2 辽宁省大连医科大学附属第一医院急诊科 116011
可溶性CD14分子亚型(Presepsin)是sCD14在血浆中被蛋白酶切割形成的相对分子质量为13 000的N段片段[1],近年来关于Presepsin的临床研究大多与脓毒症相关,且已证实Presepsin在脓毒症患者血中会显著升高,作为诊断脓毒症的新型生物标志物,Presepsin具有较明显的优势[2-4]。但Presepsin作为一项新型的生物标志物,其临床价值远不局限于脓毒症方面,近年来也有少量临床研究关于Presepsin在脓毒症外的临床价值,本文将目前关于Presepsin在临床非感染性疾病中的临床研究进展予以综述。
1 Presepsin生物学特征白细胞分化抗原14(CD14)是脂多糖-脂多糖结合蛋白(LPS-LBP)复合物的受体,该分子的羧基末端通过Thinositol脂质结构锚定在细胞膜上,并通过Toll样受体-4传导内毒素信号[5]。CD14有膜CD14(mCD14)和可溶性CD14(sCD14)两种存在形式。mCD14主要表达于单核细胞/巨噬细胞表面,且与LPS具有高度亲和力;sCD14主要分布于血浆中,由mCD14脱落或细胞直接分泌产生,主要介导CD14阴性细胞如内皮细胞和上皮细胞对LPS的应答[6-8]。其中,sCD14进一步被蛋白酶切割形成相对分子质量为13 000的N段片段,即Presepsin[1]。
2 Presepsin在临床非感染性疾病中的研究 2.1 Presepsin与肾功能不全Nagata等[9]对有肾功能不全的71例患者进行了关于Presepsin的临床研究,入选的71例肾功能不全患者排除感染、癌症、肝脏疾病及自身免疫病等影响实验结果的疾病。在入选患者中,有尿的患者按照肾小球滤过率(GFR)进行临床分期,G1:GFR≥90 mL/(min·1.73 m2),G2:GFR为60~90 mL/(min·1.73 m2),G3:GFR为30~60 mL/(min·1.73 m2),G4:GFR为15~30 mL/(min·1.73 m2),G5:GFR≤15 mL/(min·1.73 m2);无尿的则进行血液透析(hemodialysis,HD)治疗。研究发现,不同GFR临床分期所对应的Presepsin中位数(四分位数)值如下:G1+G2:69.8(60.8, 85.9)pg/mL;G3:107.0(68.7, 150.0)pg/mL;G4:171.0(117.0, 200.0)pg/mL;G5:251.0(213.0, 297.5)pg/mL。而接受HD治疗的患者Presepsin中位数(四分位数)为1 160.0(1 070.0, 1 400.0)pg/mL。接受HD治疗的患者Presepsin水平明显升高,且数值几乎与患有严重脓毒症或脓毒性休克的患者相似。在未接受HD治疗的患者中,随着GFR降低,Presepsin水平增加。该研究提示Presepsin与肾功能不全的程度成正相关,其机制未给予确切的解释。而在Saito等[10]的研究中发现,肾脏可能对Presepsin的代谢和排泄起着重要作用;对于为何接受HD的患者Presepsin值会明显升高,该研究也未给予确切的解释,推测Presepsin水平升高可能由于其清除率下降和(或)Presepsin产量增加有关。
目前关于Presepsin与肾功能不全方面的临床研究较少,但可以从少有的临床研究中发现,肾功能影响着体内Presepsin的含量。虽然Presepsin在诊断脓毒症方面价值颇高,但在肾功能不全的患者中,使用Presepsin来区分脓毒症和非脓毒症可能是困难的[11]。
2.2 Presepsin与自身免疫性疾病自身免疫性疾病比较常见的有系统性红斑狼疮(systemic lupus erythematosus, SLE)、类风湿性关节炎(rheumatoid arthritis, RA)及系统性血管炎等疾病,目前关于Presepsin与自身免疫性疾病的相关研究较少。在Tanimura等[12]的研究中发现,SLE患者血浆中Presepsin含量会显著升高,且患者经过免疫抑制治疗后,血浆Presepsin水平也会降低,提示血浆Presepsin含量与SLE的疾病活动相关,其具体机制目前尚不清楚,可能是由于SLE导致体内细胞CD14的高表达及CD14阳性细胞数量的增加,和血浆中组织蛋白酶D的活性增强有关[13-15]。但在SLE患者中,感染组与非感染组之间血浆Presepsin水平差异无统计学意义。在另外的一些研究中发现,若要进一步区分SLE患者是否合并有感染,则需联合降钙素原(procalcitonin, PCT)及CD64等标志物,若三种生物标志物(Presepsin、PCT及中性粒细胞CD64的表达)为阳性,则SLE患者合并感染的可能性超过90%[16]。Tanimura等[12]的研究中还发现,在RA患者中,血浆Presepsin水平也会升高,但Presepsin升高的水平与RA疾病的活动性无明显的相关性。Tsujimoto等[17]发现,在RA合并有感染的患者中,血浆Presepsin水平会显著升高,明显高于非感染的RA患者,故Presepsin对于RA患者是否合并感染及感染的严重程度有较高的诊断价值。
上述几项研究也存在一些局限性,如未对入选患者进行随访、样本量偏少及未排除一些特殊药物(如激素等)对实验结果的影响等,且Tanimura等[12]在研究中没有把肾功能因素考虑进去,使得该研究也存在较大的缺陷。Presepsin作为新型的生物标志物,在自身免疫性疾病方面的诊断价值有待进一步探索。
2.3 Presepsin与急性心肌梗死Caglar等[18]研究发现,在急性ST段抬高型心肌梗死(ST-elevation myocardial infarction,STEMI)患者中,血Presepsin也会显著升高,且当截断值为447 pg/mL时,Presepsin预测STEMI的AUC为0.69,敏感度为87.5%,特异度为44%,阳性预测值为60%,阴性预测值为78.5%。但相较于经典心肌标志物超敏肌钙蛋白-T(cTn-T),Presepsin在预测STEMI方面无明显优势。但研究认为,Presepsin预测STEMI有较高的敏感度(87.5%)与阴性预测值(78.5%),且Presepsin测量采用化学发光酶免疫测定法,测量时间仅需21 min,使得Presepsin在预测STEMI方面仍具有较高的临床价值。Presepsin在急性心肌梗死(acute myocardial infarction, AMI)方面的研究甚少,但这项初步研究的结果表明,Presepsin可能是AMI诊断的一种有前景的新型生物标志物。
2.4 Presepsin与继发性噬血细胞综合征噬血细胞综合征(hemophagocytic syndrome, HPS)是因活化的巨噬细胞功能失控而引起的一种持续性超炎症反应,主要表现为高热、全血细胞减少及脾肿大等,可导致多脏器衰竭,疾病早期病死率高[19]。HPS分为原发性和继发性两类,原发性主要与遗传因素相关,继发性可由感染、恶性肿瘤或自身免疫性疾病等引起[20-21]。2015年Nanno等[22]对恶性血液病中HPS进行了相关研究发现,与其他免疫相关标志物(包括铁蛋白、TNF-α、IL-6等)相比,只有Presepsin和sIL-2R随着HPS的进展会显著升高,且Presepsin和sIL-2R组合是恶性血液病中继发HPS的治疗反应和病死率最好的预测指标。在其后续研究中也证实,Presepsin对恶性血液病中继发HPS具有良好的诊断价值(AUC为0.934),且具有很高的特异性[19]。HPS中Presepsin升高可能与巨噬细胞的吞噬活性升高有关,但目前还没有其他病因(如自身免疫性疾病)引起HPS中Presepsin升高的相关报道。
2.5 Presepsin与早产2013年Malíčková等[23]对Presepsin在早产方面的预测价值进行了相关临床研究,研究共纳入了60例入住产前风险监护室的单胎妊娠女性患者,所选患者孕周均在24~32周。研究发现,在入选后48 h内分娩者的血Presepsin水平明显高于晚期分娩者,34周之前分娩者血Presepsin水平明显高于34周之后分娩者,同样37周之前分娩者明显高于37周之后分娩者,且研究发现Presepsin预测早产的最佳截断值为623.5 pg/mL。故研究推测母体血Presepsin浓度升高可能是早产的独立相关危险因素。
至于发生早产的母体内Presepsin水平升高的具体机制,目前尚不明确。研究推测,早产可能存在持续胎儿-母体冲突,从而导致局部和全身细胞激活而引发级联炎症反应[24-27],而血Presepsin水平的升高可能是在炎症过程中单核细胞/巨噬细胞激活的一个附带现象[23]。
2.6 Presepsin与高血压Biyik和Caglar[28]进行了一项关于Presepsin与控制良好的原发性高血压之间相关性的临床研究。研究共纳入48例控制良好的1~2级原发性高血压患者为实验组,48例无高血压的健康志愿者为对照组,通过测定他们的Presepsin水平及分析后发现,实验组Presepsin水平明显低于对照组[(144.98±75.98)pg/mL vs(176.67±48.12)pg/mL,P=0.011],但两组Presepsin值均在正常范围内。推测高血压是一种慢性低强度的炎症状态,而Presepsin是一种急性严重炎症生物标志物,在降压治疗的高血压患者中血Presepsin水平不升高,可能与抗高血压药物的抗炎作用有关[29-30]。
2.7 Presepsin与心脏手术Presepsin作为一种炎症标志物,主要反映单核细胞的活化,而炎症还与各种心脏疾病有关,包括冠心病、心肌缺血及左心室扩张等[31-35],且在心脏手术人群中,体外循环(cardiopulmonary bypass, CPB)激活各种炎症通路,会导致全身炎症反应综合征及促炎性细胞因子释放[36]。已有研究发现在心脏手术围手术期Presepsin水平升高与发生感染的风险有关[37]。
在Bomberg等[38]的一项关于Presepsin预测心脏手术后病死率的研究中发现,心脏手术后死亡的患者术前血Presepsin浓度会明显升高,术前Presepsin浓度预测术后30 d病死率的最佳截断值为293 pg/mL,敏感度为82%,特异度为83%;预测6个月病死率最佳截断值为289 pg/mL,敏感度为76%,特异度为84%;预测2年病死率最佳截断值为215 pg/mL,敏感度为77%,特异度为74%。研究推测,单核细胞系统在这部分术后有不良反应的患者中术前就已经被激活,认为术前血Presepsin浓度升高是选择性心脏手术患者术后病死率的独立预测因子。另外也有研究发现,Presepsin对心脏移植术后的感染性并发症也有重要的诊断价值[39]。
2.8 Presepsin与中毒高珣等[40]研究发现,在有机磷农药、阿维菌素农药及百草枯农药中毒的患者中,血清Presepsin浓度明显升高,并可通过检测Presepsin来判断中毒的严重程度。研究认为,Presepsin对农药中毒患者,尤其对严重的、有进展为MODS趋势的中毒患者的早期诊断、病情程度的评估及指导临床用药具有潜在意义。另外也有个别对Presepsin与有机磷农药及百草枯农药中毒的研究中得出了类似的结论[41-42]。目前也有严重急性毒蕈中毒患者血Presepsin浓度升高的病例报道[43]。
引起农药中毒患者体内Presepsin浓度升高的具体机制尚不明确,推测农药在体内可作为变应原激活免疫活性细胞(如单核巨噬细胞、中性粒细胞等),并产生一系列炎症细胞因子而导致Presepsin升高,炎性因子的级联反应可引起全身炎症反应综合征从而影响患者预后[40]。
2.9 Presepsin与心肺复苏心脏骤停复苏的患者通常会产生心脏骤停后综合征的炎症反应[44],临床上类似于脓毒性休克,而Presepsin作为一种炎症标志物,可能具有预测心脏骤停后综合征严重程度的临床价值。在2017年Pekkarinen等[44]进行了一项关于Presepsin与院外心脏骤停(out-of-hospital cardiac arrests, OHCA)复苏后患者的预后之间相关性的研究,研究共纳入了277例在院外心脏骤停复苏后入住重症监护病房(ICU)的患者。研究发现,入住ICU患者在0~6 h内的血Presepsin水平与入住ICU的前48 h内的平均动脉压(mean arterial pressure, MAP)水平呈负相关,而与前48 h内累积使用的血管升压药剂量无关。但通过建立包括相关临床因素的线性回归模型发现,Presepsin对入住ICU前48 h内低MAP并没有较好的预测价值。且通过分析患者在心脏骤停12个月后的格拉斯哥-匹兹堡脑功能表现评分(CPC)后发现,在CPC评分差(CPC 3~5分)的这部分患者中,入住ICU时血Presepsin浓度明显升高,但Presepsin不是CPC评分差的独立预测因子。进一步分析发现,Presepsin似乎不适用于OHCA患者的预后预测。
3 总结及展望Presepsin作为一种新型的生物标志物,在脓毒症的诊断方面有较高的临床价值,但通过目前已有的研究,Presepsin的临床价值远不局限于脓毒症方面。Presepsin的测定采用化学发光免疫测定分析仪,测量方便且快捷,有望成为临床医生床旁即时测定的生物标志物之一。目前对于Presepsin产生的具体机制尚不十分明确,其更多的临床价值有待进一步探索。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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