中华急诊医学杂志  2020, Vol. 29 Issue (1): 99-105   DOI: 10.3760/cma.j.issn.1671-0282.2020.01.016
咖啡因联合高流量鼻导管通气治疗早产儿呼吸窘迫综合征
金宝 , 高翔羽 , 王惠颖 , 杨波 , 任漪 , 黄迪     
江苏省东南大学附属徐州医院新生儿科 221000
摘要: 目的 探讨枸橼酸咖啡因联合加温湿化高流量鼻导管通气(heated humidified high-flow nasal cannula, HHHFNC)治疗早产儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)的临床疗效及安全性。方法 选择2017年6月至2018年12月收治于东南大学附属徐州医院新生儿重症监护病房的82例胎龄为28~32周的RDS早产儿为研究对象。采用随机数字表法,将其分为联合治疗组(n=42,采用枸橼酸咖啡因联合HHHFNC治疗)及对照组(n=40,采用经鼻持续气道正压通气治疗)。采用LSD-t检验、χ2检验及Kruskal-Wallis H秩和检验,对两组患儿一般临床资料,呼吸支持后6 h、24 h血气分析指标,无创辅助通气时间、总用氧时间、撤机失败率、治疗72 h内气管插管率及呼吸暂停次数等临床疗效,各种并发症及咖啡因药物不良反应等,进行统计学分析。结果 ① 两组RDS早产儿的一般临床资料比较,差异均无统计学意义(P > 0.05)。②血气分析组内比较结果:两组RDS早产儿呼吸支持后6 h、24 h的动脉血pH值、二氧化碳分压(PaCO2)、血氧分压(PaO2)及PaO2/吸入氧体积分数(FiO2)(P/F),均分别较本组早产儿治疗前显著改善,差异均有统计学意义(P < 0.05)。联合治疗组RDS早产儿呼吸支持后6 h、24 h的PaO2及P/F,均显著高于对照组相应时间点指标,PaCO2则显著低于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.05)。③联合治疗组RDS早产儿无创辅助通气时间、总用氧时间、撤机失败率、肺表面活性剂使用率、治疗72 h内气管插管率及呼吸暂停次数分别为3.0 d(1.0,18.0)d,5.5 d(3.0,21.0)d,4例(9.5%),10例(23.8%),3例(7.1%),6.0次(3.0,21.0)次,均显著短于、低于、少于对照组的7.0 d(2.0,22.0)d,10.0 d(4.0,28.0)d,11例(27.5%),19例(47.5%),12例(30.0%),15.0次(4.0,28.0)次,差异均有统计学意义(P < 0.05)。④联合治疗组RDS早产儿鼻损伤、腹胀及头部塑形发生率等无创呼吸支持相关并发症均显著低于对照组,差异均有统计学意义(P < 0.05)。⑤两组RDS早产儿相关并发症及枸橼酸咖啡因药物不良反应发生率比较,差异均无统计学意义(P > 0.05)。结论 枸橼酸咖啡因联合HHHFNC治疗早产儿RDS,能有效改善其氧合,缩短无创辅助通气时间,提高撤机成功率,并且减少鼻损伤、腹胀等并发症的发生率。
关键词: 咖啡因    加温湿化高流量鼻导管通气    持续气道正压通气    呼吸窘迫综合征    婴儿, 早产    
Caffeine combined with heated humidified high-flow nasal cannula in the treatment of respiratory distress syndrome in preterm infants
Jin Bao , Gao Xiangyu , Wang Huiying , Yang Bo , Ren Yi , Huang Di     
Department of Neonatology, the Affiliated Xuzhou Hospital of Southeast University, Xuzhou 221000, China
Abstract: Objective To observe the clinical efficacy and safety of caffeine citrate combined with heated humidified high-flow nasal cannula (HHHFNC) in the treatment of respiratory distress syndrome (RDS) in preterm infants. Methods From June 2017 to December 2018, a total of 82 preterm infants with RDS (28 weeks≤ gestational age < 32 weeks) who were hospitalized in Neonatal Intensive Care Unit of the Affiliated Xuzhou Hospital of Southeast University were chosen as research subjects. They were randomly (random number table method) divided into two groups: the combined treatment group (n=42) and the control group (n=40). Infants in the combined treatment group were given caffeine citrate combined with HHHFNC, while infants in the control group were given nasal continuous positive airway pressure (NCPAP) without caffeine citrate. The general clinical data, results of blood gas analysis at 6 h and 24 h after breath support therapy, clinical efficacy, related complications and adverse drug reactions between the two groups were compared statistically by LSD-t test, Chi-square test and Kruskal-Wallis H rank sum test. Results ① No significant differences were found between the two groups in the general clinical data (all P > 0.05).②The results of intra-groups comparison within the combined treatment group or control group showed that the pH value, partial pressure of arterial carbon dioxide (PaCO2), partial pressure of arterial oxygen (PaO2) of blood gas analysis and PaO2/fraction of inspired oxygen (P/F) at 6 h and 24 h after breath support therapy were all significantly improved compared to those of before treatment (all P < 0.05); The PaO2 and P/F of premature infants in the combined treatment group at 6 h and 24 h after breath support therapy were significantly higher than those in the control group, while PaCO2 were significantly lower than that in the control group (all P < 0.05).③ The duration of noninvasive ventilation, total oxygen inhaling, failure rate of machine withdrawal, use of pulmonary surfactants, the rate of tracheal intubation within 72 h and the times of apnea in combined treatment group were 3.0 d (1.0, 18.0)d, 5.5 d (3.0, 21.0)d, 4 case(9.5%), 10 case(23.8%), 3 case(7.1%) and 6.0 times(3.0, 21.0)times, which were significant shorter, or lower, or less than those in control group, which were 7.0 d (2.0, 22.0), 10.0 d (4.0, 28.0), 11 case(27.5%), 19 case(47.5%), 12 case(30.0%) and 15.0 times(4.0, 28.0)times, and the differences were all statistically significant (all P < 0.05). ④ The occurrence of nasal trauma, abdominal distention and head shaping in the combined treatment group were significantly lower than those in the control group (all P < 0.05).⑤ There were no significant differences between the two groups of premature infants in related complication and caffeine associated adverse reactions (all P > 0.05). Conclusions Caffeine citrate combined with HHHFNC treatment strategy for premature infants with RDS can effectively improve oxygenation, shorten the duration of noninvasive mechanical ventilation, increase the success rate of machine withdrawal, and reduce the incidence of nasal trauma and abdominal distention.
Key words: Caffeine    Heated humidified high-flow nasal cannula    Continuous positive airway pressure    Respiratory distress syndrome    Infant, preterm    

新生儿呼吸窘迫综合征(respiratory distress syndrome, RDS)主要见于早产儿,胎龄越小发病率越高,是导致新生儿死亡的主要疾病之一。鼻持续气道正压通气(nasal continuous positive airway pressure, NCPAP)是治疗早产儿RDS的无创呼吸支持传统模式,但耐受性较差,易导致鼻损伤、腹胀等并发症。近年来,加温湿化高流量鼻导管通气(heated humidified high-flow nasal cannual, HHHFNC)作为另一种治疗RDS的无创呼吸支持模式,效果与NCPAP相似,其装置简便,损伤小且舒适度高,越来越多地被应用于临床实践。但无创呼吸支持治疗早产儿RDS仍有较高的失败率。除了呼吸支持外,咖啡因等甲基黄嘌呤类药物也是治疗早产儿RDS的重要手段,在无创呼吸支持中发挥着重要作用[1]。本研究对枸橼酸咖啡因联合HHHFNC治疗胎龄为28~32周的RDS早产儿的疗效进行前瞻性研究,与单用NCPAP比较,旨在探讨枸橼酸咖啡因联合HHHFNC在治疗早产儿RDS的有效性和安全性。

1 资料与方法 1.1 研究对象及分组

选择2017年6月至2018年12月收治于东南大学附属徐州医院新生儿重症监护病房的82例胎龄为28~32周的RDS早产儿为研究对象。采用随机数字表法,将其分为联合治疗组(n=42)和对照组(n=40)。本研究经东南大学附属徐州医院医学伦理委员会审核批准(审批号:2016伦审第35号),患儿监护人均签署知情同意书。

1.2 方法 1.2.1 纳入与排除标准

纳入标准:纳入研究的所有患儿均符合早产儿RDS诊断标准[2]。①出生胎龄 < 32周;②出生后24 h内出现呼吸窘迫,并且进行性加重;③出生后6 h内入院,当鼻导管、面罩或头罩吸氧时需吸入氧气分数(fraction of inspired oxygen,FiO2) > 0.3,血气分析动脉血氧分压(arterial partial pressure of oxygen,PaO2) < 50 mmHg(1 mmHg=0.133 kPa)或经皮血氧饱和度(blood oxygen saturation,SpO2)低于85%;④胸部X线检查表现为NRDSⅠ~Ⅲ级。排除标准:①胎龄 < 28周,或出生体质量 < 1 000 g者;②入院24 h内死亡,或治疗过程中,放弃治疗自动出院者;③入院时胸部X线摄片表现为NRDS Ⅳ级者;④合并复杂性先天性心脏病、先天性膈疝、气管-食管瘘、后鼻道闭锁及腭裂等先天畸形,染色体异常,遗传代谢病,血流动力学不稳定,重度窒息,肺气肿、气胸及严重腹胀者等。

1.2.2 治疗方法

患儿入院后,一旦确诊为RDS,且无需气管插管机械通气,立即给予无创呼吸支持治疗。①对照组:根据患儿鼻孔直径选用不同型号的双鼻塞,连接菲萍(Fabian)新生儿呼吸机(瑞士ACUTRONIC Medical Systems AG公司),采用无创CPAP模式。初调参数[3]:呼气末正压(positive end expiratory pressure,PEEP)为6 cmH2O(1 cmH2O=0.098 kPa),FiO2为0.3~0.4,上限PEEP≤ 10 cmH2O,FiO2≤0.6。同时,不使用枸橼酸咖啡因及其他呼吸兴奋药物。②联合治疗组:HHHFNC设备由空氧混合器(美国BIRD公司)及OptiflowTM鼻导管吸氧系统(新西兰Fisher & Payke公司)组成,在不引起患儿不适的前提下选择最大孔径的鼻导管(不超过鼻腔直径的50%)[4]。初调参数:FiO2为0.3~0.4,上限FiO2≤0.6,起始选择流量与体质量相关,体质量1 000~2 000 g设置为3~6 L/min;体质量2 000~ 2 999 g为4~7 L/min;体质量≥3 000 g为5~8 L/min,加温湿化气体温度37℃。同时,联合予以枸橼酸咖啡因(批号为:H20130109,意大利Chiesi Farmaceutici SpA公司)治疗。初始给予枸橼酸咖啡因负荷量为20 mg/kg,24 h后给予枸橼酸咖啡因维持量为5 mg/kg,1次/d[5]。枸橼酸咖啡因停用指征包括:患儿已停氧,自主呼吸好,无呼吸暂停或纠正胎龄34周并持续7 d。

1.2.3 无创呼吸机参数调节、撤机及撤机失败

根据患儿临床症状、血气分析及SpO2调节无创呼吸机参数,以达到维持SpO2于90%~94%、PaO2 > 50 mmHg、动脉血二氧化碳分压(partial pressure of carbon dioxide in artery, PaCO2) < 50 mmHg的要求。无创辅助通气撤离指征:患儿临床表现及胸部X线片好转,SpO2及血气分析正常,呼吸做功未增加,并且持续24 h时,NCPAP组呼吸机PEEP < 4 cmH2O、FiO2 < 0.3;HHHFCN组先降低FiO2再降流量,当FiO2 < 0.3、流量 < 2 L/min时撤机。

若撤离无创辅助通气后72 h内,患儿仍有呼吸窘迫或频繁的呼吸暂停,血气分析结果显示呼吸性酸中毒和低氧血症,提示患儿自主呼吸不能满足自身气体交换,则考虑撤机失败。

1.2.4 气管插管指征

本研究RDS患儿在上述治疗过程中,病情改善不明显,或继续加重,需要改用气管插管机械通气的指征为符合以下5项之一:①FiO2 > 0.6,且联合治疗组流量 > 8 L/min,或对照组PEEP > 10 cmH2O时,PaO2仍 < 50 mmHg或SpO2 < 85%;②动脉血PaCO2 > 65 mmHg伴pH值< 7.20;③反复呼吸暂停发作(呼吸暂停24 h内发作 > 6次, 或 > 2次经复苏囊正压通气);④呼吸困难逐渐加重,如呼吸频率增快、呻吟、三凹征;⑤符合应用气管插管进行机械通气治疗的其他情况。

1.2.5 观察指标

主要观察指标:①临床疗效,即无创辅助通气时间、总用氧时间、撤机失败率、肺表面活性剂(pulmonary surfactants, PS)使用率、治疗72 h内气管插管率及呼吸暂停次数(呼吸暂停≥20 s,同时伴有心率 < 100次/min或经皮测脉氧饱和度 < 0.85);②血气指标,即呼吸支持后6 h、24 h的pH值,PaCO2及PaO2等,并计算P/F值。次要观察指标:①无创呼吸支持并发症发生率,即发生鼻损伤、腹胀及头部塑形的例数;②早产儿相关并发症,即发生支气管肺发育不良(bronchopulmonary dysplasia,BPD)、早产儿视网膜病(retinopathy of prematurity,ROP)、脑室周围-脑室内出血(periventricular-intraventricular hemorrhage, PV-IVH)及新生儿坏死性小肠结肠炎(neonatal necrotizing enterocolits,NEC)的例数;③枸橼酸咖啡因药物不良反应,即发生心动过速(> 180次/min,排除发热、哭闹等其他原因)、消化紊乱及电解质紊乱的例数。

1.3 统计学方法

采用SPSS 19.0进行统计分析。计数资料采用频数(%)表示,组间比较采用四格表资料的Pearson χ2检验或连续性校正χ2检验。计量资料采用均数±标准差(Mean±SD)表示,两组比较采用LSD-t检验;不同时间点指标的比较采用重复测量的方差分析;多组间比较采用方差分析,并且采用最小显著性差异法(least significant difference, LSD)进行多重比较。呈偏态分布的计量资料采用中位数(四分位数)[MQL, QU)]表示,组间比较采用Kruskal-Wallis H秩和检验。以P < 0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 一般临床资料比较

两组RDS早产儿男性患儿所占比例、胎龄、出生体质量,5 min Apgar评分、剖宫产率、胎膜早破率,以及母亲妊娠期高血压疾病发生率、皮质激素使用率等比较,差异均无统计学意义(P > 0.05)。见表 1

表 1 两组一般临床资料比较 Table 1 Clinical characteristics in the combined treatment group and control group
  指标 治疗组(n=42) 对照组(n=40) 检验值 P
男性(例,%) 24(57.1) 22(55.0) χ2=0.038 0.845
胎龄(周,Mean±SD) 30.1±2.2 30.5±2.7 t=-0.587 0.548
出生体质量(g,Mean±SD) 1 401±398 1 380±381 t=0.203 0.827
5 min Apgar评分[分, M(QL, QU)] 7(5,9) 7(6,9) Z=-1.559 0.901
剖宫产(例,%) 36(85.7) 35(87.5) χ2=0.056 0.813
胎膜早破(例,%) 25(59.5) 21(52.5) χ2=0.410 0.522
母亲妊娠期高血压疾病(例,%) 14(33.3) 15(37.5) χ2=0.156 0.693
母亲产前使用皮质激素(例,%) 17(40.5) 15(37.5) χ2=0.076 0.782
2.2 呼吸支持后不同时间点血气分析及呼吸功能指标比较

两组内比较:两组呼吸支持后6、24 h的动脉血pH值、PaO2及P/F比较,均显著高于治疗前,PaCO2则显著低于治疗前,并且差异均有统计学意义(P < 0.05)。组间比较结果:两组治疗前的pH值、PaCO2、PaO2及P/F值比较,差异均无统计学意义(P > 0.05);治疗组呼吸支持6、24 h的PaO2及P/F值,均显著高于对照组相应时间点,而PaCO2则低于对照组,并且差异均有统计学意义(P < 0.05),而相应时间点pH值比较,差异均无统计学意义(P > 0.05),见表 2

表 2 两组呼吸支持后血气分析及呼吸功能指标比较(Mean±SD) Table 2 Blood gas analysis and indicators of related respiratory function indicators after respiratory support in the combined treatment group and control group (Mean±SD)
  指标 治疗组(n=42) 对照组(n=40) t P
pH值
  治疗前 7.22±0.11 7.23±0.12 -0.076 0.899
  治疗后6 h 7.39±0.11 7.38±0.09 0.524 0.720
  治疗后24 h 7.40±0.12 7.41±0.12 -0.417 0.731
PaCO2(mmHg)
  治疗前 56.3±7.6 56.2±7.4 0.355 0.798
  治疗后6 h 44.3±4.1 49.2±4.9 -3.527 0.033
  治疗后24 h 41.0±3.1 48.5±4.3 -4.241 0.008
PaO2(mmHg)
  治疗前 46.5±6.2 46.8±6.2 -0.435 0.661
  治疗后6 h 68.9±4.3 60.9±5.6 3.341 0.037
  治疗后24 h 72.0±4.3 65.1±4.0 3.011 0.043
P/F值(mmHg)
  治疗前 115.0±10.9 112.7±11.8 0.419 0.722
  治疗后6 h 198.9±17.8 159.6±11.0 10.450 < 0.01
  治疗后24 h 210.2±19.9 170.3±15.3 18.567 < 0.01
注:联合治疗组①治疗后6 h、24 h vs治疗前血pH值,t=3.853,4.325;P=0.022,0.007;②治疗后6 h、24 h vs治疗前血PaCO2t=-3.301,-4.652;P=0.041,0.005;③治疗后6 h、24 h vs治疗前血PaO2t=3.402,4.027;P=0.035,0.013;④治疗后6 h、24 h vs治疗前血P/F值,t=12.368,15.987;均P < 0.01。对照组①治疗后6 h、24 h vs治疗前血pH值,t=3.680,4.521;P=0.021,0.006;②治疗后6 h、24 h vs治疗前血PaCO2t=-3.019,-3.981;P=0.042,0.018;③治疗后6 h、24 h vs 治疗前血PaO2t=3.614,4.158;P=0.030,0.011;④治疗后6 h、24 h vs治疗前血P/F值,t=18.987,21.543;均P < 0.01。1 mmHg=0.133 kPa。PaCO2为动脉血二氧化碳分压;PaO2为动脉血氧分压;P/F值为动脉血氧分压/吸入氧体积分数
2.3 临床疗效比较

联合治疗组RDS早产儿无创辅助通气时间、总用氧时间、撤机失败率、PS使用率、治疗72 h内气管插管率及呼吸暂停次数,均显著少于对照组,并且差异均有统计学意义(P < 0.05),见表 3

表 3 两组呼吸窘迫综合征早产儿临床疗效比较 Table 3 Clinical outcomes in the combined treatment group and control group
  指标 治疗组(n=42) 对照组(n=40) 检验值 P
无创辅助通气时间[d, M(QL, QU)] 3.0(1.0,18.0) 7.0(2.0,22.0) Z=-2.258 0.013
总用氧时间[d, M(QL, QU)] 5.5(3.0,21.0) 10.0(4.0,28.0) Z=-2.128 0.016
撤机失败(例,%) 4(9.5) 11(27.5) χ2=4.429 0.035
72 h内气管插管(例,%) 3(7.1) 12(30.0) χ2=4.753 0.029
使用肺表面活性剂(例,%) 10(23.8) 19(47.5) χ2=5.030 0.025
呼吸暂停次数[次, M(QL, QU)] 6.0(3.0,21.0) 15.0(4.0,28.0) Z=-2.002 0.025
2.4 呼吸支持相关并发症及枸橼酸咖啡因药物不良反应比较

联合治疗组RDS早产儿鼻损伤、腹胀、头部塑形发生率均低于对照组,并且差异均有统计学意义(P < 0.05)。两组RDS早产儿气漏综合征、BPD、ROP、PV-IVH及NEC等并发症发生率比较,以及心动过速、消化紊乱及电解质紊乱等枸橼酸咖啡因药物不良反应比较,差异均无统计学意义(P > 0.05),见表 4

表 4 两组相关并发症及咖啡因药物不良反应比较(例,%) Table 4 Related complication and caffeine-associated side effects in the combined treatment group and control group (case, %)
  并发症/不良反应 治疗组(n=42) 对照组(n=40) 检验值 P
鼻损伤 4(9.5) 11(27.5) χ2=4.429 0.035
腹胀 3(7.1) 10(25.0) χ2=4.897 0.027
头部塑形 0 11(27.5) χ2=13.339 0.000
BPD 9(21.4) 11(27.5) χ2=0.410 0.522
ROP 17(40.5) 17(42.5) χ2=0.035 0.852
PV-IVH 6(14.3) 5(12.5) χ2=0.056 0.813
NECa 3(7.1) 4(10.0) χ2=0.005 0.946
心动过速a 5(11.9) 3(7.1) χ2=0.192 0.525
消化紊乱a 4(9.5) 4(10.0) χ2=0.000 1.000
电解质紊乱a 3(7.1) 2(5.0) χ2=0.000 1.000
注:BPD为支气管肺发育不良;ROP为早产儿视网膜病;PV-IVH为脑室周围-脑室内出血;NEC为新生儿坏死性小肠结肠炎。a有2个单元格1≤理论频数 < 5,故采用连续性校正χ2检验
3 讨论

近年来,早产儿发病率呈上升趋势,RDS发病率也随之升高。为减少机械通气及其可能造成的呼吸机相关性肺损伤、BPD等并发症,目前更提倡使用无创呼吸支持治疗早产儿RDS[6]。NCPAP是治疗早产儿RDS最常用的无创呼吸支持模式,但其依从性差,另外,包括固定头罩压力、鼻中隔及鼻翼受压、腹胀等因素限制了其应用。HHHFNC作为一种无创辅助通气模式,其效果与NCPAP相似,且使用便利、并发症少,在临床已经广泛应用[7-8]

HHHFNC通过高流量气流转化为呼吸道内正压,维持功能残气量,使肺泡处于扩张状态,从而改善RDS早产儿的肺通气和氧合功能[9]。HHHFNC产生的压力接近或略低于NCPAP,使其替代NCPAP作为RDS早产儿的无创呼吸支持成为可能[10]。Hegde等[11]研究结果显示HHHFNC的效果和安全性与NCPAP相似,可作为RDS早产儿的初始治疗,且鼻损伤发生率低。Roberts等[12]将432例胎龄 > 28周的RDS婴儿,进行HHHFNC与NCPAP随机对照研究,结果显示72 h内气管插管率(15.1% vs 11.4%)、BPD发生率、病死率差异均无统计学意义。因此,HHHFNC作为早产儿RDS的呼吸支持治疗,与NCPAP有相似的临床疗效,具有更好的耐受性,并可减少并发症的发生。

RDS早产儿由于存在呼吸中枢发育不完善及呼吸肌动力不足,往往在撤机后因为呼吸暂停和高碳酸血症需要再次使用无创呼吸机通气。随机对照试验的数据显示,极低出生体质量儿CPAP失败发生率为22%~36%,超低出生体质量儿为46%~66%[13]。CPAP治疗失败的婴儿有更高的不良后果风险,包括死亡或BPD[14]。除了无创呼吸支持治疗外,咖啡因等甲基黄嘌呤类药物也是治疗早产儿RDS的重要手段。咖啡因作为早产儿兴奋呼吸的药物,其作用机制包括刺激延髓呼吸中枢﹑增加呼吸活动、改善化学感受器敏感性、阻断腺苷受体及改善呼吸肌功能等[15-16]。国外对咖啡因类药物可缩短早产儿机械通气治疗时间及降低撤机失败率的研究已有相关文献报道[1]。《欧洲RDS共识指南》建议对RDS患儿使用咖啡因类药物,以帮助撤机[17]

咖啡因在无创呼吸支持中能缩短气道正压支持的持续时间,降低BPD的风险,除了减少呼吸暂停之外,可通过多种作用机制改善早产儿的呼吸功能。Patel等[18]研究发现,早期使用咖啡因能够有效缩短RDS患儿机械通气时间,有助于提早撤机,改善了新生儿的预后。Borszewska-Kornacka等[19]对986例胎龄≤32周的RDS早产儿研究发现,早期应用枸橼酸咖啡因可显著降低气管插管率和机械通气的持续时间,并显著降低脑室内出血和PDA的发生率。本研究利用枸橼酸咖啡因对呼吸中枢的兴奋作用和HHHFNC的呼吸支持作用,治疗早产儿RDS的结果显示,与对照组采用单纯CPAP的早产儿比较,无创辅助通气时间、总吸氧时间均更短(P < 0.05),其中平均无创辅助通气时间减少约4 d,总吸氧治疗时间减少约5 d;并且还可减少撤机失败率、PS使用率、治疗72 h内气管插管率及呼吸暂停次数(P < 0.05)。联合治疗组早产儿治疗后6 h、24 h动脉血的pH值、PaCO2、PaO2及P/F改善情况均优于对照组相应时间点,并且差异均有统计学意义。考虑与以下因素有关:HHHFNC治疗时患儿耐受性好,高气流冲刷生理死腔及维持稳定的呼气末正压,而吸入加温湿化气体可降低分泌物黏稠度,从而改善肺的顺应性;咖啡因类药物通过兴奋呼吸中枢及增加膈肌收缩,增强患儿的自主呼吸及呼吸肌功能,从而增加肺泡通气量,减少了呼吸暂停的发生[15-16, 20]。提示枸橼酸咖啡因联合HHHFNC可起到协同作用,对于治疗早产儿RDS,可缩短无创辅助通气及供氧时间,降低撤机失败率及气管插管率,具有良好临床治疗效果,与上述相关文献报道基本一致。

研究表明,与NCPAP相比,HHHFNC是新生儿更易耐受的无创呼吸支持模式,且发生鼻损伤、腹胀及头部塑形发生率更低[21-22]。Collins等[23]比较了胎龄 < 32周早产儿应用HHHFNC或CPAP进行呼吸支持的疗效,结果显示应用HHHFNC鼻部并发症的发生率降低。罗俊等[24]研究发现,与NCPAP组相比,HHHFNC组鼻腔损伤的比例下降了17%。本研究发现,联合治疗组患儿发生鼻损伤及腹胀的比例均低于对照组,差异有统计学意义。HHHFNC降低了腹胀的发生率,有利于患儿尽早开奶。另外,与NCPAP治疗相比,HHHFNC治疗时不影响喂养, 能为促进母子接触创造更好的条件,更有利于患儿营养状况的改善。

BPD随着更小胎龄和更低体重患儿的存活,也越来越多见于临床。咖啡因类药物具有明显降低早产儿BPD和ROP的发生率,提高早产儿存活率的作用[25-26]。本研究结果显示,两组患儿BPD和ROP发生率比较,差异无统计学意义(P > 0.05)。这与上述文献报道不一致,可能与本研究为单中心研究、样本量较小,并且患儿的胎龄和出生体质量均大于既往文献报道的病例,因此相关并发症发生风险更低有关。关于枸橼酸咖啡因的不良反应,本研究结果显示,两组患儿心动过速、消化紊乱及电解质紊乱等比较,差异均无统计学意义。上述结果提示,枸橼酸咖啡因联合HHHFNC作为RDS早产儿的呼吸支持模式安全、有效,不会导致患儿发生更多的不良反应。

综上所述,枸橼酸咖啡因联合HHHFNC治疗早产儿RDS,可起到协同作用,能有效改善氧合功能,减少CO2潴留,缩短无创辅助通气时间及氧疗时间,同时降低撤机失败率及气管插管发生率,而且未增加早产儿相关并发症的发生率,值得临床推广应用。可针对不同胎龄RDS早产儿及不同剂量枸橼酸咖啡因,进行多中心、大样本临床研究,进一步细化HHHFNC及咖啡因在在治疗早产儿RDS治疗中的临床疗效。

利益冲突  所有作者均声明不存在利益冲突

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