2020, Vol. 29
肺栓塞（pulmonary embolism，PE）是以各种栓子阻塞肺动脉或其分支为其发病原因的一组疾病或临床综合征的总称，包括肺血栓栓塞（pulmonary thromboembolism, PTE）、脂肪栓塞综合征、羊水栓塞、空气栓塞、肿瘤栓塞等，其中PTE为肺栓塞的常见类型。全球范围内PTE发病率、致残率和致死率都很高[1]。随着对此疾病认识和诊治水平的提高，我国急性PTE住院病死率逐年下降[1]。如果不及时治疗，静脉血栓栓塞的病死率高达25%，但治疗后可降至1%~5%[2]。现对2009年5月至2019年3月北京大学人民医院收治的110例PE溶栓患者资料进行回顾性分析，总结临床特点，指导临床治疗。
1 资料与方法 1.1 诊断及标准纳入标准：符合《肺血栓栓塞症诊治与预防指南》[1]的相关诊断标准；年龄 > 18岁。排除标准：资料不完整者。右心室功能障碍（right ventricular dysfunction, RVD）表现：右心室扩张（右心室舒张末期内径/左心室舒张末期 > 1.0或0.9）；右心室游离壁运动幅度减低；三尖瓣反流速度增快；三尖瓣环收缩期位移减低（< 17 mm）。
危险分层：高危PTE指体循环收缩压 < 90 mmHg（1 mmHg=0.133 kPa），或较基础值下降幅度≥40 mmHg，持续15 min以上，需除外新发现的心律失常、低血容量或感染中毒症所致的血压下降；中高危PTE指血流动力学稳定，RVD和心脏生物学标志物水平升高；中低危PTE指血流动力学稳定，RVD或心脏生物学标志物水平升高；低危PTE指血流动力学稳定，不存在RVD和心脏生物学指标水平升高。
1.2 一般资料收集110例临床诊断PTE并接受溶栓治疗患者的资料，包括血常规、生化指标、入院及溶栓后6 h出凝血、血气分析结果，溶栓前后影像学结果等。本研究经过北京大学人民医院伦理委员会审核通过[2020院科审第（006）号]。
1.3 治疗方法110例患者中，109例患者给予静脉重组组织型纤溶酶原激活剂（recombinant tissue plasminogen activator，rtPA）溶栓治疗，1例患者因存在静脉溶栓禁忌证（阴道活动性出血），直接介入局部溶栓治疗；另有5例介入治疗患者，为溶栓后症状缓解不理想，行补救性介入治疗。溶栓后予肝素或低分子肝素抗凝，桥接华法林或利伐沙班口服抗凝治疗。
1.4 并发症及疗效评价标准按照全球冠状动脉开通策略（global utilization of streptokinase and tissue plasminogen activator for occluded coronary arteries, GUSTO）出血分级标准[3]将溶栓后出血情况分为：颅内出血、血流动力学严重受损的严重出血、需要输血但未对血流动力学造成损伤的中度出血和未到达上述标准的轻微出血。按离院时病情分为存活组及死亡组。影像学有效为CT肺动脉造影（CT pulmonary angiography, CTPA）表现为栓塞体积减少或消失，增宽的肺动脉主干内径恢复，右心扩大减轻或消失。心脏超声表现为肺动脉压降低，右心扩大减轻。血气分析有效为氧分压及血氧饱和度显著改善。
1.5 统计学方法采用SPSS 22.0进行统计分析。计量资料符合正态分布者采用均数±标准差（Mean±SD）表示，采用t检验或方差分析；不符合正态分布者采用中位数（四分位数）[M（QL, QU）]表示，采用非参数秩和检验。计数资料采用频数（%）表示，采用χ2检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 基线特征110例患者中，男性49例（44.5%），女性61例（55.5%），年龄（65±16）岁，19~88岁。死亡8例（7.3%），存活102例（92.7%）。高危组12例，中高危组98例。其中高危组死亡3例（25.0%），中高危组死亡5例（5.1%）。
2.2 临床表现110例PE患者首发症状以呼吸困难、胸痛、咯血、头晕、晕厥、心悸及休克为主，见表 1。患者的高危因素见表 2。
| 项目 | 结果 |
| 症状（例，%） | |
| 呼吸困难 | 88（80.00） |
| 胸膜炎性胸痛 | 20（18.18） |
| 晕厥 | 18（16.36） |
| 休克 | 12（10.91） |
| 咯血 | 3（2.73） |
| 体征（Mean±SD） | |
| 心率（次/min） | 96±23 |
| 呼吸（次/min） | 23±6 |
| 收缩压（mmHg） | 123±22 |
| 舒张压（mmHg） | 76±16 |
| 指氧饱和度（%） | 91±8 |
| 高危因素 | 例（%） |
| 下肢深静脉血栓 | 48（43.64） |
| 长期卧床/制动 | 18（16.36） |
| 肿瘤 | 14（12.73） |
| 脑卒中 | 12（10.91） |
| 慢性静脉功能不全 | 9（8.18） |
| 肾病综合征 | 1（0.91） |
| 口服避孕药 | 1（0.91） |
| 无明确危险因素 | 10（9.09） |
110例PE患者血常规白细胞计数（WBC）为（9.98±5.09）×109/L，血红蛋白（HGB）为（134±24）g/L，血小板计数（PLT）为（194±67）×109/L。溶栓前氧分压（PO2）及二氧化碳分压（PCO2）降低，溶栓后6 h低氧、低二氧化碳明显改善（P < 0.05）。溶栓后，凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）延长，纤维蛋白原（FIB）降低，纤维蛋白（原）降解产物（FDP）及D-二聚体明显升高，见表 3。
| 时点 | pH | PCO2
(mmHg) |
PO2
(mmHg) |
SaO2
（%） |
PT （s） |
APTT （s） |
FIB （mg/dL） |
FDP （μg/mL） |
D-二聚体 （ng/mL） |
| 溶栓前 | 7.44±0.07 | 33±7 | 70±26 | 90±12 | 12.5±2.3 | 32.6±8.3 | 328 （269, 438） |
18.0 (10.5, 40.8) |
2 300（1 173, 4 009） |
| 溶栓后 | 7.43±0.05 | 36±7 | 101±33 | 97±2 | 14.6±3.1 | 43.2±14.9 | 152 （76, 299） |
97.6 （52.3, 246.8） |
12 246 （5 635, 30 753） |
| t/Z值 | 0.589 | -5.210 | -7.553 | -4.540 | -7.864 | -8.819 | -8.387 | -4 641 | -4 097 |
| P值 | 0.557 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 | < 0.01 |
105例患者经CTPA检查确诊。5例来诊时病情危重，未行CTPA检查，经床旁超声心动图（ultrasonic cardiogram, UCG）诊断。1例UCG发现右心房血栓，其余4例有右心室功能障碍。该5例患者中4例死亡。UCG及CTPA发现右室或右房扩大者102例，UCG发现肺动脉高压者55例，肺动脉压正常者41例，未行UCG检查者14例。110例患者中，78例在溶栓后1周、1个月或1年进行了影像学复查。
2.5 治疗及出血并发症109例静脉溶栓患者中，70例采用50 mg rtPA治疗，39例采用100 mg rtPA治疗。如表 4所示，共发生22例溶栓相关出血，18例为轻微出血，表现为牙龈出血和抽血处皮肤出血及瘀斑，其余4例表现为中重度出血，分别是脑出血1例，腹腔活动性出血1例，消化道出血1例和阴道出血1例。88例无出血并发症。中重度出血事件发生于中高危组，而高危组无出血事件（可能与样本数较少有关），组间差异无统计学意义（P > 0.05）。8例死亡患者中，2例牙龈出血，6例无溶栓相关出血，与存活组差异无统计学意义（P > 0.05）。6例患者行介入治疗，其中1例中高危患者因功能性子宫出血口服避孕药，发病时有阴道活动性出血，直接行介入局部治疗；另5例患者（1例高危，4例中高危）静脉溶栓后行补救性介入治疗，其中1例中高危患者死亡。离院时71例口服华法林，19例口服利伐沙班，11例转入其他医院继续行低分子肝素治疗，1例因溶栓后脑出血，未用口服抗凝药。
| 危险 分层 |
出血情况 | rtPA剂量 | |
| 50 mg （出血例数/总例数） |
100 mg （出血例数/总例数） |
||
| 高危 | 0/11 | 0/1 | |
| 中高危 | 脑出血 | 1/59 | 0/38 |
| 腹腔出血 | 0/59 | 1/38 | |
| 消化道出血 | 1/59 | 0/38 | |
| 阴道出血 | 1/59 | 0/38 | |
| 轻微出血 | 10/59 | 8/38 | |
| 合计 | 13/70 | 9/39 | |
如表 5所示，高危组和中高危组的临床症状无明显差别。两组间年龄、性别及死亡差异无统计学意义（P > 0.05）。高危组患者生命体征更不稳定，表现为呼吸更快，收缩压及舒张压较中高危组明显降低（P < 0.05）。高危组患者心率更快，但与中高危组差异无统计学意义（P > 0.05）。高危组指氧饱和度与中高危组相比差异无统计学意义（P > 0.05）。高危组溶栓前指氧饱和度、PO2、SaO2较更低（P < 0.05），两组在出凝血方面差异无统计学意义（P > 0.05）。溶栓后高危组PO2较中高危组升高，考虑与高危组病情更重，吸氧治疗更积极有关。
| 指标 | 高危组 （n=12 |
中高危组 （n=98） |
t/χ2值 | P值 |
| 年龄（岁） | 64±16 | 62±18 | -0.169 | 0.866 |
| 男性/女性（例） | 5/7 | 44/54 | 0.045 | 0.832 |
| 呼吸困难（例） | 9 | 79 | 0.006 | 0.939 |
| 胸痛（例） | 2 | 18 | 0.000 | 1.000 |
| 晕厥（例） | 4 | 14 | 1.613 | 0.204 |
| 咯血（例） | 1 | 2 | 1.118 | 0.290 |
| 心率（次/min） | 104±29 | 95±22 | 1.171 | 0.244 |
| 呼吸（次/min） | 28±10 | 22±6 | 2.047 | 0.066 |
| 收缩压（mmHg） | 87±10 | 128±19 | -11.524 | 0.000 |
| 舒张压（mmHg） | 54±23 | 78±13 | -5.208 | 0.000 |
| 指氧饱和度(%) | 84±15 | 92±6 | -1.668 | 0.122 |
| 溶栓前pH | 7.36±0.17 | 7.45±0.05 | -1.506 | 0.166 |
| 溶栓后pH | 7.45±0.05 | 7.44±0.05 | 0.511 | 0.610 |
| 溶栓前PCO2(mmHg) | 33±7 | 32±6 | 0.334 | 0.739 |
| 溶栓后PCO2(mmHg) | 33±7 | 36±7 | -1.277 | 0.205 |
| 溶栓前PO2(mmHg) | 54±19 | 72±26 | -2.160 | 0.033 |
| 溶栓后PO2(mmHg) | 124±45 | 98±31 | 1.851 | 0.091 |
| 溶栓前SaO2（%） | 83±16 | 91±11 | -1.645 | 0.127 |
| 溶栓后SaO2（%） | 98±2 | 97±2 | 1.163 | 0.248 |
| 溶栓前PT（s） | 13.6±3.4 | 12.4±2.1 | 1.171 | 0.266 |
| 溶栓后PT（s） | 14.6±4.2 | 14.6±3.0 | 0.043 | 0.966 |
| 溶栓前APTT（s） | 32.9±11.9 | 32.6±7.9 | 0.063 | 0.951 |
| 溶栓后APTT（s） | 51.6±22.1 | 42.2±13.7 | 1.383 | 0.194 |
| 溶栓前FIB（mg/dL） | 310（168, 389） | 341（270, 448） | -1.175 | 0.243 |
| 溶栓后FIB（mg/dL） | 135（60, 332） | 152（80, 292） | 0.335 | 0.745 |
| 溶栓前FDP（μg/mL） | 15.1（7.6, 23.6） | 18.0（10.6, 44.3） | -1.120 | 0.266 |
| 溶栓后FDP（μg/mL） | 33.9（20.9, 368.9） | 97.9（53.9, 234.7） | 0.209 | 0.844 |
| 溶栓前D-二聚体(ng/mL) | 1 845 (987, 2 826） | 2 373 (1 220, 4 530) | 0.628 | 0.542 |
| 溶栓后D-二聚体(ng/mL) | 5 600 (2 117, 57 718） | 12 283 (5 995, 30 573） | 0.102 | 0.919 |
| 注：符合正态分布时，采用单因素方差分析；不符合正态分布时，采用非参数Kruskal-Wallis H检验 | ||||
78例患者在溶栓后复查CTPA和（或）UCG。其中24例1周后复查，5例血栓消失，19例血栓体积减少；15例1个月后复查血栓消失；21例1年后复查血栓消失。共47例复查UCG，6例在治疗后3 d时复查右心仍大，但肺动脉压下降，33例在1周后复查右心大小及肺动脉压已恢复正常，8例在1个月后复查右心及肺动脉压恢复正常。
高危组死亡3例（25.0%），中高危组死亡5例（5.1%）。死亡组年龄（73±8）岁，高于存活组（64±12）岁。死亡组较存活组患者心率、呼吸显著增快（P < 0.05），而血压、指氧饱和度差异无统计学意义（P > 0.05）。虽然死亡组呼吸更快，但两组溶栓前pH、PCO2差异无统计学意义（P > 0.05）。死亡组溶栓前PO2较存活组更低（P < 0.05）。溶栓后两组PO2差异无统计学意义（P > 0.05）。死亡组溶栓后PCO2较存活组明显降低，考虑与溶栓后呼吸窘迫改善不佳有关。出凝血方面，死亡组溶栓前、后PT均较存活组明显延长（P < 0.01），而APTT、FIB、FDP、D-二聚体均差异无统计学意义（P > 0.05），见表 6。
| 指标 | 死亡组（n=8） | 存活组（n=102） | t/Z值 | P值 |
| 年龄（岁） | 73±8 | 64±12 | 2.843 | 0.014 |
| 心率（次/min） | 120±16 | 94±22 | 3.172 | 0.002 |
| 呼吸（次/min） | 36±8 | 22±5 | 5.012 | 0.001 |
| 收缩压（mmHg） | 127±30 | 123±21 | 0.340 | 0.743 |
| 舒张压（mmHg） | 79±37 | 76±13 | 0.247 | 0.812 |
| 指氧饱和度(%) | 80±19 | 92±5 | -1.649 | 0.143 |
| 溶栓前pH | 7.31±0.21 | 7.45±0.04 | -1.738 | 0.133 |
| 溶栓后pH | 7.41±0.12 | 7.44±0.04 | -0.701 | 0.514 |
| 溶栓前PCO2(mmHg) | 33±15 | 32±5 | 0.083 | 0.936 |
| 溶栓后PCO2(mmHg) | 27±7 | 36±7 | -3.004 | 0.003 |
| 溶栓前PO2(mmHg) | 46±21 | 72±25 | -2.913 | 0.004 |
| 溶栓后PO2(mmHg) | 106±49 | 100±32 | 0.283 | 0.788 |
| 溶栓前PT（s） | 16.9±2.9 | 12.2±1.9 | 6.113 | 0.000 |
| 溶栓后PT（s） | 18.6±3.9 | 14.3±2.9 | 3.743 | 0.000 |
| 溶栓前APTT（s） | 37.6±14.0 | 32.3±7.8 | 0.998 | 0.355 |
| 溶栓后APTT（s） | 49.1±24.0 | 42.8±14.2 | 0.693 | 0.513 |
| 溶栓前FIB（mg/dL） | 300（272, 478） | 330（264, 437） | -0.092 | 0.927 |
| 溶栓后FIB（mg/dL） | 260（64, 415） | 148（76, 298） | -0.611 | 0.541 |
| 溶栓前FDP（μg/mL） | 34.2（19.3, 59.1） | 17.4（10.5, 35.1） | -1.278 | 0.201 |
| 溶栓前FDP（μg/mL） | 165.8（61.2, 313.2） | 97.3（52.2, 236.9） | -0.674 | 0.500 |
| 溶栓前D-二聚体(ng/mL) | 2 447（1 178, 7 661） | 2 300（1 173, 3 822） | -0.426 | 0.670 |
| 溶栓后D-二聚体(ng/mL) | 18 084（6 168, 45 582） | 12 247（5 485, 30 753） | -0.223 | 0.824 |
| 注：数据符合正态分布者，采用独立样本t检验。不符合者，采用Mann-Whitney U检验 | ||||
PTE病情危重，但经积极治疗可明显降低病死率，静脉溶栓治疗后死亡多与患者的基础疾病和状态有关，比如恶性肿瘤、心力衰竭、慢性阻塞性肺疾病或高龄等[4-5]。PTE栓子大部分来源于下肢深静脉，约70%的PTE患者可在下肢发现深静脉血栓（deep venous thrombosis, DVT），50%近端DVT患者存在症状性或无症状性PTE[1]，本研究中，48例（43.64%）发现下肢静脉DVT。其他高危因素有长期卧床/制动，肿瘤，脑卒中等[6]。文献报道急性PTE最常见症状为呼吸困难或气促（80%~90%）, 胸膜炎性胸痛（40%~70%），晕厥（11%~20%），咳嗽（20%~56%），咯血（11%~30%），低血压和（或）休克（1%~5%）, 猝死（< 1%）[7]。本组患者中呼吸困难、晕厥与文献报道相当，而休克发生率高；胸痛及咯血较文献报道发生率低。PTE体征中常见呼吸急促（52%），心动过速（28%~40%），发绀（11%~35%）等[4]。急性PTE患者常表现为低氧血症、低二氧化碳血症和肺泡-动脉血氧分压差增大。该组患者溶栓前PO2（70±26）mmHg，PCO2（33±7）mmHg，溶栓后明显改善。
危险分层是PTE的治疗依据，本研究中高危组、中高危组比较，临床症状、年龄、性别差异无统计学意义（P > 0.05）。高危组呼吸更快，收缩压及舒张压、溶栓前PO2、SaO2更低（P < 0.05）。急性PTE并发RVD，提示心肌损伤及右心室壁张力增高，与预后不良相关；本研究UCG及CTPA发现右室或右房扩大者102例，高达92.7%，溶栓治疗后，最早在3 d肺动脉压力就会降低，1周即可使血栓负荷大大减低。
文献报道，血流动力学稳定患者病死率3.4%，不稳定者高达31.8%[8]。一项关于906例急性肺栓塞的队列研究发现，30 d内病死率高危组为22.0%，中高危组为7.7%，中低危组为6.0%，低危组为0.5%[9]。本研究除高危组3例死于PE外，中高危组5例死亡患者均死于并存病，高危组病死率（25.0%）显著高于中高危组死亡（5.1%），死亡组年龄高于存活组，心率、呼吸更快，溶栓前PO2更低，溶栓后PCO2较存活组明显降低，考虑与溶栓后呼吸窘迫改善不佳有关。PE的最佳治疗策略应以低出血并发症风险为代价，降低病死率和复发性静脉血栓栓塞[10]。溶栓治疗可迅速溶解部分或全部血栓，恢复肺组织灌注，减少肺动脉阻力，降低肺动脉压，改善右心室功能。高危PTE，如无溶栓禁忌，推荐溶栓治疗[1]，中高危PTE建议先给予抗凝治疗，并密切观察病情变化，一旦出现临床恶化，且无溶栓禁忌，建议给予溶栓治疗。临床恶化标准为在治疗和观察过程中出现低血压、休克；或尚未进展至低血压、休克，但出现心肺功能恶化，如症状加重、生命体征恶化、组织缺氧、严重低氧血症、心脏生物学标志物升高等[1]。血流动力学稳定的患者溶栓与不可接受的严重出血并发症或颅内出血的高风险相关[11-13]。国际合作肺栓塞登记显示，接受溶栓后发生严重出血事件的风险为20%，发生颅内出血的风险为3%[4]。溶栓相关严重出血最重要的危险因素是年龄[14-15]。
米玉红等[16]认为，对于中高危患者，严格遵照指南，优先给予抗凝治疗，病情恶化后给予溶栓治疗，相当被动且预后较差。对于中高危患者不推荐溶栓，无非是担心溶栓出血，本研究共发生22例溶栓相关出血，18例为轻微出血，表现为牙龈出血和抽血处皮肤出血及瘀斑，其余4例（3.6%）为中重度出血，分别是脑出血1例，腹腔活动性出血1例，消化道出血1例和阴道出血1例。低剂量溶栓（50 mg rtPA）与标准剂量（100 mg rtPA）相比疗效相似，安全性更好[17]，本研究亦证实该结论。故对于出血风险高的中高危患者，可考虑选择50 mg rtPA溶栓，如效果不佳或出现临床恶化，可考虑适当追加溶栓药物剂量[1]。存在相对禁忌证的溶栓案例，笔者团队前期已有阐述，建议对临床诊断明确的高危PTE患者，即便存在溶栓禁忌证，在生命受到威胁时，结合临床情况对患者进行综合评价，选择溶栓治疗可以改善预后[18]。高危PTE或伴临床恶化的中高危PTE，如存在高出血风险或溶栓禁忌，或经溶栓或积极的内科治疗无效，可行介入治疗。以导管介导的局部溶栓可显著降低肺动脉压力，改善右心室负荷，而不增加主要并发症或出血[19-20]。导管定向溶栓和低剂量溶栓可能在降低病死率和出血方面获益[21]。超声辅助导管定向溶栓，可以在更短的输注时间及更低剂量rtPA的作用下改善右心室与左心室的直径比[22]。本研究中，6例介入治疗患者中5例存活，预后良好。
本研究存在一定的局限性，首先为单中心回顾性研究，数据资料时间点不完全可控；其次本院对PE溶栓治疗经验倾向于积极，中高危组病例较多，国际上推荐在抗凝治疗基础上恶化可考虑溶栓，这方面有待于深入研究讨论。
综上所述，PE病情危重，根据危险分层高危可采取溶栓治疗，对于中高危患者可考虑个体化低剂量溶栓，疗效相似，安全性更好。
利益冲突 所有作者均声明不存在利益冲突
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