急性髓性白血病（acute myeloid leukemia，AML）是一种造血干细胞的恶性疾病，合并栓塞的风险高，其中急性早幼粒细胞白血病达3.5~5倍^[1]。现将浙江大学医学院附属第二医院2013年1月至2018年7月收治的新发AML并发血栓形成的病例予以总结分析。

1 资料与方法 1.1 一般资料

纳入2013年1月至2018年7月浙江大学医学院附属第二医院首次经骨髓检查确诊为急性髓性白血病患者^[2]，按照FAB诊断标准分型。本研究经医院伦理委员会审核通过[伦审号：研2020-081]

1.2 观察指标

记录入组患者临床资料、实验室数据和血栓事件。

实验室数据，包括骨髓检查、血小板计数、白细胞计数、血红蛋白浓度、纤维蛋白原（fibrinogen, FBG）、D-二聚体、凝血酶原时间（prothrombin time, PT）、凝血酶时间（thrombin time, TT）和活化部分凝血活酶时间（activated partial thromboplastin time, APTT）。采集到达医院的第1次实验室数据（即在本院和外院没有接受输血化疗等治疗），以D-二聚体作为静脉血栓排查指标。

血栓事件：脑梗死诊断由神经系统表现和头颅磁共振确诊。急性心肌梗死诊断由心电图、心肌酶和冠状动脉造影确诊。其他脏器梗死经CT或磁共振确诊。静脉或动脉血栓经血管超声或CT血管成像确诊。记录栓塞发生的时间、部位、体温和实验室数据。

1.3 实验室检查

STAGO STA Compact Max全自动血凝仪（法国）检测凝血指标：凝固法测定PT、TT、APTT、FBG，用Liatest免疫法测定D-二聚体。

1.4 统计学方法

采用SPSS 17.0进行统计分析。计数资料比较采用卡方检验；连续变量用中位数（四分位数）表达，采用秩和检验；以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果

237例新发AML患者中，17例（7.2%）发生血栓事件，临床特征见表 1。栓塞组中位年龄55岁（16~72岁）；男7例，女10例。血栓性事件包括脑梗死4例、肺动脉栓塞1例、脾梗死2例、胫后动脉血栓形成1例、动静脉同时栓塞1例、颅内静脉窦血栓形成1例、以及导管相关性血栓（catheter related thrombosis，CRT）7例。

栓塞时间：4例以栓塞为首发症状（病例7、10、13和16），4例未化疗（包括化疗诱导中），8例化疗中，1例化疗后发生。化疗药物采用IA方案（伊达比星和阿糖胞苷）；HA方案（高三尖杉酯碱和阿糖胞苷）和亚坤酸。7例患者在血栓栓塞时有体温升高。

2.1 动脉血栓形成的危险因素分析

动脉血栓形成8例，2例（病例6和病例13）有高血压病史，1例（病例2）有银屑病史，2例（病例3和病例16）有吸烟史，均无糖脂代谢异常。8例患者中位年龄60岁（25~71岁）。4例脑梗死患者中2例以脑梗死为首发表现，另2例在化疗诱导过程中发生。所有患者均未服用阿司匹林或其他抗血栓药物。

2.2 静脉血栓形成的危险因素分析

静脉血栓事件8例，颅内静脉窦栓塞1例和CRT 7例。CRT者，均经外周静脉置入中心静脉导管（peripherally inserted central catheters，PICC），男3例，女4例；年龄54岁（25~71）岁；发生时间最早为置管后2 d出现，最晚22 d，平均7.3 d。患者均有临床症状和体征，表现为置管处疼痛、皮温升高和患肢肿胀。CRT 2例发生在化疗前，5例发生在化疗中；经低分子肝素治疗并拔除PICC后完全缓解。

2.3 动静脉血栓同时形成的危险因素分析

动静脉同时栓塞者1例（病例16），男，40岁，以下壁心肌梗死和下肢深静脉血栓形成为首发症状，有吸烟史，有特异性心电图改变、心肌酶升高，冠状动脉造影证实右冠状动脉血栓形成。FAB分型为M4。抽吸的血栓免疫组化提示白血病细胞栓塞冠状动脉，见图 1。

2.4 凝血功能分析

入组患者中有高白血病血症18例，均为非栓塞组。栓塞组DIC评分^[3]阳性3例，纤维蛋白原中位值9.15 g/L。栓塞组与无栓塞组凝血实验室参数比较，差异无统计学意义，见表 2。

2.5 治疗预后

栓塞组患者都接受低分子肝素治疗。急性心肌梗死患者（病例16）行冠状动脉血栓抽吸术，围手术期采用硫酸氢氯吡格雷片抗血小板治疗；合并有感染者，积极控制感染。

3例患者死亡：脾梗死者（病例2）伴脑出血死亡；胫后动脉栓塞者（病例15）伴消化道大出血死亡；肺动脉栓塞者（病例3）因呼吸衰竭死亡。

3 讨论

栓塞可发生在任何类型的急性髓性白血病。最常见于急性早幼粒细胞白血病（acute promyelocytic leukemia，APL），多伴有凝血障碍^[4]，接受全反式维甲酸治疗栓塞发生率增加^[5]。其次是M4和M5白血病，因原粒细胞大不易变形出现栓塞。有报道，高白细胞血症（外周血白细胞超过100×10⁹/L）容易并发栓塞^[6]。本研究的栓塞组患者无1例存在高白细胞血症，而非栓塞组有18例，未得出相似结果。

栓塞事件可单独或同时发生在动脉或静脉^[6]。Sanz和Montesinos^[7]报道，深静脉血栓形成占血栓事件的57%。Chang等^[8]在127例急性早幼粒白血病患者中发现血栓事件发生率为7.9%，其中CRT占50%。本研究入组观察237例急性髓性白血病，血栓事件发生率7.2%，CRT占41.2%。与已有报道相比，本组栓塞发生率较低，可能与以D-二聚体作为静脉血栓排查指标有关。经报道D-二聚体联合彩色多普勒超声检查有助于发现无症状深静脉血栓^[9-10]。

急性白血病时原始细胞和幼稚细胞增多，结合于细胞表面的黏附分子脱落增加，导致组织液中可溶性黏附分子水平升高，改变白血病细胞的生物学行为，增加与血管内皮细胞黏附渗入血管；内皮细胞和相应的受体在骨髓母细胞中刺激黏附分子的表达，形成恶性循环，捕获更多的细胞，形成白血病栓子栓塞血管^[11]。另外，外周血液采集或PICC置管和白血病细胞的浸润导致内皮细胞血管的完整性破坏^[12]，促凝血因子释放，导致血栓栓塞。

急性白血病合并心肌梗死极为罕见，查阅文献，共报道30余例，年龄跨度大（15~76岁）^[13-14]，缺乏临床指南指导。白血病患者由于正常造血受抑制常需凝血因子和血小板补充治疗，而急性心肌梗死需要抗血小板，存在治疗矛盾；而急性ST段抬高型心肌梗死患者在急诊时间窗内是否接受急诊血管再通缺乏临床经验。有报道先使用白细胞清除术或羟基脲清除异常增高的白细胞^[15]。本组中病例16治疗经过提示，需密切观察患者生命体征和监测白细胞血小板、心肌酶和心电图变化，限期冠脉血栓抽吸，保护血管内皮、小剂量抗凝抗血小板，抑制白血病细胞增殖等个体化治疗，可以取得一定疗效。

综上所述，血栓形成和出血是急性白血病的重要并发症。血管完整性破坏有助于血栓形成。加强PICC置管患者的评估，积极采取护理预防措施，有利于降低CRT发病率。对白血病合并心肌梗死者宜选择个体化综合治疗，随着临床经验的积累，完善治疗计划。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突