脑心综合征（cerebral cardiac syndrome，CCS）是指由各种急性脑部疾病，包括急性脑血管病、急性颅脑损伤、脑肿瘤和颅内炎症等，累及下丘脑、脑干和植物神经系统所引起的急性心肌梗死、心肌缺血、心律失常或心力衰竭等继发性心脏损害的临床综合征^[1]。一般发生于急性期，而当脑病渐趋平稳或好转时则心脏急性症状及心电图异常随之好转或消失^[2-3]。CCS是脑卒中后所致的急性脑源性心脏损害，是脑卒中常见且凶险的并发症^[4-5]。据齐洁等^[6]报道，CCS的发生率高达68%~90%，发病急、进展快，CCS发生初期是脑卒中恶化的危险信号，若得不到及时纠正，则是导致脑卒中高病死率的重要原因。有文献指出，卒中后并发CCS患者的病死率高达62.65%，而无CCS患者的病死率则为23.19%^[7]。因此，CCS的尽早发现及处理显得尤为重要。

近年来，国内外学者对CCS进行了大量研究，包括病例研究^[7-9]、诊断技术^[10]、治疗及预后评价^[11-13]等。但迄今为止，对于CCS的发病机制仍存在盲区，对CCS危险因素的研究也仍存在争议^[14-20]。以致临床缺乏特异性的防护手段来控制CCS的发生。因此，本研究基于临床和国内外文献，研究CCS的危险因素，并建立其风险预测模型，以期为CCS早发现、早诊断、早治疗提供便捷的评估方法和工具。

1 资料与方法 1.1 一般资料

采用便利抽样法，应用成熟的电子病历信息系统及纸质病历，回顾性收集2018年6月1日至2019年4月30日国内4家三级甲等医院（浙江大学医学院附属第二医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、浙江大学医学院附属杭州市第一人民医院、湖州中心医院），共436例符合研究条件的脑卒中患者病历资料，本研究符合医学伦理学标准，所有治疗及检测均获得患者或家属的知情同意。纳入标准：①年龄≥18周岁; ②脑卒中诊断标准符合全国第四届脑血管病学术会议制定诊断标准，并经头颅CT和(或)磁共振成像检查，和（或）医生电子病例确诊的急性脑卒中患者^[21-22]。排除标准：①重要资料缺失，如入院48 h心肌酶谱和（或）心电图资料不全者; ②入院前有确诊冠心病病史者; ③脑卒中起病合并严重心肺功能不全者。结局指标：①患者发生CCS; ②患者出院。

1.2 CCS诊断标准

① 既往无心脏病病史; ②急性脑卒中诊断明确; ③出现继发性心脏损害表现，包括各种心律失常和心电图改变，急性心力衰竭甚至肺水肿，心肌缺血甚至心肌梗死，心肌酶谱异常^[3-4]。

1.3 选取临床变量及资料收集

通过检索万方数据库、中国知网期刊数据库(CNKI)、维普中文科技期刊数据库(VIP)、PubMed等数据库相关文献，结合临床资料，并经过专家讨论，选取可能与CCS相关的危险因素纳入研究。所需信息均从电子病历信息系统中采集，逐份查阅相关病程及检查检验结果，记录信息。

1.4 CCS危险因素分析及风险预测模型构建

采用2018年6月至2018年12月的318例病例资料作为建模队列，进行危险因素分析及建模。根据患者住院期间是否发生CCS分为CCS组和非CCS组。进行单因素分析，获取有统计学意义的自变量进入多因素分析，得到CCS的独立预测因子，结合β系数，建立CCS风险预测模型。

将模型应用于临床，对2019年1月至2019年4月160例患者进行评估，结果采用Hosmer-Lemeshow（H-L）拟合优度检验以及受试者工作特征(receiver operating characteristic，ROC)曲线下面积（area under curve，AUC），进行统计学分析，对该模型的拟合优度和鉴别效度进行评价。

1.5 统计学方法

使用SPSS 25.0进行统计学分析。计数资料采用频数（构成比）描述，组间比较采用χ²检验。应用Logistic回归进行危险因素分析，并建立风险预测模型。并进行H-L检验和ROC曲线下面积对模型临床应用效能进行评价。以P＜0.05为差异有统计学意义。

2 结果 2.1 CCS发病率及单因素分析

建模队列共收集脑卒中患者318例，发生CCS 170例，发生率为53.5%。对比CCS组与非CCS组，单因素分析结果有16个变量的组间差异有统计学意义，见表 1。

2.2 CCS多因素回归分析

将单因素分析P＜0.05的16个变量进入多因素logistic回归分析，相关赋值如表 2所示。结果得到有统计学意义的变量，即CCS的独立预测因子共9个：年龄、NIHSS评分、B型脑钠肽（BNP）、中性粒细胞、凝血酶原时间（PT）、活化部分凝血活酶时间（APTT）、乳酸脱氢酶（LDH）、血葡萄糖、颈动脉狭窄，见表 3。

2.3 建立CCS风险预测模型

构建CCS风险预测模型：y=1/（1+e^-a）。其中，y为发生CCS的概率，e为指数函数，a=-19.494+1.517×年龄+1.650×NIHSS+1.833×BNP+1.008×中性粒细胞+1.911×PT+1.707×APTT+1.935×LDH+1.118×血葡萄糖+0.940×颈动脉狭窄。

2.4 模型临床应用

对2019年1月至2019年4月118例患者进行评估，结果显示H-L拟合优度检验P=0.257。其中，实际发生CCS 35例，模型判断为43例，误判8例，分类正确率81.39%。实际未发生CCS51例，模型判断为75例，误判24例，分类正确率68.0%。模型总正确率（35+51）/118=72.88%。P=0.009表示该模型的CCS预测概率与实际发生率具有良好的一致性，差异无统计学意义（表 4）。通过ROC曲线下面积（AUC）评价该模型的鉴别效度，最终AUC=0.786，灵敏度为59.32%，特异度为86.44%，Youden指数为0.458（图 1），提示本研究构建的CCS风险预测模型具有良好的判别能力。

3 讨论

脑心综合征是急性脑卒中后常见的急性并发症，尤其是脑卒中发病3 d内^[17]。在本研究中，脑心综合征的发生率为53.5%，低于国内齐洁等^[6]的报道，而与国外研究相近^[3]。本研究纳入的病例资料主要源于浙江大学医学院附属第二医院、上海交通大学医学院附属瑞金医院、杭州市第一人民医院和湖州市中心医院，病例资料完整可信。本研究虽然未统计入组患者的最终结局，但既往研究显示脑卒中并发CCS会导致患者住院费用显著增加，住院时间延长^[23]。CCS患者轻者可痊愈，但重者可导致预后变差，甚至死亡。因此尽早识别、预防，对降低CCS的发生率，降低脑卒中病死率，减少患者住院天数，改善患者预后具有极为重要的作用。

目前已有研究报道了脑卒中后发生CCS可能的危险因素，然而采用多因素回归分析并建模的研究甚少^[24]。本研究通过logistic多因素回归分析发现年龄、NIHSS评分、BNP、中性粒细胞、PT、APTT、LDH、血葡萄糖以及颈动脉狭窄这些指标是脑卒中患者发生CCS的独立危险因素。

年龄因素、血葡萄糖水平、颈动脉狭窄对于心脑血管疾病本身就是重要的影响因素。患者颈动脉狭窄与缺血性心脏病之间有显著相关性，如果患者年龄较大（≥65岁），当发生急性脑卒中，机体将处于应激状态，这可能诱发出心脏事件，导致长时间的心肌缺血或梗死，从而引起心肌酶升高、心电图异常。而年轻患者可能因心脏代偿能力强，CCS发病率较低。而血葡萄糖和凝血功能的改变，将会改变血液黏滞度以及血流动力从而增加心脏事件的发生。有研究者发现血糖水平与CCS病情及预后相关。齐洁等人^[6]研究也表明，急性脑梗死继发CCS死亡患者血糖水平明显高于存活患者; 亚组分析显示，随着血糖水平增加，患者的病死率逐渐增高。

NIHSS评分、BNP、中性粒细胞, 以及LDH则是脑卒中后神经内分泌改变而引起脑心综合征的因素。本研究结果显示, 当NIHSS评分较高（>4分，中重度脑卒中）时，机体处于强烈的应激状态，当患者发生急性脑卒中后，由于脑对心脏活动调节作用的紊乱、应激损害、体内分泌激素及神经肽类释放增加，肾上腺素水平的升高造成心肌损伤和心律失常，颅内高压引起交感儿茶酚胺分泌增加^{[20-21, 25]}，血浆内皮素升高等均可损伤心肌，导致血浆BNP水平升高。也有学者认为入院时血浆BNP水平可预测急性缺血性脑卒中患者短期预后及住院病死率^[26]。下丘脑-垂体-肾上腺皮质轴强烈兴奋时，各种炎症介质（如肌钙蛋白I、白介素-6、白介素-10等）瀑布样释放导致患者CCS发生率明显升高。有研究证明脑卒中引起脑心综合征的早期患者体内白介素-6、白介素-10等炎症因子水平明显高于健康对照组（P＜0.05），白介素-6是一种作用广泛的细胞炎症因子，具有促进血管平滑肌增殖、促进血小板聚集等功能，白介素-6可抑制中性粒细胞的凋亡，增加中性粒细胞的坏死，促进中性粒细胞参与的炎症反应^[27]。

本研究采用了中国人群多中心较大样本进行分析，依据单因素比较及logistic多因素回归分析的结果，参考临床实际情况，并经过专家讨论，建立了一个脑卒中患者并发CCS的风险预测模型，可能适于中国人群预测CCS的发生。而模型预测的准确度是对模型本身评判的重要标志。从临床应用结果来看，本组研究模型H-L拟合优度检验P值为0.257，AUC=0.786（AUC>0.7），灵敏度为59.32%，特异度为86.44%，Youden指数为0.458，判断正确率为72.88%，说明该模型具有较好的预测能力，结果较为客观。

今后可进一步将该模型在临床工作中推广。预测结果可指导医护人员对入院患者进行CCS风险评估、健康宣教、生活方式干预，以及综合控制危险因素，以提高患者依从性和满意度。

本研究建立的模型公式，简单易行。未来也可以链接到医院计算机信息系统研发分析预测软件，实现对CCS的智能和精准预警，这将为临床决策提供可靠的参考依据，并带来便利。

志谢: 本文数据收集过程中受到了浙江大学医学附属杭州市第一人民医院方萍护士长和湖州市中心医院赵红艳护士长的帮助