(例如SARSCOVID-19爆发流行)的抢救需要。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

参考文献
[1] Pham T, Combes A, Rozé H, et al. Extracorporeal membraneoxygenation for pandemic influenza A(H1N1)-induced acute respiratory distress syndrome: a cohort study and propensity-matched analysis[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2013, 187(3): 276-285. DOI:10.1164/rccm.201205-0815OC
[2] Peek GJ, Mugford M, Tiruvoipati R, et al. Efficacy and economic assessment of conventional ventilatory support versus extracorporeal membrane oxygenation for severe adult respiratory failure (CESAR): a multicentre randomised controlled trial[J]. Lancet, 2009, 374(9698): 1351-1363. DOI:10.1016/s0140-6736(09)61069-2
[3] Extracorporeal Life Support Organization: ECLS Registry Report, International Summary, 2020. Available at: https://www.elso.org/Registry/Statistics/InternationalSummary.aspx
[4] Narendra DK, Hess DR, Sessler CN, et al. Update in management of severe hypoxemic respiratory failure[J]. Chest, 2017, 152(4): 867-879. DOI:10.1016/j.chest.2017.06.039
[5] Awsare B, Herman J, Baram M. Management strategies for severe respiratory failure[J]. Crit Care Clin, 2017, 33(4): 795-811. DOI:10.1016/j.ccc.2017.06.003
[6] Schmidt M, Bailey M, Sheldrake J, et al. Predicting survival after extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory failure[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2014, 189(11): 1374-1382. DOI:10.1164/rccm.201311-2023oc
[7] Patel B, Chatterjee S, Davignon S, et al. Extracorporeal membrane oxygenation as rescue therapy for severe hypoxemic respiratory failure[J]. J Thorac Dis, 2019, 11(S14): S1688-S-S1697. DOI:10.21037/jtd.2019.05.73
[8] Ranieri VM, Brodie D, Vincent JL. Extracorporeal organ support: from technological tool to clinical strategy supporting severe organ failure[J]. JAMA, 2017, 318(12): 1105-1106. DOI:10.1001/jama.2017.10108
[9] Combes A, Hajage D, Capellier G, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for severe acute respiratory distress syndrome[J]. N Engl J Med, 2018, 378(210): 1965-1975. DOI:10.1056/NEJMoa1800385
[10] Munshi L, Walkey A, Goligher E, et al. Venovenous extracorporeal membrane oxygenation for acute respiratory distress syndrome: a systematic review and meta-analysis[J]. Lancet Respir Med, 2019, 7(2): 163-172. DOI:10.1016/s2213-2600(18)30452-1
[11] Barbaro RP, Xu YJ, Borasino S, et al. Does extracorporeal membrane oxygenation improve survival in pediatric acute respiratory failure?[J]. Am J Respir Crit Care Med, 2018, 197(9): 1177-1186. DOI:10.1164/rccm.201709-1893oc
[12] 李呈龙, 侯晓彤, 黑飞龙, 等. 2018中国体外生命支持情况调查分析[J]. 中华医学杂志, 2019, 99(24): 1911-1915. DOI:10.3760/cma.i.issn.0376-2491
[13] ELSO Guidelines for Cardiopulmonary Extracorporeal Life Support. Ann Arbor(MI): Extracorporeal Life Support Organization, Version 1.3[D/OL]. 2013. 1-24. Available at: https://www.elso.org/Portals/0/IGD/Archive/FileManager/929122ae88.
[14] The Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference Group. Pediatric Acute Respiratory Distress Syndrome: Consensus Recommendations From the Pediatric Acute Lung Injury Consensus Conference[J]. Pediatric Crit Care Med, 2015, 16. DOI:10.1097/PCC.0000000000000350
[15] 史婧奕, 王斐, 徐婷婷, 等. 儿童重症监护病房重症腺病毒肺炎特点和救治方法探讨[J]. 中国小儿急救医学, 2019, 26(3): 190-193. DOI:10.3760/cma.j.issn.1673-4912.2019.03.007
[16] Ramanathan K, Tan CS, Rycus P, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for severe adenoviral pneumonia in neonatal, pediatric, and adult patients[J]. Pediatr Crit Care Med, 2019, 20(11): 1078-1084. DOI:10.1097/pcc.0000000000002047
[17] Kon ZN, Bittle GJ, Pasrija C, et al. Venovenous versus venoarterial extracorporeal membrane oxygenation for adult patients with acute respiratory distress syndrome requiring precannulation hemodynamic support: a review of the ELSO registry[J]. Ann Thorac Surg, 2017, 104(2): 645-649. DOI:10.1016/j.athoracsur.2016.11.006
[18] Kovler ML, Garcia AV, Beckman RM, et al. Conversion from venovenous to venoarterial extracorporeal membrane oxygenation is associated with increased mortality in children[J]. J Surg Res, 2019, 244: 389-394. DOI:10.1016/j.jss.2019.06.058
[19] Freeman CL, Bennett TD, Casper TC, et al. Pediatric and neonatal extracorporeal membrane oxygenation: does center volume impact mortality?[J]. Crit Care Med, 2014, 42(3): 512-519. DOI:10.1097/01.ccm.0000435674.83682.96
[20] Zabrocki LA, Brogan TV, Statler KD, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for pediatric respiratory failure: Survival and predictors of mortality[J]. Crit Care Med, 2011, 39(2): 364-370. DOI:10.1097/ccm.0b013e3181fb7b35
[21] Kirkland BW, Wilkes J, Bailly DK, et al. Extracorporeal membrane oxygenation for pediatric respiratory failure[J]. Pediatr Crit Care Med, 2016, 17(8): 779-788. DOI:10.1097/pcc.0000000000000775