2 上海交通大学医学院附属新华医院肾脏内科 200092
2 Department of Nephrology, Xinhua Hospital Affiliated to Shanghai Jiaotong University School of Medicine, Shanghai 200092, China
化脓性肝脓肿(pyogenic liver abscess,PLA)是最常见的内脏脓肿之一,近几年PLA的发病率呈上升趋势,中国的年发病率为5.7/10万人[1-5]。PLA起病急,病情严重且进展迅速,临床可并发脓毒症,甚至死亡。PLA致脓毒症的相关研究较少,本研究拟通过回顾近5年上海交通大学医学院附属新华医院相关病历资料,分析PLA患者的临床特征和微生物学特征,探讨PLA致脓毒症的危险因素,并为早期临床诊断提供依据。
1 资料与方法 1.1 一般资料本研究收集上海交通大学医学院附属新华医院2013年1月至2017年6月期间所有因肝脓肿而住院治疗的198例患者(排除资料不全的35例患者)。记录患者性别、年龄、高血压病史、糖尿病史、肝胆疾病史、肿瘤病史、血常规、降钙素原(procalcitonin,PCT)、C反应蛋白(C-reaction protein,CRP)、血生化、糖化血红蛋白(glycated hemoglobin,GHb)、症状及体征。患者性别、年龄、既往病史、症状及体征、血常规、CRP、PCT、血生化均为当天收集,糖化血红蛋白为来院第2天数据。患者入院当天即给予抗生素及补液等对症支持治疗。本研究符合医学伦理学标准,治疗及检测均获得患者或家属的知情同意。
1.2 研究纳入及排除标准本研究纳入的PLA患者为经肝脓肿穿刺微生物培养阳性,或影像学检查为典型的脓肿改变且抗生素治疗有效的患者。脓毒症纳入标准符合脓毒症3.0的诊断标准:感染或疑似感染患者且SOFA评分≥2分。纳入标准:⑴年龄≥18周岁; ⑵入院时即符合肝脓肿诊断标准; ⑶最终确诊为细菌性肝脓肿。排除标准:⑴缺乏感染的临床实验室评价指标的患者,入院后未复查血常规; ⑵入院后经手术治疗诊断为非细菌性肝脓肿; ⑶入院当天死亡患者; ⑷合并肿瘤转移患者; ⑸中途自动离院的患者。根据纳入及排除标准,共有198例PLA患者纳入研究。
1.3 统计学方法采用SPSS 19.0软件进行统计分析,正态分布计量资料用均数±标准差(Mean±SD)表示,组间均数两两比较采用LSD-t检验; 分类变量以相对数构成比或者率表示,组间比较分析采用χ2检验; 根据诊断生物标志物的敏感度及特异度绘制ROC曲线,对危险因素行logistic回归分析。以P < 0.05为差异有统计学意义。
2 结果 2.1 一般人口学资料和临床特点2013—2017年因PLA收住我院的233例患者,排除35例中途转院或其他原因导致临床资料不全的患者,最终纳入198例患者,均符合PLA的诊断标准。PLA患者人口学特征和临床特点见表 1。男性120例,女性78例,年龄(64.7±12.4)岁,住院时间(16.9±10.3) d。41例(20.7%)有胆道疾病用药史,46例(23.2%)有肝胆手术史,24例(12.1%)既往被诊断为恶性肿瘤,既往有高血压(P=0.02)及糖尿病(P=0.006)患者发生肝脓肿后易进展为脓毒症。
指标 | 所有PLA患者 | 合并脓毒血症(n=48) | 不合并脓毒血症(n=150) | 统计值 | P值 |
年龄(岁, Mean±SD) | 64.7±12.4 | 67.5±13.5 | 63.8±12.0 | t=-1.825 | 0.070 |
住院时间(d, Mean±SD) | 16.9±10.3 | 19.6±12.5 | 16.0±9.3 | t=-2.149 | 0.033 |
性别(例,%) | χ2=0.001 | 0.975 | |||
男 | 120 (60.6) | 29 (60.4) | 91 (60.7) | ||
女 | 78 (39.4) | 19 (39.6) | 59 (39.3) | ||
既往史(例,%) | |||||
糖尿病 | 106 (53.5) | 34 (70.8) | 72 (48.0) | χ2=7.622 | 0.006 |
高血压 | 79 (39.9) | 26 (54.2) | 53 (35.3) | χ2=5.379 | 0.02 |
胆道疾病 | 41 (20.7) | 7 (14.6) | 34 (22.7) | χ2=1.447 | 0.229 |
肝胆手术史 | 46 (23.2) | 7 (14.6) | 39 (26.0) | χ2=2.658 | 0.103 |
肿瘤 | 24 (12.1) | 7 (14.6) | 17 (11.3) | χ2=0.361 | 0.548 |
症状(例,%) | |||||
发热 | 176 (88.9) | 43 (89.6) | 133 (88.7) | χ2=0.031 | 0.860 |
乏力 | 150 (75.8) | 42 (87.5) | 108 (72.0) | χ2=4.757 | 0.029 |
腹痛 | 79 (39.9) | 16 (33.3) | 63 (42.0) | χ2=1.139 | 0.286 |
呕吐 | 26 (13.1) | 8 (16.7) | 18 (12.0) | χ2=0.694 | 0.405 |
体征(例,%) | |||||
肝区叩痛 | 57 (28.2) | 13 (27.1) | 44 (29.3) | χ2=0.090 | 0.764 |
腹部压痛 | 73 (36.9) | 13 (27.1) | 60 (40.0) | χ2=2.607 | 0.106 |
实验室检查(Mean±SD) | |||||
白细胞计数(×109/L) | 11.1±5.9 | 13.2±5.2 | 10.4±6.0 | t=-2.920 | 0.004 |
中性粒细胞百分比(%) | 78.2±11.3 | 86.1±8.3 | 75.7±11.0 | t=-6.066 | < 0.01 |
C反应蛋白(n=117,mg/L) | 87.4±48.6 | 112.4±44.3 | 79.9±47.5 | t=-3.171 | 0.002 |
降钙素原(n=84,ng/mL) | 18.7±34.8 | 35.7±45.7 | 5.4±12.0 | t=-4.362 | < 0.01 |
糖化血红蛋白(n=87,%) | 7.50±2.35 | 8.49±3.11 | 7.10±1.84 | t=-2.090 | 0.045 |
致病菌培养阳性(例,%) | |||||
克雷伯杆菌 | 51 (78.4) | 24 (85.7) | 27 (73.0) | χ2=1.531 | 0.216 |
大肠埃希菌 | 7 (10.8) | 2 (7.1) | 5 (13.5) | χ2=0.673 | 0.689 |
肝脓肿引流方式(例,%) | |||||
外科手术 | 9 (4.5) | 4 (8.3) | 5 (3.3) | χ2=1.401 | 0.224 |
穿刺引流 | 102 (51.5) | 25 (52.1) | 77 (51.3) | χ2=0.008 | 0.928 |
肝脓肿位置(例,%) | χ2=0.746 | 0.689 | |||
肝脏左叶 | 37 (18.7) | 11 (22.9) | 26 (17.3) | ||
肝脏右叶 | 148 (74.7) | 34 (70.8) | 114 (76.0) | ||
左右叶均有 | 13 (6.6) | 3 (6.3) | 10 (6.7) | ||
肝脓肿个数(例,%) | χ2=0.540 | 0.463 | |||
单个 | 104 (52.5) | 23 (47.9) | 81 (54.0) | ||
多个 | 94 (47.5) | 25 (52.1) | 69 (46.0) | ||
合并脓毒血症(例,%) | |||||
否 | 150 (75.8) | - | - | - | |
是 | 48 (24.2) | - | - | - | |
预后(例,%) | |||||
住院期间休克 | 18 (9.1) | 17 (35.4) | 1 (0.7) | χ2=53.133 | < 0.01 |
入住ICU | 26 (13.1) | 23 (47.9) | 3 (2.0) | χ2=67.210 | < 0.01 |
死亡 | 10 (5.1) | 10 (20.8) | 0 (0.0) | χ2=32.912 | < 0.01 |
症状上88.9%患者有发热,75.8%患者出现乏力,体格检查36.9%患者有腹部压痛,肝区叩痛的患者占28.2%。PLA病例多局限于右肝叶(74.7%)。脓肿引流方法,仅9例(4.5%)使用了手术引流,102例(51.5%)行超声引导下肝穿刺引流。尽管PLA患者入院后进行了经验性抗生素和脓肿引流介入治疗,但仍有26例(13.1%)因感染加重或发生脓毒症休克转入重症监护病房(ICU),18例(9.1%)发生脓毒症休克,其中10例最终死亡。
2.2 合并脓毒症患者与未合并脓毒症患者比较198例肝脓肿患者中,48例(24.2%)患者合并脓毒症,进一步分析进展为脓毒症的肝脓肿与非脓毒症肝脓肿的区别,见表 1。
2.2.1 一般资料比较两组患者年龄分布、性别差异均无统计学意义(P > 0.05)。脓毒症PLA组48例患者中34例(70.8%)既往有糖尿病史,比例远高于非脓毒症PLA组(72例,48.0%,P=0.006);脓毒症组有26例(54.2%)既往有高血压病,非脓毒症组53例(35.3%)有高血压病史,差异具有统计学意义(P=0.02)。进一步行logistic回归分析提示糖尿病(OR=2.407,95%CI:1.183~4.897,P=0.015)为肝脓肿进展为脓毒症的独立危险因素。
2.2.2 症状、体征及实验室检查比较腹部压痛、肝区叩痛症状和体征在脓毒症和非脓毒症组间差异无统计学意义(P > 0.05)。与非脓毒症患者比较,脓毒症患者白细胞升高显著[(13.2±5.2)×109/L vs (10.4±6.0)×109/L,P=0.004],中性粒细胞百分比升高[(86.1±8.3)% vs (75.7±11.0)%,P < 0.01],CRP明显升高[(112.4±44.3)mg/L vs (79.9±47.5)mg/L,P=0.002],PCT升高显著[(35.7±45.7)ng/mL vs(5.4±12.0) ng/mL,P < 0.01]。行GHb检查的87例PLA患者中84% GHb升高,合并脓毒症患者GHb为(8.49±3.11)%,未合并脓毒症患者GHb控制在(7.10±1.84)%,合并脓毒症患者血糖控制不佳(t=-2.090,P=0.045)。与早期诊断脓毒症相关的生物标志物进行分析,将早期诊断生物标志物的特异度及敏感度绘制成ROC曲线,见表 2及图 1。结果显示入院时白细胞计数、中性粒细胞百分比、PCT及GHb可预测PLA患者进展为脓毒症,AUC分别为0.760(95%CI:0.623~0.898)、0.818(95%CI:0.691~0.945)、0.869(95%CI:0.765~0.974)和0.654(95%CI:0.523~0.785)。发生肝脓肿后,早期诊断进展为脓毒症的感染指标的最佳截断值及相关指标见表 3,白细胞的最佳截断值为12.55×109/L,敏感度为61.9%,特异度为87.1%;中性粒细胞百分比最佳截断值为84.8%,敏感度为71.4%,特异度为96.8%;PCT最佳截断值为6.96 ng/mL,敏感度为76.2%,特异度为96.8%;GHb最佳截断值为9.9%,敏感度为40.0%,特异度为91.9%。
指标 | 面积(AUC) | 标准误a | 渐进Sig.b | 95%CI |
白细胞(×109/L) | 0.760 | 0.070 | 0.002 | 0.623~0.898 |
中性百分比(%) | 0.818 | 0.065 | 0.000 | 0.691~0.945 |
CRP(mg/L) | 0.629 | 0.080 | 0.117 | 0.472~0.786 |
PCT(ng/mL) | 0.869 | 0.053 | 0.000 | 0.765~0.974 |
糖化血红蛋白 | 0.654 | 0.067 | 0.025 | 0.523~0.785 |
注:AUC,工作特征曲线下面积; CI,置信区间 |
指标 | AUC | P值 | 截断值 | 敏感度(%) | 特异度(%) |
白细胞(×109/L) | 0.760 | 0.002 | 12.55 | 61.9 | 87.1 |
中性百分比(%) | 0.818 | < 0.01 | 84.8 | 71.4 | 96.8 |
PCT(ng/mL) | 0.869 | < 0.01 | 6.96 | 76.2 | 96.8 |
糖化血红蛋白(%) | 0.654 | 0.025 | 9.9 | 40.0 | 91.9 |
注:AUC,工作特征曲线下面积 |
在患者的影像学表现及选择治疗方法上,两组差异无统计学意义。肝脓肿患者常见致病菌为肺炎克雷伯杆菌,其次为大肠埃希菌。脓毒症组17例(35.4%)患者发生脓毒症休克,非脓毒症组1例(0.7%)发生休克,差异有统计学意义(P < 0.01);脓毒症组10例(20.8%)死亡,非脓毒症组均存活,差异有统计学意义(P < 0.01);脓毒症组患者住院时间为(19.6±12.5) d,非脓毒症组患者住院时间为(16.0±9.3) d,脓毒症组患者住院时间延长(t=-2.149,P=0.033)。本研究根据脓毒症患者预后死亡或好转行进一步亚组分析,发现死亡组100.0%(10/10)患者发生了脓毒症休克,好转组脓毒症休克发生率为18.4%(7/38),死亡组脓毒症休克发生率显著高于好转组(χ2=23.034,P < 0.01)。
2.3 肺炎克雷伯杆菌性肝脓肿(Klebsiella pneumoniae liver abscess,KPLA)与非肺炎克雷伯杆菌性肝脓肿(non-Klebsiella pneumoniae liver abscess,NKPLA)患者的比较71例患者进行了血培养,22例(31.0%)阳性,有83份脓肿穿刺物培养,其中58份(70.0%)阳性。从血液或脓液培养物中鉴定出82种菌株,这些菌株包括6种革兰阳性菌和76种革兰阴性菌。在培养阳性患者中,均为单一微生物感染。在所有分离株中,肺炎克雷伯杆菌是最常见的致病菌,培养阳性的PLA患者中发现有80.0%(n=52)为肺炎克雷伯杆菌,其次是大肠埃希菌(n=7,10.8%),肠球菌(n=2,3.1%),链球菌(n=2,3.1%),克氏枸橼酸杆菌(n=1,1.5%)和铜绿假单胞菌(n=1,1.5%)。对培养出的肺炎克雷伯杆菌行药敏试验纸片(阿米卡星,头孢他啶,环丙沙星,头孢美唑,头孢曲松,头孢哌酮/舒巴坦,头孢噻肟,头孢呋辛酯,头孢呋辛,头孢吡肟,庆大霉素,亚胺培南,左旋氧氟沙星,美罗培南,氨苄西林/舒巴坦,复方新诺明,哌拉西林/他唑巴坦)检验,对大肠埃希菌行药敏试验纸片(氨苄西林,头孢哌酮/舒巴坦,哌拉西林/他唑巴坦,氨苄西林/舒巴坦,头孢唑啉,头孢呋辛,头孢曲松,头孢噻肟,头孢他啶,头孢吡肟,头孢美唑,头孢替坦,头孢呋辛酯,氨曲南,厄他培南,美罗培南,亚胺培南,妥布霉素,庆大霉素,阿米卡星,环丙沙星,左旋氧氟沙星,复方新诺明)检验,发现肝脓肿肺炎克雷伯杆菌及大肠埃希菌超广谱b内酰胺酶检测为阴性,对上述抗生素全部敏感。
考虑到肺炎克雷伯杆菌是PLA患者的主要病原体,将血或引流液培养阳性的65例患者进一步分为KPLA组和NKPLA组,进一步探讨这两组患者的临床特征及相关性分析,见表 4,结果显示两组患者在年龄、性别、症状、实验室检查、脓肿数目和脓肿位置之间差异亦无统计学意义(P > 0.05)。
指标 | KPLA组 (n=51) |
NKPLA组 (n=14) |
统计值 | P值 |
既往史(例,%) | ||||
糖尿病 | 28 (55.0) | 6 (42.9) | χ2=0.639 | 0.424 |
高血压 | 22 (43.1) | 7 (50.0) | χ2=0.209 | 0.647 |
胆道疾病 | 7 (13.7) | 5 (35.7) | χ2=3.528 | 0.060 |
肿瘤 | 3 (5.9) | 3 (21.4) | χ2=2.652 | 0.108 |
症状(例,%) | ||||
发热 | 46 (90.2) | 11 (78.6) | χ2=1.375 | 0.241 |
乏力 | 36 (70.6) | 12 (85.7) | χ2=1.301 | 0.254 |
腹痛 | 21 (41.2) | 6 (42.9) | χ2=0.013 | 0.910 |
体征(例,%) | ||||
肝区叩痛 | 16 (31.4) | 8 (57.1) | χ2=3.132 | 0.077 |
腹部压痛 | 20 (39.2) | 8 (57.1) | χ2=1.440 | 0.230 |
实验室检查(Mean±SD) | ||||
白细胞计数(×109/L) | 12.3±4.8 | 12.5±7.2 | t=-0.173 | 0.863 |
中性粒细胞百分比(%) | 82.3±9.7 | 85.1±7.9 | t=-0.999 | 0.321 |
CRP (mg/L) | 97.1±54.6 | 107.9±60.7 | t=-0.644 | 0.522 |
注:KPLA,肺炎克雷伯杆菌性肝脓肿; NKPLA,非肺炎克雷伯杆菌性肝脓肿; CRP,C反应蛋白 |
肝脓肿是急诊常见病,病情进展迅速,急诊科收治肝脓肿患者有73.1%进展为脓毒症,及早发现并采取适当的治疗策略对患者预后至关重要。
本研究中初始诊断为肝脓肿的患者中,9.1%发生脓毒性休克,5.1%发生院内死亡,脓毒症休克的发生率与研究报道的5.6%~11%发生率相当[2, 5];整体院内病死率较其他国内研究报道的0.5%~2.1%增高[6-7],但仍低于北美及欧洲; 加拿大的肝脓肿院内病死率约为10%[2],而丹麦肝脓肿的30 d院内病死率高达19%[3]。但是入院后一旦发生脓毒症休克,则患者的预后较差,发生脓毒症休克后55.6%患者死亡,死亡组脓毒症休克发生率显著高于好转组(χ2=23.034,P < 0.01),因此早期诊断脓毒症并及时处理对于改善预后至关重要。
糖尿病为PLA的独立危险因素[2],GHb可有效反映糖尿病患者过去1~2个月内血糖控制情况,本研究行GHb检查的87例PLA中84%的患者GHb升高,GHb≥9.9%者发生肝脓肿后易进展为脓毒症,进一步证实血糖控制不佳与肝脓肿的发生发展有关。有研究发现,脓毒症患者入院后可发生收缩压及舒张压升高,该血压变化可以预测脓毒症患者的预后[8]。本研究观察到既往有糖尿病史或高血压史的患者进展为脓毒症的风险均增加,但logistic回归分析提示糖尿病(OR=2.407, 95%CI:1.183~4.897,P=0.015)为肝脓肿进展为脓毒症的独立危险因素,提示血压的波动也是PLA患者需要密切关注的生理参数之一。
肝脓肿患者临床症状不典型,大多首发症状为发热、乏力,体格检查腹部压痛及肝区叩痛不明显,本研究88.9%患者有发热,75.8%患者出现乏力,但体格检查有腹部压痛或肝区叩痛的患者分别只有36.9%和28.2%。因此,在临床发现不明原因发热时,即使没有阳性体征也要考虑到肝脓肿的可能,通过进一步超声或影像学检查明确诊断。
肝脓肿患者实验室检查可见CRP、PCT、白细胞及中性粒细胞百分比升高,PCT和CRP已被证实在肺炎合并脓毒症患者的病情严重程度以及预后评价中有一定的价值[9]。本研究发现患者早期白细胞计数(≥12.55×109/L)、中性粒细胞比值(≥84.8%)、PCT(≥6.96 ng/mL)升高可预测肝脓肿患者进展为脓毒症,与研究发现中性粒细胞可作为预测PLA进展为脓毒症相一致[10]。Cho等[11]发现肝脓肿患者进展为脓毒症与PCT的升高有相关性,但该相关性无统计学意义,本研究结果证实了PCT升高提示PLA患者进展为脓毒症,AUC=0.869(95%CI:0.765~0.974)。因此,对于既往有高血压病、糖尿病病史的PLA患者,出现寒战,乏力,白细胞、中性粒细胞百分比及PCT明显升高时,应密切关注患者生命体征变化,及时干预疾病进展为脓毒症对其预后极其重要。
大部分肝脓肿仅靠超声即可做出诊断,但CT具有更高的特异度,高达95%,能发现直径0.5 cm的肝脓肿。对于脓肿直径在5 cm以下的患者建议行细针抽吸引流,而对于脓肿直径大于5 cm的患者首选行超声引下经皮肝穿刺引流。本研究的影像学发现,脓肿多在肝脏右叶,单个,直径大都在5~10 cm间,因此,本研究中仅9例患者采取手术干预,而51.5%的患者行脓肿穿刺引流,其他患者因脓肿尚未液化而未进行肝脓肿经皮肝穿刺术。Bamberger[12]认为对于脓肿直径 < 5 cm的患者,可以单纯依靠抗生素治疗而痊愈。
细菌培养是寻找病原体的敏感途径,在使用经验性抗生素之前,优选用细针吸取或脓肿引流中获得脓液或血液样品用于细菌培养。本研究血培养阳性率为31.0%,脓肿引流物培养阳性率为70.0%,脓肿引流物培养的阳性率高于血培养,且病原学上互有补充,可有效指导抗生素的合理使用。全球范围内肺炎克雷伯杆菌感染引起PLA的发病率正在上升[13-14],确切机制不明确,但据报道糖尿病与肺炎克雷伯杆菌感染相关[15-16]。动物实验表明可能是糖尿病提供一种特殊的环境,使肺炎克雷伯杆菌从肠道扩散到血液中[17]。本研究发现,在培养阳性的PLA患者中80.0%为肺炎克雷伯杆菌,其次是大肠杆菌,说明肺炎克雷伯杆菌仍然是目前PLA的首位病原体,其次为大肠埃希菌,与以往的文献结果一致[18-20]。韩国有学者对358例PLA患者血和脓液培养进一步分析,发现肺炎克雷伯杆菌是肝脓肿致脓毒症的独立预测因子[21];而本回顾性研究中的血培养和脓肿穿刺物培养阳性数较少,分别只有22例和58例,因此未能证实肺炎克雷伯杆菌是肝脓肿进展为脓毒症的危险因素。
近几年耐碳青霉烯类细菌感染的发病率在不断上升,碳青霉烯耐药肺炎克雷伯菌的出现可导致最终治疗失败。有一些已知的肺炎克雷伯菌(例如血清型K1)菌株毒性变强[22],所以在PLA治疗期间应根据药敏试验选择敏感抗生素治疗,以防止抗生素耐药性的进一步发展。本研究62.6%的患者采用两类抗生素联合治疗,包括甲硝唑联合青霉素、甲硝唑联合头孢类抗生素、甲硝唑联合碳青霉烯类抗生素或甲硝唑联合喹诺酮类抗生素。
当然,本研究结果可能存在一定的偏倚。首先,本研究是一项单中心的回顾性分析,对于从发病至入院的具体时间记录不详细,导致无法分析发病时间间隔是否为危险因素。其次,此研究收集的部分患者没有在应用抗生素之前或者入院即留取血培养,甚至有相当一部分患者在血培养前已经应用抗生素,反复发热后才留取血培养,且大多只留取1次血培养,使得培养阳性率降低。
总之,PLA在急诊并不少见,且可导致脓毒症的发生,需要住院观察及及时治疗。糖尿病是PLA进展为脓毒症的独立危险因素。肺炎克雷伯杆菌是PLA患者的主要病原体。对于肝脓肿入院的患者需密切关注患者临床病情变化,白细胞≥12.55×109/L、中性粒细胞比值≥84.8%、PCT≥6.96 ng/mL可早期预测PLA进展为脓毒症,一旦进展为脓毒症后住院时间明显延长,发生脓毒症休克风险增加,病死率升高。
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